JP2000063268A - Oral mucosa adhesion-type controlled release troche and periodontal disease therapeutic agent - Google Patents

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、口腔衛生、口腔内
疾患の予防、治療、更には全身作用薬の持続投与などを
目的として、口腔内に適用するのに適したキシリトール
及び／又はエリスリトールを含有した、口腔粘膜に付着
し、十分な時間効果を持続させる粘着層・非粘着層を有
する口腔粘膜付着型徐放性錠剤、及びこの徐放性錠剤よ
りなる歯周疾患治療剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to xylitol and / or erythritol suitable for application in the oral cavity for the purposes of oral hygiene, prevention and treatment of oral diseases, and continuous administration of systemic drugs. The present invention relates to an oral mucosa-adhesive type sustained release tablet having an adhesive layer / non-adhesive layer which adheres to the oral mucosa and maintains a sufficient effect for a long time, and a therapeutic agent for periodontal disease comprising the sustained release tablet.

【０００２】[0002]

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来よ
り、口腔内に薬物を投与して各種疾患の治療や予防を行
うための徐放製剤として、各種剤型が試みられている。
その中で従来の液剤、軟膏剤の徐放製剤は唾液に流され
るなどして、口腔粘膜への付着、滞留量が十分でなく、
従って徐放性が低い。そこで更に付着性を上げるために
不溶性、油性を上げざるを得ず、味や異物感など使用感
が悪いものとなる。また、トローチ剤、舌下錠などは、
異物感や溶けて小さくなると、患者がどうしてもこれら
を噛み砕き、飲み下してしまう場合が多く、いずれも目
的とする薬物の持続放出を達成することができない。更
に舐めるという用法は、対人関係において支障を生じる
という欠点がある。2. Description of the Related Art Conventionally, various dosage forms have been tried as a sustained release preparation for treating or preventing various diseases by administering a drug to the oral cavity.
Among them, the conventional sustained-release preparations of liquids and ointments are not sufficiently adhered to the oral mucous membrane and retained in the oral mucosa due to being swept into saliva.
Therefore, the sustained release property is low. Therefore, in order to further improve the adhesiveness, the insolubility and oiliness have to be increased, and the feeling of use such as taste and feeling of foreign matter becomes poor. In addition, lozenges, sublingual tablets, etc.
When it becomes small due to the feeling of foreign matter or melting, the patient often inevitably chews them up and swallows them, and none of them can achieve the desired sustained release of the drug. Further, the usage of licking has a drawback that it causes trouble in interpersonal relationships.

【０００３】それに対して、口腔粘膜に付着させ、長時
間の薬物を放出をさせる目的で、口腔粘膜付着型徐放性
製剤として、錠剤、フィルム製剤などが試みられてい
る。フイルム製剤は一般に異物感の点では口腔粘膜付着
型製剤として至適ではあるが、製造上の点からどうして
も薄く、薬物投与量が少なくなるため、徐放性製剤とし
てはその放出速度を低く抑える必要がある。従って薬物
としては微量で効果を示す強い薬剤に適用するか、口内
炎などの極く限られた狭い部位に適用できるだけであ
る。従って、口臭予防、虫歯予防、歯肉炎、歯周炎など
の歯槽膿漏、咽頭炎などの口腔内疾患や、全身性疾患な
どに適用するには、製造上の点からもフィルム製剤より
投与量を多くできる口腔粘膜付着型徐放性錠剤であるこ
とが不可欠である。On the other hand, tablets and film preparations have been tried as oral mucosa-adhering sustained release preparations for the purpose of adhering to the oral mucosa and releasing the drug for a long time. Film preparations are generally optimal as oral mucosa-adhesive preparations in terms of foreign body sensation, but they are inevitably thin from the viewpoint of manufacturing and the drug dose is small, so it is necessary to keep the release rate low for sustained release preparations. There is. Therefore, as a drug, it can only be applied to a strong drug that is effective in a trace amount, or can be applied to an extremely limited narrow site such as stomatitis. Therefore, in order to apply to oral maladies such as halitosis prevention, dental caries prevention, gingivitis, periodontitis, alveolar pyorrhea, pharyngitis, and systemic diseases, the dosage is more than the film formulation in terms of manufacturing. It is indispensable to be an oral mucosa-adhesive type sustained-release tablet capable of increasing the amount of the drug.

