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CN113546216B - 胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料及其制备方法 - Google Patents

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CN113546216B - 胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料及其制备方法 - Google Patents

胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料及其制备方法，所述复合材料由包含下述步骤的方法制成：将胶原蛋白、稳定剂和成骨药物溶解，然后加入交联剂得到A溶液；将骨粉加入所述A溶液中，得到混合物；将所述混合物进行离心分离得到沉淀，然后将沉淀进行干燥得到。本发明所述的复合材料将成骨药物有效地固定于胶原蛋白分子结构内，并将胶原蛋白以胶原蛋白膜的形式包裹于骨粉外表面，降低了药物脱落的风险。同时胶原蛋白膜遇到液体后会产生较大的粘性，将骨粉固定于骨缺损部位，降低流失风险。

Description

胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及属于医疗器械技术领域，尤其涉及一种胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料及其制备方法。

背景技术

口腔种植修复技术是上世纪口腔医学发展的重要革命之一，其因良好的固位、逼真的美观效果，极大提高了牙缺损患者的生活质量和精神状态。种植牙的长期成功率依赖于诸多因素，其中包括种植位点的选择、软硬组织形态的状态、种植体周边骨质是否完好、骨粉种植量等等。但是临床发现许多患者因牙齿长期缺失导致牙槽骨废用性猥琐、肉芽组织等炎性物质破坏损伤骨质、拔牙时对骨组织损伤、功能性刺激丧失等。此外患有重度慢性牙周炎、骨质疏松、糖尿病等全身性系统疾病的患者其骨组织再生能力也是口腔种植修复中的难点问题。为此，诸多口腔学专家研究了许多方法，虽然取得了些许进展，但仍然存在许多不足。

目前临床上常用的技术是引导性骨再生、骨诱导和骨传导，常用的骨损伤修复技术有：骨移植技术，引导性骨组织再生技术、骨挤压技术、骨劈开术和牵张成骨术等。其中bio-oss骨粉是临床促进牙槽骨再生的主要手段之一，已经实现商业化。骨粉具有多孔状结构，但其缺乏成骨细胞和骨生长因子等活性成分，因而缺乏骨生成性和骨诱导性。因此人们开始尝试将成骨药物与骨粉联合，以期解决骨粉单独使用时的缺陷，常用的联合药物有甲状旁腺激素、血小板纤维蛋白、生长因子等，但是因为技术的限制，这些物质与骨粉的联合仍然存在一定的缺陷。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料及其制备方法。本发明所述的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料具有较强的骨诱导活性，允许骨形成细胞的移入、增殖、分化，可以结合生长因子等非胶原机制蛋白，有效控制和形成矿化反应，加快骨形成。同时可以减少骨质疏松、手术周围发炎、减少手术中出血等风险。

本发明具体技术方案如下：

1.一种胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料，其中，所述复合材料由包含下述步骤的方法制成：

将胶原蛋白、稳定剂和成骨药物溶解，然后加入交联剂得到A溶液；

将骨粉加入所述A溶液中，得到混合物；

将所述混合物进行离心分离得到沉淀，然后将沉淀进行干燥得到。

2.根据项1所述的复合材料，其中，所述胶原蛋白为动物源胶原蛋白或者重组胶原蛋白，优选为重组胶原蛋白。

3.根据项1或2所述的复合材料，其中，所述稳定剂为丙三醇、环氧大豆油、聚山梨酯或者丙三醇衍生物，优选为丙三醇。

4.根据项1-3中任一项所述的复合材料，其中，所述成骨药物为雌激素、氟化物、二磷酸盐、他汀类或甲状旁腺激素，优选为甲状旁腺激素。

5.根据项1-4中任一项所述的复合材料，其中，所述交联剂为马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺或谷氨酰胺转移酶，优选为谷氨酰胺转移酶。

6.根据项1-5中任一项所述的复合材料，其中，所述骨粉为Bio-oss骨粉，优选的，所述骨粉的直径为0.1-2mm。

7.根据项1-6中任一项所述的复合材料，其中，以A溶液为总体积计，所述胶原蛋白为1-10％(w/v)，优选为2-5％(w/v)；所述稳定剂为1-5％(w/v)，优选为1-2％(w/v)；所述成骨药物为0.01-0.1％(w/v)，优选为0.02-0.05％(w/v)。

