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Tyrosinkinase-Inhibitor – Wikipedia

Tyrosinkinase-Inhibitoren sind Hemmstoffe, die verschiedene Enzyme aus der Gruppe der Tyrosinkinasen hemmen.[1] Einige Tyrosinkinase-Inhibitoren sind Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Im medizinischen Sinne werden darunter chemische Substanzen verstanden, die speziell für die Hemmung von bestimmten Tyrosinkinasen entworfen und optimiert wurden (sogenannte designer drugs). Es gibt auch monoklonale Antikörper gegen Rezeptor-Tyrosinkinasen. Diese werden jedoch im Allgemeinen nicht als „Tyrosinkinase-Inhibitoren“ bezeichnet. Tyrosinkinase-Inhibitoren gehören zu den Proteinkinaseinhibitoren.

Seit etwa den 1990er Jahren ist bekannt, dass dysregulierte Tyrosinkinasen häufig eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen spielen. So wurde das Konzept entwickelt, diese Tyrosinkinasen spezifisch mit Inhibitoren zu hemmen, um die Tumorerkrankung damit zu behandeln. Dass dies tatsächlich möglich ist, zeigte sich überzeugend bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Bei der CML ist die dauerhaft aktivierte und dysregulierte ABL-Tyrosinkinase Ursache der Erkrankung. Durch den Einsatz des neu entwickelten Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib konnten sehr gute Behandlungserfolge erzielt werden.[2] Heute gilt Imatinib als Standard bei der Behandlung der CML.

Dieser Erfolg hat der Forschung an spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren großen Auftrieb gegeben, und mittlerweile befindet sich eine große Zahl von derartigen Substanzen in der präklinischen Testung oder schon im klinischen Einsatz. Tyrosinkinase-Inhibitoren wirken wesentlich spezifischer und haben meistens ein geringeres Nebenwirkungsspektrum als herkömmliche Zytostatika.

Sunitinib war der erste Tyrosinkinaseinhibitor, der zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms in der Erstlinie zugelassen wurde (in Deutschland).[3][4]

Tyrosinkinase-
Inhibitor Handelsname Hersteller Hemmung von
Tyrosinkinasen Anwendungsgebiet
(Indikation) Datum der
Erst-Zulassung Acalabrutinib Calquence AstraZeneca BTK Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Mantelzelllymphom (MCL)

