nl.wikipedia.org

Sclerostine - Wikipedia

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie

Heparine-bindingsplaatsen op TGF-β-superfamilie cytokinen. B: Sclerostine monomeer met heparine-bindende residuen in bruin. Cystine residuen worden getoond in gele stick-formaat. Loop 3 (de tweede β-streng lus) en Loop 2 zijn beide betrokken.
Invloed van sclerostine op botvorming en -resorptie
Secundaire structuur van sclerotine
Schematische weergave van de canonieke Wnt-signaleringsroute en van het effect van sclerostine op botcellen

Sclerostine is een eiwit dat bij mensen wordt gecodeerd door het SOST-gen.[1] Het is een uitgescheiden glycoproteïne met een C-terminus cysteïne-knoopachtig (CTCK) domein en sequentiegelijkenis met de DAN (differential screening-selected gene aberrative in neuroblastoma) familie van botmorfogenetisch proteïne (BMP) antagonisten. Sclerostine wordt voornamelijk geproduceerd door osteocyten, maar wordt ook tot expressie gebracht in andere weefsels.[2] Het heeft anti-anabole effecten op de botvorming.[3]

Sclerostine is de eerste bemiddelaar van communicatie tussen osteocyten, botvormende osteoblasten en botafbrekende osteoclasten, cruciaal voor bothermodellering.[4] Alleen osteocyten maken sclerostine, dat op paracriene wijze werkt om botvorming te remmen.[4]

Het sclerostine-eiwit, met een lengte van 213 aminozuurresiduen, heeft een secundaire structuur die door proteïne-NMR is bepaald op 28% β-sheet (6 strengen; 32 residuen).[5]

Sclerostine, het product van het SOST-gen, gelegen op chromosoom 17q12–q21 bij mensen,[6] werd oorspronkelijk beschouwd als een niet-klassiek botmorfogenetisch proteïne (BMP)-antagonist.[7] Er is echter vastgesteld dat sclerostine bindt aan LRP5/6-receptoren en het Wnt-signaalreactiepad remt.[8][9] De remming van het Wnt-reactiepad leidt tot verminderde botvorming.[8] Hoewel de onderliggende mechanismen onduidelijk zijn, wordt aangenomen dat het antagonisme van BMP-geïnduceerde botvorming door sclerostine wordt gemedieerd door Wnt-signalering, maar niet door BMP-signaalreactiepaden.[10][11] Sclerostine wordt tot expressie gebracht in osteocyten en sommige chondrocyten en remt botvorming door osteoblasten.[12][13][14]

De productie van sclerostine door osteocyten wordt geremd door het parathyroïdhormoon,[14][15] mechanische belasting,[16] oestrogeen[17] en cytokinen waaronder prostaglandine E2,[18] oncostatine M, cardiotrofine-1 en de leukemie-remmende factor.[19] De productie van sclerostine wordt verhoogd door calcitonine.[20] De osteoblastactiviteit wordt dus zelfgereguleerd door een tegenkoppelingsysteem.[21]

Mutaties in het gen dat codeert voor het sclerostine-eiwit worden geassocieerd met aandoeningen die geassocieerd worden met een hoge botmassa, sclerosteose en de ziekte van Van Buchem.[6]

De ziekte van Van Buchem is een autosomaal recessieve skeletziekte die gekenmerkt wordt door overmatige botvorming.[22] De ziekte werd voor het eerst beschreven in 1955 als "hyperostosis corticalis generalisata familiaris", maar kreeg in 1968 de huidige naam.[22][23] Overmatige botvorming is het meest prominent in de schedel, onderkaak, sleutelbeen, ribben en diafysen van lange botten en botvorming vindt gedurende het hele leven plaats.[22] Het is een zeer zeldzame aandoening met ongeveer 30 bekende gevallen in 2002.[22] In 1967 karakteriseerde van Buchem de ziekte bij 15 patiënten van Nederlandse afkomst.[22] Patiënten met sclerosteose onderscheiden zich van patiënten met de ziekte van Van Buchem doordat ze vaak langer zijn en misvormingen aan de handen hebben.[24] Eind jaren negentig stelden wetenschappers van het bedrijf Chiroscience en de Universiteit van Kaapstad vast dat een ‘enkele mutatie’ in het gen verantwoordelijk was voor de aandoening.[25]