8.根据项1-7中任一项所述的复合材料，其中，以A溶液为总体积计，所述交联剂的浓度为0.001-0.1％(w/v)，优选为0.005-0.01％(w/v)。

9.根据项1-8中任一项所述的复合材料，其中，以A溶液计，所述骨粉的加入量为0.5-5g/10ml，优选为1-2.5g/10ml。

10.一种制备胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料的方法，其包括下述步骤：

将胶原蛋白、稳定剂和成骨药物溶解，然后加入交联剂得到A溶液；

将骨粉加入所述A溶液中，得到混合物；

将所述混合物进行离心分离得到沉淀，然后将沉淀进行干燥得到。

11.根据项10所述的方法，其中，所述胶原蛋白为动物源胶原蛋白或者重组胶原蛋白，优选为重组胶原蛋白。

12.根据项10或11所述的方法，其中，所述稳定剂为丙三醇、环氧大豆油、聚山梨酯或者丙三醇衍生物，优选为丙三醇。

13.根据项10-12中任一项所述的方法，其中，所述成骨药物为雌激素、氟化物、二磷酸盐、他汀类或甲状旁腺激素，优选为甲状旁腺激素。

14.根据项10-13中任一项所述的方法，其中，所述交联剂为马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺或谷氨酰胺转移酶，优选为谷氨酰胺转移酶。

15.根据项10-14中任一项所述的方法，其中，所述骨粉为Bio-oss骨粉，优选的，所述骨粉的直径为0.1-2mm。

16.根据项10-15中任一项所述的方法，其中，以A溶液为总体积计，所述胶原蛋白为1-10％(w/v)，优选为2-5％(w/v)；所述稳定剂为1-5％(w/v)，优选为1-2％(w/v)；所述成骨药物为0.01-0.1％(w/v)，优选为0.02-0.05％(w/v)。

17.根据项10-16中任一项所述的方法，其中，以A溶液为总体积计，所述交联剂的浓度为0.001-0.1％(w/v)，优选为0.005-0.01％(w/v)。

18.根据项10-17中任一项所述的方法，其中，以A溶液计，所述骨粉的加入量为0.5-5g/10ml，优选为1-2.5g/10ml。

发明的效果

本发明所提供的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料将成骨药物有效地固定于胶原蛋白分子结构内，并将胶原蛋白以胶原蛋白膜的形式包裹于骨粉外表面，降低了药物脱落的风险。

同时胶原蛋白膜遇到液体后会产生较大的粘性，将骨粉固定于骨缺损部位，降低流失风险。胶原蛋白膜也可作为物理性屏障，形成有利于成骨细胞生长的空间，促进缺损区骨组织的再生修复，从而增加骨量。

并且采用的胶原膜优选为重组胶原膜，被认为是一种良好的引导骨组织再生材料，可在体内完全降解，具有良好的组织相容性和生物安全性。生胶原蛋白膜、成骨药物和bio-oss骨粉的协同作用可有效促进骨缺损的修复过程，增加人工骨粉的骨再生效果。

具体实施方式

下面对本发明做以详细说明。虽然显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。

需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。

本发明提供了一种胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料，其中，所述复合材料由包含下述步骤的方法制成：

将胶原蛋白、稳定剂和成骨药物溶解，然后加入交联剂得到A溶液；

将骨粉加入所述A溶液中，得到混合物；

将所述混合物进行离心分离得到沉淀，然后将沉淀进行干燥得到。

所述胶原蛋白具有较强的骨诱导活性，可以诱导骨组织形成蛋白质。胶原的三螺旋结构具有诱导矿物沉积的作用，其表面富含大量的沉积矿物位点，并且在结合非胶原机制蛋白，尤其是结合生长因子过程中，能够有效控制和形成矿化反应，而且可以加快骨形成，将其植入到人体中，可以起到替代骨骼的作用。