【０００４】しかしながら、一般に錠剤では、異物感が
強く、硬く、また従来の口腔粘膜付着型徐放性錠剤では
その欠点を補うため、小さくせざるを得ず、その上長時
間の持続放出を目的とする結果、非水溶性などの高分子
やその他一般的に錠剤に成形するための賦形剤の含量を
多くする必要があった。また、このように長時間持続放
出させるため放出速度を遅くせざるを得ず、薬物の有効
濃度に達するのに時間がかかる。従って、薬物としては
微量で効果を示す強い薬剤に適用するという制約があっ
た。更に粉っぽさや高分子による口中の粘稠感、不溶性
成分による異物感、味の悪さなどが発現し、使用感が悪
く、長時間の使用に耐え難いものであった。However, tablets generally have a strong feeling of foreign matter and are hard, and conventional oral mucous membrane-adhering sustained-release tablets compensate for the drawbacks, so they have to be made small, and in addition, they are intended for sustained release for a long time. As a result, it has been necessary to increase the content of water-insoluble polymers and other excipients for forming tablets in general. Further, since the sustained release is carried out for a long time in this way, the release rate must be slowed down, and it takes time to reach the effective concentration of the drug. Therefore, there is a restriction that the drug should be applied to a strong drug that is effective in a small amount. Further, powdery and high-molecular-weight viscous feeling in the mouth, foreign-body sensation due to insoluble components, bad taste, and the like were exhibited, resulting in poor usability and inability to withstand long-term use.

【０００５】口腔内に投与し長時間滞留させる製剤は、
口腔の味や異物に対する感覚が極めて鋭敏であることか
ら、特に味や異物感のなさ、口腔内を爽やかにするなど
の使用感が極めて重要となる。また、口腔粘膜付着型徐
放性錠剤は口腔内に長時間滞留するため、その製剤設計
においては、歯のう蝕誘発性の因子を避ける必要がある
が、錠剤化するために乳糖やスターチ、デキストリンな
どのう蝕誘発性の賦形剤も用いざるを得なかった。A formulation which is administered in the oral cavity and retained for a long time is
Since the taste of the oral cavity and the sense of foreign matter are extremely sensitive, it is extremely important to have no feeling of taste or foreign matter, and a feeling of use such as refreshing the inside of the oral cavity. In addition, since oral mucosa-adhesive type sustained release tablets stay in the oral cavity for a long time, it is necessary to avoid dental caries-inducing factors in the formulation design. Caries-inducing excipients such as dextrin had to be used.

【０００６】一方、キシリトールやエリスリトールは良
好で適度の甘味を持ち、かつ水に対する溶解性が高く、
溶解する際に吸熱して冷涼感があることなど優れた味質
を有することから、速溶錠などの内服錠剤、顆粒やトロ
ーチなどに使用されている。また、これらは口腔内に存
在する種々のバクテリアに対して基質となることがない
非う蝕性の甘味質である。更に、特にキシリトールは蔗
糖摂取による口腔バクテリアからの酸産生の抑制、歯の
再石灰化促進、及び口腔バクテリアの代謝阻害などのう
蝕予防効果も認められている。フィンランド、スウェー
デン、ノルウェー、アイスランド、イギリス、オラン
ダ、ベルギー各国の歯科医師会が、菓子、食品へのキシ
リトールの使用をすすめていることで、近年、ガム・キ
ャンデー・錠菓などの菓子にも広く使用されている。On the other hand, xylitol and erythritol have good and moderate sweetness and high solubility in water,
It is used for internal tablets such as fast-dissolving tablets, granules, and troches because it has an excellent taste such that it absorbs heat when it dissolves and has a cool sensation. In addition, these are non-cariogenic sweetness substances that do not serve as substrates for various bacteria existing in the oral cavity. Further, especially xylitol has been recognized as a caries preventive effect such as inhibition of acid production from oral bacteria by ingestion of sucrose, promotion of remineralization of teeth, and inhibition of metabolism of oral bacteria. The dentist's associations in Finland, Sweden, Norway, Iceland, England, Netherlands, and Belgium are promoting the use of xylitol in confectionery and foods, and in recent years, it has been widely used in confectionery such as gum, candy and tablets. It is used.