Informatie over drie sclerostineremmers, allemaal monoklonale gehumaniseerde neutraliserende antilichamen, is momenteel in het publieke domein romosozumab of AMG 785 (Amgen en UCB), blosozumab (Elli Lilly) en BPS804 (Novartis).[26] In april 2019 keurde de Food and Drug Administration romosozumab goed voor gebruik bij vrouwen met een zeer hoog risico op een pathologische fractuur.[27] Het werd ook goedgekeurd voor gebruik in Japan[28] en de Europese Unie in 2019.[29]

Mechanische belasting controleert ruimtelijk resorptie en afzetting. Onbelaste osteocyten scheiden sclerostine af, waardoor osteoblastdifferentiatie wordt voorkomen. Ontremde RANKL-expressie zorgt voor verhoogde osteoclastdifferentiatie en -resorptie. Mechanische belasting onderdrukt lokale sclerostine-expressie, waardoor osteoblastdifferentiatie mogelijk is. Lokale osteoclastische resorptie en -differentiatie worden onderdrukt door verminderde RANKL-beschikbaarheid. Vetgedrukte pijlen geven upgereguleerde reactiepaden aan voor de gegeven omstandigheden.
Bothermodellering en botmodellering onder fysiologische omstandigheden, bij osteoporose en tijdens behandeling met sclerostineremmers.
A. Binnen een actieve BMU, een basis multicellulaire eenheid, wordt bot voortdurend verwijderd door osteoclasten (OC's) en wordt nieuwe botmatrix geproduceerd door osteoblasten (OB's), op plaatsen waar botresorptie heeft plaatsgevonden, waarbij de hoeveelheid gevormd bot gelijk is aan de hoeveelheid geresorbeerd bot. Zodra de BMU is voltooid, worden osteoblasten als osteocyten (OCY's) ingesloten in de nieuw gevormde matrix, blijven op het botoppervlak als bekledingscellen (LC's) of ondergaan apoptose. Bot blijft dan in de rustende fase totdat een nieuwe BMU wordt geïnitieerd.
B. Bij osteoporose neemt de botresorptie toe en neemt de botvorming af, wat resulteert in botverlies.
C. Remming van door osteocyten geproduceerd sclerostine vermindert de botresorptie, maar verhoogt vooral zowel de op hermodellering gebaseerde als de op modellering gebaseerde botvorming, waardoor een opvallende toename van de botvorming ontstaat, met name in gebieden die voorheen niet werden geresorbeerd.

Bronnen, noten en/of referenties

Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Sclerostin op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.