所述微裹指的是利用高分子材料(通称囊壁)，将药粉微粒或药液微滴等包埋成微小囊状物的技术，制品微裹化后，具有延长疗效，提高稳定性等。

所述成骨药物指的是能促进成骨细胞的骨形成作用，加速骨细胞生长的药物。

所述骨粉指一类由人工合成、具有多种优良理化特性(能自固化成型、机械强度高、使用方便等)和生物学特性(无毒副作用、可以吸收和降解、生物相容性好、能诱导骨细胞和血管生长等)的新型骨修复材料。

在一个实施方案中，所述胶原蛋白为动物源胶原蛋白或者重组胶原蛋白，优选为重组胶原蛋白。

所述动物源胶原蛋白取自动物骨、皮、肌腱、羊膜等组织，经过提取加工得到，它作为细胞外基质的主要成分，生物医学功能突出，可广泛用于组织再生、止血等临床治疗中。而对于本发明，对于动物源胶原蛋白的来源不作任何限定，本领域技术人员可以根据需要而进行选择。

对于重组胶原蛋白，其是将人体胶原蛋白的mRNA逆转录成cDNA，经酶切后的一段基因重组于E.coli(大肠杆菌)内，经过高密度发酵、分离、复性、纯化工艺生产的一种高分子生物蛋白。而对于本发明，重组胶原蛋白的来源不作任何限定，例如可以使用中国西北大学的范代娣教授发明的，因此又称作范氏重组胶原蛋白或范氏类人胶原蛋白(Fan’sHuman-like Collagen，FHLC)。

所述的重组胶原蛋白是指中国专利申请公开CN1371919A的权利要求1所述的重组胶原蛋白，其具有三链、三螺旋结构，其可以采用例如该中国专利申请公开CN1371919A中公开的基因工程表达方法来制备。

在一个实施方案中，所述稳定剂为丙三醇、环氧大豆油、聚山梨酯或者丙三醇衍生物，优选为丙三醇。

所述环氧大豆油(ESO)是一类有机物，化学式为(RC2H2OR'COO)3C3H5，常温下为浅黄色黏稠油状液体，无毒，溶于大多数有机溶剂和烃类，不溶于水。具有优良的耐热、耐光性及相溶性，常用于聚氯乙烯制品作增塑剂，尤其适用于聚氯乙烯透明制品、食品包装制品及其它无毒制品中。

所述聚山梨酯指的是一种淡黄色至橙黄色的粘稠液体；微有特臭，味微苦略涩，有温热感。该物质主要用做注射液及口服液的增溶剂或乳化剂，胶囊剂用分散剂，软膏剂用乳化剂和基质，栓剂用基质等。

所述丙三醇衍生物指的是丙三醇中的氢原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生的较复杂的产物

在一个实施方案中，所述成骨药物为雌激素、氟化物、二磷酸盐、他汀类或甲状旁腺激素，优选为甲状旁腺激素。

所述雌激素指的是促进雌性动物第二性征发育及性器官成熟的物质，由雌性动物卵巢和胎盘分泌产生。

所述氟化物指的是含氟的有机或无机化合物。

所述二磷酸盐指的是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物。能特异的与骨质中的羟膦灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收。

所述他汀类指的是3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药，不仅能强效地降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)，而且能一定程度上降低三酰甘油(TG)，还能升高高密度脂蛋白(HDL)。

所述甲状旁腺激素是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素。它的主要功能是调节脊椎动物体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降。

在一个实施方案中，所述交联剂为马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺或谷氨酰胺转移酶，优选为谷氨酰胺转移酶。

在一个实施方案中，所述骨粉为Bio-oss骨粉，优选的，所述骨粉的直径为0.1-2mm。

所述Bio-oss骨粉指的是由盖世再生医疗生产，具有提高种植体存活率，保持成骨环境长期稳定的一种骨粉。

所述骨粉的直径可以为0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm等。

在一个实施方案中，以A溶液为总体积计，所述胶原蛋白为1-10％(w/v)，优选为2-5％(w/v)；所述稳定剂为1-5％(w/v)，优选为1-2％(w/v)；所述成骨药物为0.01-0.1％(w/v)，优选为0.02-0.05％(w/v)。