【０００７】しかしながら、従来、口腔粘膜付着型徐放
性錠剤には、その溶解性が高すぎ、また成形性に劣るな
どから適さないと考えられ、賦形剤としてのソルビトー
ルなどと同じく、錠剤成形用の賦形剤としての糖アルコ
ールの範疇での例が挙げられているにすぎなかった。However, it has been considered that the conventional oral mucosa-adhesive type sustained-release tablets are not suitable because they have too high solubility and poor moldability, and thus, like sorbitol as an excipient, they are tableted. Only examples in the category of sugar alcohols as excipients for are given.

【０００８】また、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏などの歯
周疾患において、特に歯肉の腫脹とそれに伴う疼痛は耐
え難いものであるが、従来の軟膏剤などの局所治療剤や
抗生物質の内服では効果も低く、その疼痛の緩和と腫脹
の退縮には時間がかかり、このため容易に用いることが
できて速効性と効果の高い治療剤が望まれていた。Further, in periodontal diseases such as gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea, swelling of the gingiva and the pain associated therewith are intolerable, but conventional topical therapeutic agents such as ointments and antibiotics The effect of oral administration is low, and it takes time to alleviate the pain and relieve the swelling. Therefore, a therapeutic agent that can be easily used and has a fast-acting and high-effect is desired.

【０００９】本発明は、上記事情に鑑みなされたもの
で、口腔粘膜付着型徐放性錠剤において、長時間滞留
し、しかも使用感が良く長時間の使用に耐え、長時間の
滞留に対して歯のう蝕誘発性のない安全な粘着層・非粘
着層からなる口腔粘膜付着型徐放性錠剤、及び炎症の治
療効果に優れ、特に疼痛の消失と腫脹の退縮に対する速
効性を有する歯周疾患治療剤を提供することを目的とす
る。The present invention has been made in view of the above circumstances, and in the oral mucosa-adhesive type sustained release tablet, which retains for a long time, has a good feeling in use, can be used for a long time, and retains for a long time. Oral mucosa-adhesive sustained-release tablet consisting of a safe adhesive layer and non-adhesive layer that does not induce dental caries, and an excellent periodontal periodontium that has an excellent therapeutic effect on inflammation and is particularly effective for the disappearance of pain and regression of swelling. The purpose is to provide a disease therapeutic agent.

【００１０】[0010]

【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を行った結
果、口腔粘膜に対する粘着層と非粘着層を有する口腔内
粘膜付着型徐放性錠剤にキシリトール及び／又はエリス
リトールを含有させることにより、意外にも十分な時間
滞留し、しかも崩壊したり粘着層から剥がれることがな
く、使用感も良く、長時間の使用に耐え、また、歯のう
蝕誘発性のおそれのない安全な口腔粘膜付着型徐放性錠
剤が得られることを見出した。Means for Solving the Problems and Modes for Carrying Out the Invention As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor has found that an intraoral mucosa-adhesive type adhesive having an adhesive layer for the oral mucosa and a non-adhesive layer. By containing xylitol and / or erythritol in the release tablet, it is surprisingly retained for a sufficient time, and is not disintegrated or peeled off from the adhesive layer, has a good feeling in use, and can be used for a long time. It was found that a safe oral mucoadhesive type sustained release tablet having no fear of dental caries induction is obtained.

【００１１】更に、この口腔粘膜に対する粘着層と非粘
着層の二層以上を有するキシリトール及び／又はエリス
リトールを含有させた口腔粘膜付着型徐放性錠剤を、歯
肉炎、歯周炎、歯槽膿漏などの口腔内疾患に適用するこ
とにより、使用感が良く、口腔内を爽やかにし、長時間
の使用に耐える上、意外にも炎症の治療効果に優れ、特
に腫脹部位に付着投与することにより、疼痛の緩和と腫
脹の退縮の速効性と効果が極めて高く、歯肉炎、歯周
炎、歯槽膿漏などの口腔内疾患の治療効果が高いことを
見出し、本発明をなすに至った。Furthermore, the oral mucosa-adhering type sustained release tablet containing xylitol and / or erythritol having two or more layers of an adhesive layer and a non-adhesive layer for oral mucosa is used for gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea. By applying it to oral diseases such as, it has a good feeling of use, refreshes the oral cavity, withstands long-term use, and is surprisingly excellent in the therapeutic effect on inflammation. The present inventors have found that the rapid and rapid effects of relieving pain and regression of swelling are extremely high, and that they are highly effective for treating oral diseases such as gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea, and have completed the present invention.