  1. ↑ Brunkow ME, Gardner JC, Van Ness J, Paeper BW, Kovacevich BR, Proll S, Skonier JE, Zhao L, Sabo PJ, Fu Y, Alisch RS, Gillett L, Colbert T, Tacconi P, Galas D, Hamersma H, Beighton P, Mulligan J (March 2001). Bone dysplasia sclerosteosis results from loss of the SOST gene product, a novel cystine knot-containing protein. American Journal of Human Genetics 68 (3): 577–89. PMID 11179006. PMC 1274471. DOI: 10.1086/318811.
  2. ↑ Hernandez P, Whitty C, John Wardale R, Henson FM (April 2014). New insights into the location and form of sclerostin. Biochemical and Biophysical Research Communications 446 (4): 1108–13. PMID 24667598. DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.03.079.
  3. ↑ Entrez Gene: SOST sclerosteosis.
  4. ↑ a b Bellido, T (2007). Osteocyte Apoptosis Induces Bone Resorption and Impairs the Skeletal Response to Weighlessness. BoneKEy-Osteovision 4 (9): 252–256. DOI: 10.1138/20070272.
  5. ↑ Weidauer SE, Schmieder P, Beerbaum M, Schmitz W, Oschkinat H, Mueller TD (February 2009). NMR structure of the Wnt modulator protein Sclerostin. Biochemical and Biophysical Research Communications 380 (1): 160–5. PMID 19166819. DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.01.062.
  6. ↑ a b Van Bezooijen, R. L., Papapoulos, S. E., Hamdy, N. A., Ten Dijke, P., Löwik, C. W. (2005). Control of bone formation by osteocytes? Lessons from the rare skeletal disorders sclerosteosis and van Buchem disease. BoneKEy-Osteovision 2 (12): 33–38. DOI: 10.1138/20050189.
  7. ↑ Winkler DG, Sutherland MK, Geoghegan JC, Yu C, Hayes T, Skonier JE, Shpektor D, Jonas M, Kovacevich BR, Staehling-Hampton K, Appleby M, Brunkow ME, Latham JA (December 2003). Osteocyte control of bone formation via sclerostin, a novel BMP antagonist. The EMBO Journal 22 (23): 6267–76. PMID 14633986. PMC 291840. DOI: 10.1093/emboj/cdg599.
  8. ↑ a b Li X, Zhang Y, Kang H, Liu W, Liu P, Zhang J, Harris SE, Wu D (May 2005). Sclerostin binds to LRP5/6 and antagonizes canonical Wnt signaling. The Journal of Biological Chemistry 280 (20): 19883–7. PMID 15778503. DOI: 10.1074/jbc.M413274200.
  9. ↑ Ellies DL, Viviano B, McCarthy J, Rey JP, Itasaki N, Saunders S, Krumlauf R (November 2006). Bone density ligand, Sclerostin, directly interacts with LRP5 but not LRP5G171V to modulate Wnt activity. Journal of Bone and Mineral Research 21 (11): 1738–49. PMID 17002572. DOI: 10.1359/jbmr.060810.
  10. ↑ van Bezooijen RL, Svensson JP, Eefting D, Visser A, van der Horst G, Karperien M, Quax PH, Vrieling H, Papapoulos SE, ten Dijke P, Löwik CW (January 2007). Wnt but not BMP signaling is involved in the inhibitory action of sclerostin on BMP-stimulated bone formation. Journal of Bone and Mineral Research 22 (1): 19–28. PMID 17032150. DOI: 10.1359/jbmr.061002.
  11. ↑ Krause C, Korchynskyi O, de Rooij K, Weidauer SE, de Gorter DJ, van Bezooijen RL, Hatsell S, Economides AN, Mueller TD, Löwik CW, ten Dijke P (December 2010). Distinct modes of inhibition by sclerostin on bone morphogenetic protein and Wnt signaling pathways. The Journal of Biological Chemistry 285 (53): 41614–26. PMID 20952383. PMC 3009889. DOI: 10.1074/jbc.M110.153890.
  12. ↑ Bonewald LF (February 2011). The amazing osteocyte. Journal of Bone and Mineral Research 26 (2): 229–38. PMID 21254230. PMC 3179345. DOI: 10.1002/jbmr.320.
  13. ↑ Burgers TA, Williams BO (June 2013). Regulation of Wnt/β-catenin signaling within and from osteocytes. Bone 54 (2): 244–9. PMID 23470835. PMC 3652284. DOI: 10.1016/j.bone.2013.02.022.
  14. ↑ a b Bellido T, Saini V, Pajevic PD (June 2013). Effects of PTH on osteocyte function. Bone 54 (2): 250–7. PMID 23017659. PMC 3552098. DOI: 10.1016/j.bone.2012.09.016.