例如，以A溶液为总体积计，所述胶原蛋白可以为1％(w/v)、2％(w/v)、3％(w/v)、4％(w/v)、5％(w/v)、6％(w/v)、7％(w/v)、8％(w/v)、9％(w/v)、10％(w/v)等；

所述稳定剂可以为1％(w/v)、2％(w/v)、3％(w/v)、4％(w/v)、5％(w/v)等；

所述成骨药物可以为0.01％(w/v)、0.02％(w/v)、0.03％(w/v)、0.04％(w/v)、0.05％(w/v)、0.06％(w/v)、0.07％(w/v)、0.08％(w/v)、0.09％(w/v)、0.1％(w/v)等。

在一个实施方案中，以A溶液为总体积计，所述交联剂的浓度为0.001-0.1％(w/v)，优选为0.005-0.01％(w/v)。

例如，以A溶液为总体积计，所述交联剂的浓度可以为0.001％(w/v)、0.002％(w/v)、0.003％(w/v)、0.004％(w/v)、0.005％(w/v)、0.006％(w/v)、0.007％(w/v)、0.008％(w/v)、0.009％(w/v)、0.01％(w/v)、0.02％(w/v)、0.03％(w/v)、0.04％(w/v)、0.05％(w/v)、0.06％(w/v)、0.07％(w/v)、0.08％(w/v)、0.09％(w/v)、0.1％(w/v)等。

在一个实施方案中，以A溶液计，所述骨粉的加入量为0.5-5g/10ml，优选为1-2.5g/10ml。

例如，以A溶液计，所述骨粉的加入量可以为0.5g/10ml、1g/10ml、1.5g/10ml、2g/10ml、2.5g/10ml、3g/10ml、3.5g/10ml、4g/10ml、4.5g/10ml、5g/10ml等。

在一个实施方案中，将骨粉加入所述A溶液中后，在2-8℃条件下继续搅拌分散12-48小时，优选的，搅拌速度为每分钟100-500转。

例如，在2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃等的条件下继续搅拌分散12小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时、48小时；

搅拌速度例如每分钟可以为100转、200转、300转、400转、500转等。

在一个实施方案中，将所述混合物以50-300rpm/min转速进行离心分离得到沉淀，优选的，将沉淀置于2-8℃下静置24-72小时。

在一个实施方案中，将静置后的沉淀放入冷冻干燥机中干燥24-100小时得到胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料。

本发明所述的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料是将成骨药物有效的固定于胶原蛋白分子结构内，并将胶原蛋白以胶原蛋白膜的形式包裹于骨粉外表面，降低了药物脱落的风险。同时胶原蛋白膜遇到液体后会产生较大的粘性，将骨粉固定于骨缺损部位，降低流失风险。此外，胶原蛋白膜也可作为物理性屏障，形成有利于成骨细胞生长的空间，促进缺损区骨组织的再生修复，从而增加骨量。

本发明提供了一种制备胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料，其包括下述步骤：

将胶原蛋白、稳定剂和成骨药物溶解，然后加入交联剂得到A溶液；

将骨粉加入所述A溶液中，得到混合物；

将所述混合物进行离心分离得到沉淀，然后将沉淀进行干燥得到。

在一个实施方案中，所述胶原蛋白为动物源胶原蛋白或者重组胶原蛋白，优选为重组胶原蛋白。

在一个实施方案中，所述稳定剂为丙三醇、环氧大豆油、聚山梨酯或者丙三醇衍生物，优选为丙三醇。

在一个实施方案中，所述成骨药物为雌激素、氟化物、二磷酸盐、他汀类或甲状旁腺激素，优选为甲状旁腺激素。

在一个实施方案中，所述交联剂为马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺或谷氨酰胺转移酶，优选为谷氨酰胺转移酶。

在一个实施方案中，所述骨粉为Bio-oss骨粉，优选的，所述骨粉的直径为0.1-2mm。

在一个实施方案中，以A溶液为总体积计，所述胶原蛋白为1-10％(w/v)，优选为2-5％(w/v)；所述稳定剂为1-5％(w/v)，优选为1-2％(w/v)；所述成骨药物为0.01-0.1％(w/v)，优选为0.02-0.05％(w/v)。