【００１２】以下、本発明につき更に詳述すると、本発
明の口腔粘膜付着型徐放性錠剤は、キシリトール及び／
又はエリスリトールを含有する、口腔粘膜に対する粘着
層と非粘着層とからなる錠剤である。The present invention will be described in more detail below. The oral mucosa-adhesive type sustained release tablet of the present invention comprises xylitol and / or
Alternatively, it is a tablet containing erythritol and comprising an adhesive layer for the oral mucosa and a non-adhesive layer.

【００１３】ここで、本発明の口腔粘膜付着型徐放性錠
剤の口腔粘膜に対する粘着層は、口腔の湿潤面に接触
し、水分を吸収し膨潤して粘膜への粘着性を示す高分子
を粘着成分として含有するものであり、口腔粘膜に錠剤
を固定保持することを目的とする。かかる粘着層を形成
する粘着性成分としての高分子としては、例えば、ポリ
アクリル酸、カルボキシビニルポリマー又はポリアクリ
ル酸ナトリウムなどの薬学的に許容されるそれらの塩
類、あるいはアクリル酸を主成分とし、これに更にメタ
アクリル酸などを共重合させたアクリル酸のコポリマ
ー、ポリヒドロキシエチルアクリレートなどのポリアク
リル酸エステル類、ポリビニルアルコール、ポリビニル
ピロリドンなどの親水性ビニル重合体；メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース又はその塩などの親水性セル
ロース誘導体；アルギン酸又はその塩、トラガントガ
ム、キサンタンガム、カラゲナン、タマリンドガム、ジ
ェランガム、プルランなどの多糖類又はその誘導体；更
にはコラーゲン、ゼラチン又はその誘導体などが挙げら
れる。これらの高分子の中ではポリアクリル酸ナトリウ
ムが、粘膜付着性、無味、安全性の点から好適に用いら
れる。また、これらの高分子は、粘着層に１種又は２種
以上混合して用いてもよく、その配合量は粘着層組成中
で２〜１００％（重量％、以下同じ）であり、より好ま
しくは５〜１００％である。少ないと粘着性を発現しな
くなる。また、これらの高分子の分子量は各高分子の種
類中できるかぎり大きいものが粘着性が強くなり好まし
い。Here, the adhesive layer for the oral mucous membrane of the oral mucosa-adhesive type sustained release tablet of the present invention is a polymer which comes into contact with the moist surface of the oral cavity, absorbs water and swells to exhibit adhesiveness to the mucous membrane. It is contained as an adhesive component and is intended to fix and hold the tablet on the oral mucosa. The polymer as an adhesive component forming such an adhesive layer, for example, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer or pharmaceutically acceptable salts thereof such as sodium polyacrylate, or acrylic acid as a main component, Acrylic acid copolymers obtained by further copolymerizing this with methacrylic acid, polyacrylic acid esters such as polyhydroxyethyl acrylate, hydrophilic vinyl polymers such as polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone; methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose , Hydrophilic cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose or salts thereof; alginic acid or salts thereof, tragacanth gum, xanthan gum, carrageenan, tamarind gum, gela. Gums, polysaccharides or derivatives thereof, such as pullulan; more collagen, and the like gelatin or a derivative thereof. Among these polymers, sodium polyacrylate is preferably used in terms of mucoadhesiveness, tastelessness, and safety. These polymers may be used alone or in admixture of two or more in the adhesive layer, and the amount thereof is 2 to 100% (% by weight, the same applies hereinafter) in the adhesive layer composition, and more preferably Is 5 to 100%. If it is too small, the adhesiveness will not be expressed. Further, the molecular weight of these polymers is preferably as large as possible among the types of each polymer because the tackiness becomes strong.

