Das familiäre adenomatöse Polyposis-Syndrom (FAP) - Medizinische Klinik - Intensivmedizin und Notfallmedizin

Zusammenfassung.

Die Bedeutung der modernen Molekularbiologie kommt mit am besten zum Tragen bei der Tumorgenese des sporadischen und hereditären kolorektalen Karzinoms (KRK). Die Klinik und Erblichkeit des familiären adenomatösen Polyposis-Syndroms (FAP) deutete bereits in frühen Jahren auf das Vorhandensein eines einzelnen Gens hin, welches entscheidend die Entstehung des KRK aus adenomatös veränderten Polypen reguliert. Die Identifikation einer interstitiellen Deletion auf Chromosom 5q in Kombination mit klassischer Kopplungsanalyse bei einem Patienten mit einem Gardner-Syndrom ermöglichte 1991 die chromosomale Lokalisation des „adenomatous polyposis coli“- (APC)Gens. Die molekulare Basis der FAP liegt in Keimbahnmutationen innerhalb des APC-Gens. Somatische Mutationen im APC-Gen stellen ein sehr frühes Ereignis in der Tumorgenese des KRK dar und können bei der Mehrzahl der KRK gefunden werden. Das APC-Gen besteht aus 8535 Basenpaaren (bp), umfasst 21 Exons (16 translatierte Exons) und verschlüsselt ein 2861 Aminosäuren langes Protein, welches in epithelialen und mesenchymalen Zellen verschiedener fetaler und ausgereifter humaner Gewebe exprimiert wird. Das Proteinprodukt von APC umfasst viele Domänen und hat ein Molekulargewicht von 300 kDa. Die am besten bekannte Funktion des APC Proteins ist der Wnt-1-Signalweg. Die Bindung von Wnt an seinen Rezeptor „frizzled“ inaktiviert die Glykogen-Synthase-Kinase 3β, die ihrerseits Bestandteil eines zytoplasmatischen Komplexes, bestehend aus APC, β-Catenin und Axin, ist. Diese Inaktivierung führt zu einer Abnahme der Phosphorylierung von β-Catenin, was dann im Gefolge dessen proteasomalen Abbau inhibiert. Als Konsequenz davon ist mehr β-Catenin verfügbar, um Transkriptionsfaktoren zu binden, was dann zur Aktivierung von Genen mit proliferationssteigernden Effekten führt. Zusätzlich wurde APC kürzlich als ein multifunktionales Protein identifiziert, welches eine Vielzahl von grundlegenden zellulären Prozessen beeinflusst, wie beispielsweise Kontrolle der Zellzyklusprogression, die zytoskelettale Reorganisation oder auch die chromosomale Stabilität. Verbessertes biologisches und genetisches Verständnis von APC kann in der Zukunft möglicherweise in präventiven oder therapeutischen Strategien münden, um die schwere medizinische und soziale Last des KRK zu reduzieren.

Abstract.

The impact that modern molecular biology has had on elucidating the genetic basis of neoplasia is best illustrated by the paradigm of sporadic and hereditary colon cancer. The clinical and hereditary picture of the familial adenomatous polyposis syndrome (FAP) implied the existence of a single gene that regulates the formation of adenomatous polyps, the precursor for most colorectal cancers. The identification of an interstitial deletion on chromosome 5q in a patient with Gardner’s variant of FAP combined with classic linkage analysis facilitated the positional cloning of the adenomatous polyposis coli (APC) gene in 1991. FAP is caused by germline mutations in the APC gene. Somatic mutations in the APC gene are an early event in colorectal tumorigenesis, and can be detected in the majority of colorectal tumors. APC consists of 8,535 bp spanning 21 exons (16 translated exons) and encodes a 2,861 amino acid protein that is expressed in specific epithelial and mesenchymal cells of several fetal and adult human tissues. The APC protein is a large multidomain protein with a molecular mass of 300 kD. The best-known function of the APC protein is the Wnt-1 signaling pathway. Binding Wnt to its receptor, frizzled), leads to the inactivation of the glycogen synthase kinase 3β in a cytoplasmic complex with APC, β-catenin, axin and components of the ubiquitin ligation machinery. This leads to a decrease in β-catenin phosphorylation and inhibits its proteasomal degradation. As a consequence, increased β-catenin is available to bind transcription factors leading to the activation of proliferative genes. In addition, APC has recently emerged as a multifunctional protein that can affect a variety of fundamental cellular processes, in particular cytoskeletal regulation and chromosomal stability. Improved understanding of both the genetics and biology of APC may, in time, culminate in preventive or therapeutic strategies specifically targeted at reducing the burden of colorectal cancer.

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*Herrn Prof. Dr. Dr. h. c. H. E. Bock zum 100. Geburtstag gewidmet.

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