在一个实施方案中，以A溶液为总体积计，所述交联剂的浓度为0.001-0.1％(w/v)，优选为0.005-0.01％(w/v)。

所述交联剂的浓度指的是在A溶液中所占的质量体积百分比。

在一个实施方案中，以A溶液计，所述骨粉的加入量为0.5-5g/10ml，优选为1-2.5g/10ml。

所述骨粉的加入量指的是以A溶液计，每10ml A溶液加入0.5-5g骨粉。

通过上述方法所制备得到的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料，胶原蛋白膜均匀性好，具有良好的包裹效果，并且能够更好的引导骨组织的再生，具有很好的应用前景。

引导组织再生技术是目前口腔种植术中最常用的方法，随着该技术的发展和日趋成熟，利用膜作为物理屏障，帮助骨性细胞优先生长，阻止非骨性结缔组织等异类细胞入侵，为成骨细胞的生长提供有利环境，增加骨量，促进缺损区域骨组织的再生修复是GBR技术发展的主要方向。本发明通过对关键工艺参数的严格把控，利用相关技术使得胶原蛋白在bio-oss骨粉表面交联成一层薄膜，为缺损部位骨细胞的生长提供物理屏障和有利环境，并将成骨药物牢牢“锁”在胶原蛋白膜中，植入体内后随着胶原蛋白膜的降解释放到骨缺损部位，诱导成骨细胞的生长。通过实验结果表明，虽然应用bio-oss骨粉也可以达到新骨生成的效果，但是与本发明相比，其成骨效果和生长速度均存在显著差异，因此胶原蛋白膜与bio-oss骨粉的有效结合具有非常明显的优势。本发明将引导骨再生理论、骨诱导和骨传导理论有机结合，得到了质量稳定、效果明显的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料。

实施例

本发明对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品，其中，表1是实施例所用的原料来源表。

表1实施例所用的原料来源表

纯度 生产厂家
重组胶原蛋白 95％ 西安巨子生物基因技术有限公司
甲状旁腺激素 / 北京百灵威科技有限公司
谷氨酰胺转移酶 / 上海源叶生物科技有限公司
bio-oss骨粉 / 盖氏制药

实施例1

(1)称取重组胶原蛋白2g、丙三醇2g、甲状旁腺激素0.05g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.005g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取10g直径为1mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中得到混合液，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散20小时，搅拌速度为每分钟300转得到分散均匀的混合物；

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心5min，得到沉淀，用50目的标准筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置24小时，然后放入冷冻干燥机(LG-02，上海东富龙科技股份有限公司)中干燥60小时，得到最终产品。

利用显微图像法测定胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料中胶原蛋白膜的厚度：取1g的最终产品，随机选取6个颗粒进行切片，每个切片颗粒沿圆周取8个位置获取显微图像。然后利用Photoshop获取图像信息，计算胶原蛋白膜厚度，实验结果如表2所示：

表2显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000091

Figure BDA0003163227610000101

由表2可知，实施例一所制备的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料胶原蛋白膜的厚度分布在20.3μm-21.3μm，且均匀性较好，具有良好的包裹效果。

实施例2

(1)称取重组胶原蛋白1g、聚山梨酯1g、雌激素0.01g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.001g马来酰亚胺，形成A溶液。

(2)称取6g直径为0.5mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散28小时，搅拌速度为每分钟350转得到分散均匀的混合物。

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心10min，得到沉淀，用24目筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置24小时，然后放入冷冻干燥机中干燥48小时，得到最终产品。

取0.5g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表3所示。

表3显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000102

由上表可知，所制备的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料胶原蛋白膜的厚度分布在14.3μm-16.5μm，且均匀性较好，具有良好的包裹效果。

实施例3

(1)称取重组胶原蛋白1g、聚山梨酯1g、雌激素0.01g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.001g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取5g直径为0.5mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散24小时，搅拌速度为每分钟350转得到分散均匀的混合物；

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心5min，得到沉淀，用24目筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置24小时，然后放入冷冻干燥机中干燥48小时，得到最终产品。

取0.5g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表4所示。

表4显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000111

由上表可知，所制备的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料胶原蛋白膜的厚度分布在14.0μm-16.8μm，且均匀性较好，具有良好的包裹效果。