【００１４】この粘着層には、必要によりキシリトール
及び／又はエリスリトールを配合することができる。こ
の場合、キシリトール及び／又はエリスリトールの配合
量は０〜７０％、好ましくは０〜６０％である。多すぎ
ると口腔粘膜への付着性が得られない。If desired, xylitol and / or erythritol can be added to the adhesive layer. In this case, the blending amount of xylitol and / or erythritol is 0 to 70%, preferably 0 to 60%. If it is too large, the adhesiveness to the oral mucosa cannot be obtained.

【００１５】但し、本発明の口腔粘膜付着型徐放性錠剤
は、特に歯周疾患治療剤として使用されて、炎症の治療
効果を与え、特に疼痛の消失と腫脹の退縮に対する速効
性を与えるのに有効なものであるが、このように本発明
の錠剤を歯周疾患治療剤などとして用いる場合、十分な
放出性と患部の冷却作用を与える点からキシリトール及
び／又はエリスリトールを粘着剤中５〜７０％、特に１
０〜６０％含有させることが好ましい。However, the oral mucosa-adhesive type sustained release tablet of the present invention is particularly used as a therapeutic agent for periodontal disease to give a therapeutic effect on inflammation, and particularly to a rapid effect on elimination of pain and regression of swelling. However, when the tablet of the present invention is thus used as a therapeutic agent for periodontal disease, xylitol and / or erythritol are added to the adhesive in an amount of 5 to 5 from the viewpoint of providing sufficient release properties and a cooling effect on the affected area. 70%, especially 1
It is preferable to contain 0 to 60%.

【００１６】なお、粘着層には、後述する賦形剤、結合
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、香料、界面活性剤、
甘味剤、防腐剤、薬理活性成分などを配合することがで
きる。The adhesive layer contains an excipient, a binder, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a fragrance, a surfactant, which will be described later.
Sweetening agents, preservatives, pharmacologically active ingredients and the like can be added.

【００１７】次に、口腔粘膜に対する非粘着層は、口腔
の湿潤面に接触しても付着せず、徐々に溶解し、成分を
持続放出して消失するものであり、キシリトール及び／
又はエリスリトールを含有する。その含有量は２０〜９
５％、特に３０〜９０％とすることが好ましい。含有量
が少なすぎると十分な薬理活性成分の放出性が得られな
い場合があり、多すぎると放出性が速すぎ、持続放出性
が得られない場合がある。Next, the non-adhesive layer for the oral mucosa does not adhere to the wet surface of the oral cavity, gradually dissolves, and gradually releases the components to disappear.
Alternatively, it contains erythritol. Its content is 20-9
It is preferably set to 5%, particularly 30 to 90%. If the content is too small, sufficient release of the pharmacologically active ingredient may not be obtained, and if it is too large, the release may be too fast and sustained release may not be obtained.

【００１８】本発明で使用するキシリトール及び／又は
エリスリトールは、結晶状でも良いが、より好ましくは
微細粉とすることが望ましい。微細粉とすることによ
り、圧縮打錠化した錠剤を口腔に適用した時に崩壊せ
ず、溶解していくために、より冷涼感が出やすく、使用
感が良好となり、徐放化と長時間の滞留がし易くなる。
この場合、キシリトールやエリスリトールの平均粒径は
５００μｍ以下、特に５０μｍ以下であることが好まし
い。The xylitol and / or erythritol used in the present invention may be in a crystalline form, but it is more preferable that it is a fine powder. By using a fine powder, the compressed and compressed tablet does not disintegrate when applied to the oral cavity and dissolves, so that a cooler feeling is more likely to occur, a feeling of use is improved, and sustained release and long-term It becomes easy to stay.
In this case, the average particle size of xylitol or erythritol is preferably 500 μm or less, and particularly preferably 50 μm or less.