USA: 31. Okt. 2017[5]
EU: 5. Nov. 2020[6] Afatinib Giotrif (EU), Gilotrif (USA) Boehringer Ingelheim ErbB-Familie, d. h. EGFR1/HER1 (ErbB-1),
HER2/c-neu (ErbB-2),
HER3 (ErbB-3)
und HER4 (ErbB-4)[7] Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)[7] USA: 12. Jul. 2013[8]
EU: 25. Sept. 2013[7] Alectinib Alecensa Roche ALK ALK-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)[9] USA: 11. Dez. 2015[10]
EU: 16. Feb. 2017[9] Axitinib Inlyta Pfizer VEGFR, PDGFRA/B,[11] KIT, … Nierenzellkarzinom (RCC) USA: 27. Jan. 2012[12]
EU: 03. Sep. 2012[13] Bosutinib Bosulif Pfizer ABL, SRC, … Chronische myeloische Leukämie (CML) USA: 4. Sep. 2012[14]
EU: 27. Mrz. 2013[15] Brigatinib Alunbrig Takeda ALK ALK-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)[16] USA: 28. Apr. 2017[17]
EU: 22. Nov. 2018[16] Cabozantinib Cometriq (MTC)
Cabometyx (RCC, HCC) Exelixis (USA), Ipsen Pharma (EU) RET, MET, VEGFR2, … Schilddrüsenkarzinom (MTC)
Nierenzellkarzinom (RCC)
Leberzellkrebs (HCC) USA: 29. Nov. 2012 (Cometriq),[18] 25. Apr. 2016[19]
EU: 21. Mrz. 2014 (Cometriq),[20]
09. Sep. 2016[21] Crizotinib Xalkori Pfizer ALK, ROS1, MET ALK-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) USA: 26. Aug. 2011[22]
EU: 23. Okt. 2012[23] Dasatinib Sprycel Bristol-Myers Squibb ABL, … Chronische myeloische Leukämie (CML)
BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie (ALL) USA: 28. Jun. 2006[24]
EU: 23. Dez. 2005[25] Deucravacitinib Sotyktu Bristol-Myers Squibb 'TYK2 Psoriasis vulgaris USA: 9. September 2022[26]
EU: „positive opinion“ im Januar 2023[27] Erlotinib Tarceva Roche EGFR1, … Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Pankreaskarzinom USA: 18. Nov. 2004[28]
USA: 2. Nov. 2005[29]
EU: 19. Sep. 2005[30] Gefitinib Iressa AstraZeneca EGFR, … Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen USA: 2. Mai 2003[31],
stark eingeschränkt
17. Jun. 2005[32]
EU: 24. Jun. 2009[33] Gilteritinib Xospata Astellas FLT3/AXL Akute myeloische Leukämie (AML) USA: 28 Nov. 2018[34]
EU: 24. Okt. 2019[35] Ibrutinib Imbruvica Pharmacyclics
Janssen BTK Mantelzelllymphom
Chronische Lymphatische Leukämie USA: 13. Nov. 2013[36]
EU: 20. Okt. 2014 Imatinib Glivec (EU)
Gleevec (USA) Novartis ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB, … Chronische myeloische Leukämie (CML)
GIST
BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie
Dermatofibrosarcoma protuberans
spezielle Fälle von Myeloproliferativen Neoplasien[37] oder Hypereosinophilen Syndromen/ Eosinophilenleukämie[38] USA: 18. Apr. 2003[39]
EU: 7. Nov. 2001
(verlängert am 7. Nov. 2006)[40] Lapatinib Tykerb (USA)
Tyverb (EU) GlaxoSmithKline ERBB2, … Brustkrebs (HER2/neu+) USA: 13. Mrz. 2007[41]
EU: 10. Jun. 2008[42] Lenvatinib Lenvima Eisai VEGF Schilddrüsenkarzinom
Leberzellkarzinom
Nierenzellkarzinom USA: 16. Feb. 2015[43]
EU: 1. Jun. 2015[44] Midostaurin Rydapt Novartis MS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) FLT3-positive akute myeloische Leukämie (FLT3+ AML), Mastozytose USA: 28. Apr. 2017[45]
EU: 18. Sep. 2017[46] Neratinib Nerlynx Pierre Fabre ERBB1, ERBB2 und ERBB4 Brustkrebs (HER2/neu+) USA: 17. Juli 2017[47]
EU: 31. Aug. 2018[48] Nilotinib Tasigna Novartis ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB, .... Chronische myeloische Leukämie (CML) USA: 29. Okt. 2007[49]
EU: 19. Nov. 2007[50] Nintedanib Vargatef, Ofev Boehringer Ingelheim VEGF, FGF, PDGF, .... Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Lungenfibrose USA: 15. Okt. 2014 (Ofev)[51]
EU: 21. Nov. 2014 (Vargatef),[52] 14. Jan. 2015 (Ofev)[53] Osimertinib Tagrisso AstraZeneca EGFR-Mutation T790M Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) USA: 13. Nov. 2015[54]
EU: 01. Feb. 2016[55] Pazopanib Votrient Novartis VEGFR, PDGFR, KIT Nierenzellkarzinom
bestimmte Typen des Weichteilsarkoms USA: 19. Okt. 2009[56]
EU: 14. Jun. 2010[57] Ponatinib Iclusig Ariad ABL, SRC, FLT3, FGFR, VEGFR, … Chronische myeloische Leukämie (CML)
BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie (BCR-ABL+ ALL) USA: 14. Dez. 2012[58]
EU: 01. Jul. 2013[59] Regorafenib Stivarga Bayer VEGFR2, … metastasiertes Kolorektales Karzinom (mCRC)
gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
Leberzellkarzinom (HCC) USA: 27. Sep. 2012[60]
EU: 26. Aug. 2013[61] Remibrutinib (LOU064) N.A. Novartis BTK In Untersuchung: Autoimmunerkrankungen, allergische und entzündliche Erkrankungen, z. B.: Chronische spontane Urtikaria, Sjögren-Syndrom in klinischen Studien (USA, Europa)[62] Ruxolitinib Jakafi (USA), Jakavi (EU), Opzelura (USA, EU) Incyte
Novartis JAK2, … Myelofibrose (MF)
Polycythemia vera (PV)
Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) USA: Jakafi 16. Nov. 2011,[63] Opzelura 21. Sep. 2021[64]
EU: Jakavi 23. Aug. 2012,[65] Opzelura positive opinion 23 Feb. 2023[66] Sorafenib Nexavar, div. Generika u. a. Bayer VEGFR2, VEGFR3, … Nierenzellkarzinom
Leberzellkarzinom
Schilddrüsenkarzinom USA: 01. Dez. 2005[67]
EU: 19. Jul. 2006[68] Sunitinib Sutent, div. Generika u. a. Pfizer VEGFR1-3, PDGFRA, PDGFRB, KIT, FLT3 Metastasiertes Nierenzellkarzinom (mRCC)
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET) USA: 26. Jan. 2006[69]
EU: 19. Jul. 2006[4] Tofacitinib Xeljanz, div. Generika u. a. Pfizer JAK3, … Rheumatoide Arthritis (RA)
Colitis ulcerosa (CU) USA: 06 Nov. 2012[70]


EU: 22.03.2017[71]

Vandetanib Caprelsa Genzyme RET, VEGFR, … RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC) USA: 06. Apr. 2011[72]


EU: 16. Feb. 2012[73]

Zanubrutinib Brukinsa BeiGene BTK Morbus Waldenström
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) USA: 14. Nov. 2019[74]
EU: 22. Nov. 2021[75]

Weitere teilweise zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren sind z. B. Bafetinib und Masitinib.