实施例4

(1)称取重组胶原蛋白10g、聚山梨酯5g、雌激素0.1g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.1g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取10g直径为0.5mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散40小时，搅拌速度为每分钟350转得到分散均匀的混合物；

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心15min，得到沉淀，用24目筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置50小时，然后放入冷冻干燥机中干燥48小时，得到最终产品。

取0.5g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表5所示。

表5显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000112

由上表可知，所制备的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料胶原蛋白膜的厚度分布在14.7μm-17.3μm，且均匀性较好，具有良好的包裹效果。

实施例5

(1)称取重组胶原蛋白10g、聚山梨酯5g、雌激素0.1g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.1g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取6g直径为0.5mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散40小时，搅拌速度为每分钟400转得到均匀分散的混合物

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心10min，得到沉淀，用10目筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置24小时，然后放入冷冻干燥机中干燥30小时，得到最终产品。

取2g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表6所示。

表6显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000121

由上表可知，所制备的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料胶原蛋白膜的厚度分布在15.2μm-16.8μm，且均匀性较好，具有良好的包裹效果。

实施例6

(1)称取重组胶原蛋白2g、丙三醇2g、甲状旁腺激素0.05g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.005g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取10g直径为0.1mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散30小时，搅拌速度为每分钟350转得到均匀分散的混合物

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心15min，得到沉淀，用120目筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置40小时，然后放入冷冻干燥机中干燥35小时，得到最终产品。

取0.1g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表7所示。

表7显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000131

由上表可知，所制备的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料胶原蛋白膜的厚度分布在13.5μm-17.0μm，且均匀性较好，具有良好的包裹效果。

实施例7

(1)称取重组胶原蛋白5g、丙三醇1g、甲状旁腺激素0.02g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.01g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取25g直径为1mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中得到混合液，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散20小时，搅拌速度为每分钟300转得到分散均匀的混合物；

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心5min，得到沉淀，用50目筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置24小时，然后放入冷冻干燥机中干燥60小时，得到最终产品。

取0.1g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表8所示。

表8显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000132

实施例8

(1)称取重组胶原蛋白10g、丙三醇5g、甲状旁腺激素0.1g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.1g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取50g直径为0.5mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中得到混合液，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散20小时，搅拌速度为每分钟300转得到分散均匀的混合物；

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心5min，得到沉淀，用50目筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置24小时，然后放入冷冻干燥机中干燥60小时，得到最终产品。

取0.1g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表9所示。

表9显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000141

实施例9

(1)称取重组胶原蛋白5g、丙三醇2g、甲状旁腺激素0.05g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.005g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取10g直径为1mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中得到混合液，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散20小时，搅拌速度为每分钟300转得到分散均匀的混合物；

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心5min，得到沉淀，用50目的标准筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置24小时，然后放入冷冻干燥机(LG-02，上海东富龙科技股份有限公司)中干燥60小时，得到最终产品。

取1g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表10所示。

表10显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000142

实施例10

(1)称取重组胶原蛋白1g、丙三醇2g、甲状旁腺激素0.05g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.005g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取10g直径为1mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中得到混合液，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散20小时，搅拌速度为每分钟300转得到分散均匀的混合物；

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心5min，得到沉淀，用50目的标准筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置24小时，然后放入冷冻干燥机(LG-02，上海东富龙科技股份有限公司)中干燥60小时，得到最终产品。

取1g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表11所示。

表11显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000151

实施例11

(1)称取重组胶原蛋白10g、丙三醇2g、甲状旁腺激素0.05g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.005g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取10g直径为1mm的bio-oss骨粉加入到上述100ml A溶液中得到混合液，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散20小时，搅拌速度为每分钟300转得到分散均匀的混合物；

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心5min，得到沉淀，用50目的标准筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置24小时，然后放入冷冻干燥机(LG-02，上海东富龙科技股份有限公司)中干燥60小时，得到最终产品。