  15. ↑ Bellido T, Ali AA, Gubrij I, Plotkin LI, Fu Q, O'Brien CA, Manolagas SC, Jilka RL (November 2005). Chronic elevation of parathyroid hormone in mice reduces expression of sclerostin by osteocytes: a novel mechanism for hormonal control of osteoblastogenesis. Endocrinology 146 (11): 4577–83. PMID 16081646. DOI: 10.1210/en.2005-0239.
  16. ↑ Robling AG, Niziolek PJ, Baldridge LA, Condon KW, Allen MR, Alam I, Mantila SM, Gluhak-Heinrich J, Bellido TM, Harris SE, Turner CH (February 2008). Mechanical stimulation of bone in vivo reduces osteocyte expression of Sost/sclerostin. The Journal of Biological Chemistry 283 (9): 5866–75. PMID 18089564. DOI: 10.1074/jbc.M705092200.
  17. ↑ Appelman-Dijkstra, Natasha M., Papapoulos, Socrates E. (2015). Modulating Bone Resorption and Bone Formation in Opposite Directions in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. Drugs 75 (10): 1049–1058. PMID 26056029. PMC 4498277. DOI: 10.1007/s40265-015-0417-7.
  18. ↑ Genetos DC, Yellowley CE, Loots GG (March 2011). Prostaglandin E2 signals through PTGER2 to regulate sclerostin expression. PLOS ONE 6 (3): e17772. PMID 21436889. PMC 3059227. DOI: 10.1371/journal.pone.0017772.
  19. ↑ Walker EC, McGregor NE, Poulton IJ, Solano M, Pompolo S, Fernandes TJ, Constable MJ, Nicholson GC, Zhang JG, Nicola NA, Gillespie MT, Martin TJ, Sims NA (February 2010). Oncostatin M promotes bone formation independently of resorption when signaling through leukemia inhibitory factor receptor in mice. The Journal of Clinical Investigation 120 (2): 582–92. PMID 20051625. PMC 2810087. DOI: 10.1172/JCI40568.
  20. ↑ Gooi JH, Pompolo S, Karsdal MA, Kulkarni NH, Kalajzic I, McAhren SH, Han B, Onyia JE, Ho PW, Gillespie MT, Walsh NC, Chia LY, Quinn JM, Martin TJ, Sims NA (June 2010). Calcitonin impairs the anabolic effect of PTH in young rats and stimulates expression of sclerostin by osteocytes. Bone 46 (6): 1486–97. PMID 20188226. DOI: 10.1016/j.bone.2010.02.018.
  21. ↑ Postmenopauzale Osteoporose.
  22. ↑ a b c d e Balemans W, Patel N, Ebeling M, Van Hul E, Wuyts W, Lacza C, Dioszegi M, Dikkers FG, Hildering P, Willems PJ, Verheij JB, Lindpaintner K, Vickery B, Foernzler D, Van Hul W (February 2002). Identification of a 52 kb deletion downstream of the SOST gene in patients with van Buchem disease. Journal of Medical Genetics 39 (2): 91–7. PMID 11836356. PMC 1735035. DOI: 10.1136/jmg.39.2.91.
  23. ↑ Fosmoe RJ, Holm RS, Hildreth RC (April 1968). Van Buchem's disease (hyperostosis corticalis generalisata familiaris). A case report. Radiology 90 (4): 771–4. PMID 4867898. DOI: 10.1148/90.4.771.
  24. ↑ Balemans W, Ebeling M, Patel N, Van Hul E, Olson P, Dioszegi M, Lacza C, Wuyts W, Van Den Ende J, Willems P, Paes-Alves AF, Hill S, Bueno M, Ramos FJ, Tacconi P, Dikkers FG, Stratakis C, Lindpaintner K, Vickery B, Foernzler D, Van Hul W (March 2001). Increased bone density in sclerosteosis is due to the deficiency of a novel secreted protein (SOST). Human Molecular Genetics 10 (5): 537–43. PMID 11181578. DOI: 10.1093/hmg/10.5.537. Gearchiveerd van origineel op 1 september 2019. Geraadpleegd op 10 december 2024.
  25. ↑ "Scientists find 'bone mass gene' in South Africans suffering from inherited disease", Oshkosh Northwestern, 26 May 1999, p. B5. Geraadpleegd op 24 december 2018. – via Newspapers.com.
  26. ↑ Appelman-Dijkstra, N.M., Papapoulos, S.E. Sclerostin Inhibition in the Management of Osteoporosis. Calcif Tissue Int 98, 370–380 (2016). https://doi.org/10.1007/s00223-016-0126-6
  27. ↑ (en) FDA approves romosozumab for osteoporosis. www.healio.com (9 april 2019). Geraadpleegd op 11 mei 2019.
  28. ↑ Kaplon H, Muralidharan M, Schneider Z, Reichert JM (2020). Antibodies to watch in 2020. mAbs 12 (1): 1703531. PMID 31847708. PMC 6973335. DOI: 10.1080/19420862.2019.1703531.
  29. ↑ Victoria Rees, "EC approves treatment for severe osteoporosis postmenopausal women", European Pharmaceutical Review, 13 december 2019. Geraadpleegd op 27 February 2020.