取1g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表12所示。

表12显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000161

其中，实施例的原料用量表如表13所示：

表13实施例的原料用量表

Figure BDA0003163227610000162

对比例1

(1)称取重组胶原蛋白10g、丙三醇5g、甲状旁腺激素0.1g溶解于100ml注射用水中完全溶解之后再加入0.1g谷氨酰胺转移酶，形成A溶液；

(2)称取50g直径为1mm的亚纳米羟基磷灰石加入到上述100ml A溶液中得到混合液，将该混合液置于4℃条件下用磁力搅拌器持续搅拌分散20小时，搅拌速度为每分钟300转得到分散均匀的混合物；

(3)将上述混合物置于离心机中100rpm/min离心5min，得到沉淀，用50目筛过滤沉淀，并将其分散开来，置于2-8℃静置24小时，然后放入冷冻干燥机中干燥60小时，得到最终产品，其中，亚纳米羟基磷灰石的制备方法通过CN109908405A实施例1公开的方法进行制备

取0.1g上述产品按照实施例1所述的方法进行测定，计算胶原蛋白膜厚度，其结果如表14所示。

表14显微图像测得的胶原蛋白膜厚度结果

Figure BDA0003163227610000171

试验例

取实施例1-11以及对比例1所得到的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料分别作为实验组1-12，未进行混合的bio-oss骨粉，不做任何处理，作为对照组进行动物试验。

取健康成年雄性杂交犬15只，1-2岁，体重16-20kg。根据所用材料的降解特性将术后的取材分为两组，每组3只，分别为三个月组和六个月组。麻醉前动物禁食12h，禁水4h，由口内分别切开双侧下颌骨颊侧固定有龈处肌肉，切口长度约5cm，为了避免骨膜对骨再生的影响，将实验区的骨膜剥离去除，充分暴露骨面。用低速手机和裂钻在双侧暴露的左右下颌骨体部颊侧骨面随机形成约1cm×1cm的实验区，在该处打出直径约2mm的小孔，深度达骨松质，以获得良好供血。分别在实验组和对照组的实验区骨面放置适量骨粉。手术最后无张紧密缝合狗双侧切开的下颌牙龈粘膜及肌肉，术后立即注射青霉素80万单位，并进行常规护理。实验结果如表15和表16所示，其中，对于术后三、六月时实验组与对照组的新生骨面积百分比，其是通过下述方法计算得到：将常规护理后的骨面经HE染色后随机观察4个视野/张，采用图像形态分析软件进行骨组织形态学测量,分别测量新生骨与非新生骨区面积,按以下公式计算平均新生骨面积百分比：

新生骨面积百分比(％)＝新生骨面积/(新生骨面积+非新生骨区面积)*100％。

表15术后动物大体观察结果

Figure BDA0003163227610000172

Figure BDA0003163227610000181

表16术后三、六月时实验组与对照组的新生骨面积百分比的比较

Figure BDA0003163227610000182

备注：*表示与对照组相比，新生骨面积百分比存在显著性差异

由表16可知，在本实验第三个月时，实施例1-8和对比例相比，骨的新生面积百分比大于对比例，但无统计学差异，和对照组相比骨，的新生面积百分比具有统计学差异(P<0.05)；在本实验第六个月时，实施例1-8与对照组的新生骨面积百分比也存在统计学差异(P<0.05)且与对比例无统计学差异，表明由实施例1-8制备的胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料与目前市场上最常用的bio-oss骨粉在口腔骨植入手术中引导骨组织的再生的能力相当，具有很好的应用前景。

综上所述，本发明所述的原蛋白膜微裹骨粉复合材料能够将成骨药物有效地固定于胶原蛋白分子结构内，并将胶原蛋白以胶原蛋白膜的形式包裹于骨粉外表面，降低了药物脱落的风险，并且所述的复合材料与目前市场上最常用的bio-oss骨粉在口腔骨植入手术中引导骨组织的再生的能力相当，具有很好的应用前景。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (22)

1.一种胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料，其中，所述复合材料由包含下述步骤的方法制成：

将胶原蛋白、稳定剂和成骨药物溶解，然后加入交联剂得到A溶液；

将骨粉加入所述A溶液中，在2-8℃条件下继续搅拌分散12-48小时，搅拌速度为每分钟100-500转，得到混合物；

将所述混合物以50-300rpm转速进行离心分离得到沉淀，将沉淀置于2-8℃下静置24-72小时，然后将沉淀进行干燥得到；

所述稳定剂为丙三醇、环氧大豆油、聚山梨酯或者丙三醇衍生物；

所述骨粉为Bio-oss骨粉，所述骨粉的直径为0.1-2mm；

以A溶液为总体积计，所述胶原蛋白为1-10%（w/v）；所述稳定剂为1-5%（w/v）；所述成骨药物为0.01-0.1%（w/v）；

所述交联剂的浓度为0.001-0.1%（w/v）；

以A溶液计，所述骨粉的加入量为0.5-5g/10mL。

2.根据权利要求1所述的复合材料，其中，所述胶原蛋白为动物源胶原蛋白或者重组胶原蛋白。

3.根据权利要求1所述的复合材料，其中，所述胶原蛋白为重组胶原蛋白。

4.根据权利要求1所述的复合材料，其中，所述稳定剂为丙三醇。

5.根据权利要求1所述的复合材料，其中，所述成骨药物为雌激素、氟化物、二磷酸盐、他汀类或甲状旁腺激素。

6.根据权利要求1所述的复合材料，其中，所述成骨药物为甲状旁腺激素。

7.根据权利要求1所述的复合材料，其中，所述交联剂为马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺或谷氨酰胺转移酶。

8.根据权利要求1所述的复合材料，其中，所述交联剂为谷氨酰胺转移酶。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的复合材料，其中，以A溶液为总体积计，所述胶原蛋白为2-5%（w/v）；所述稳定剂为1-2%（w/v）；所述成骨药物为0.02-0.05%（w/v）。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的复合材料，其中，以A溶液为总体积计，所述交联剂的浓度为0.005-0.01%（w/v）。

11.根据权利要求1-8中任一项所述的复合材料，其中，以A溶液计，所述骨粉的加入量为1-2.5g/10mL。

12.一种制备胶原蛋白膜微裹骨粉复合材料的方法，其包括下述步骤：

将胶原蛋白、稳定剂和成骨药物溶解，然后加入交联剂得到A溶液；

将骨粉加入所述A溶液中，在2-8℃条件下继续搅拌分散12-48小时，搅拌速度为每分钟100-500转，得到混合物；

将所述混合物以50-300rpm转速进行离心分离得到沉淀，将沉淀置于2-8℃下静置24-72小时，然后将沉淀进行干燥得到；

所述稳定剂为丙三醇、环氧大豆油、聚山梨酯或者丙三醇衍生物；

所述骨粉为Bio-oss骨粉，所述骨粉的直径为0.1-2mm；

以A溶液为总体积计，所述胶原蛋白为1-10%（w/v）；所述稳定剂为1-5%（w/v）；所述成骨药物为0.01-0.1%（w/v）；

所述交联剂的浓度为0.001-0.1%（w/v）；

以A溶液计，所述骨粉的加入量为0.5-5g/10mL。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述胶原蛋白为动物源胶原蛋白或者重组胶原蛋白。

14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述胶原蛋白为重组胶原蛋白。

15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述稳定剂为丙三醇。

16.根据权利要求12所述的方法，其中，所述成骨药物为雌激素、氟化物、二磷酸盐、他汀类或甲状旁腺激素。

17.根据权利要求12所述的方法，其中，所述成骨药物为甲状旁腺激素。

18.根据权利要求12所述的方法，其中，所述交联剂为马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺或谷氨酰胺转移酶。

19.根据权利要求12所述的方法，其中，所述交联剂为谷氨酰胺转移酶。

20.根据权利要求12-19中任一项所述的方法，其中，以A溶液为总体积计，所述胶原蛋白为2-5%（w/v）；所述稳定剂为1-2%（w/v）；所述成骨药物为0.02-0.05%（w/v）。

21.根据权利要求12-19中任一项所述的方法，其中，以A溶液为总体积计，所述交联剂的浓度为0.005-0.01%（w/v）。

22.根据权利要求12-19中任一项所述的方法，其中，以A溶液计，所述骨粉的加入量为1-2.5g/10mL。

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