【００１９】本発明においては、上述したように、少な
くとも非粘着層にキシリトール及び／又はエリスリトー
ルを含有させるが、他の糖アルコール、例えばソルビト
ールを用いた錠剤では、硬く、異物感が強く、冷却感も
低く、甘味も感じられず、更に口腔適用中に粘着層から
非粘着層が剥がれたり、崩壊したりして、使用感及び持
続性の面から長時間の滞留ができない。これに対し、キ
シリトール及び／又はエリスリトールを用いた錠剤で
は、意外にも接触粘膜に対し適度な柔らかさの感触を持
ち、異物感が少なく冷却感と適度で良好な甘味があり、
しかも口腔適用中に粘着層から非粘着層が剥がれたり、
崩壊することなく、形を保ちながら非粘着層の表面より
徐々に溶解、消失していくことから、徐放性を達成で
き、長時間の滞留性が得られるものである。In the present invention, as described above, at least the non-adhesive layer contains xylitol and / or erythritol, but a tablet using another sugar alcohol such as sorbitol is hard, has a strong feeling of foreign matter, and has a feeling of cooling. In addition, the non-adhesive layer is peeled off from the adhesive layer during application to the oral cavity or disintegrates during application to the oral cavity, and long-term retention is not possible in terms of usability and durability. On the other hand, a tablet using xylitol and / or erythritol surprisingly has a feeling of moderate softness against the contact mucous membrane, has little feeling of foreign matter, and has a cool feeling and a moderately good sweetness,
Moreover, the non-adhesive layer peels off from the adhesive layer during application to the oral cavity,
Since it gradually dissolves and disappears from the surface of the non-adhesive layer while maintaining its shape without disintegrating, sustained release property can be achieved and long-term retention property can be obtained.

【００２０】また、一層の粘着性錠剤では、口腔粘膜付
着性を重視すれば、投与した部位両面に付着し違和感が
強く長時間の適用ができず、付着性を軽視すれば粘膜に
固定できないことから長時間の滞留ができない。Further, in the case of a single-layer adhesive tablet, if the adhesion to the oral mucosa is emphasized, it sticks to both sides of the site where it is administered, causing a feeling of strangeness, and it cannot be applied for a long time. If the adhesion is neglected, it cannot be fixed to the mucous membrane. Therefore, it cannot stay for a long time.

【００２１】上記非粘着層には、キシリトール及び／又
はエリスリトールに加え、圧縮打錠のための必要な粉物
性や成形性の他、徐放性を更に付与するために上記高分
子を配合しても良い。しかし、その配合量は０〜８０
％、より好ましくは０〜７０％、更に好ましくは０〜５
０％である。多すぎると溶解性が低く、放出が殆どなく
なる他、溶解した高分子により唾液の粘性が高くなり、
使用感が悪くなり、十分な冷却作用も得られないため、
好ましくない。なお、非粘着層に上記高分子を配合する
場合、口腔内に適用した場合に粘着層が口腔粘膜などに
粘着し、非粘着層が粘着しないように高分子の種類、配
合量を選定する。In the non-adhesive layer, in addition to xylitol and / or erythritol, the above polymer is blended in order to further impart sustained release property in addition to powder properties and moldability required for compression tableting. Is also good. However, the blending amount is 0-80
%, More preferably 0 to 70%, further preferably 0 to 5
It is 0%. If it is too much, the solubility will be low, the release will almost disappear, and the dissolved polymer will increase the viscosity of saliva,
As the feeling of use deteriorates and sufficient cooling action cannot be obtained,
Not preferable. When the polymer is blended in the non-adhesive layer, the type and blending amount of the polymer are selected so that the adhesive layer adheres to the oral mucous membrane when applied in the oral cavity and the non-adhesive layer does not adhere.

【００２２】非粘着層には、更に、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、香料、界面活性剤、甘味
剤、防腐剤、薬理活性成分等を必要に応じて配合し得
る。更にまた、非粘着層を二層以上の多層にすることも
できる。非粘着層が多層の場合にはいずれかの層にキシ
リトール及び／又はエリスリトールが配合されていれば
良い。The non-adhesive layer may further contain an excipient, a binder, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a fragrance, a surfactant, a sweetener, an antiseptic, a pharmacologically active ingredient, and the like. It may be blended. Furthermore, the non-adhesive layer may be a multilayer having two or more layers. When the non-adhesive layer is multi-layered, xylitol and / or erythritol may be blended in either layer.

【００２３】本発明の口腔粘膜付着型徐放性錠剤には、
上述したように、その目的、組成物の種類に応じて、粘
着層、非粘着層に、公知の賦形剤、結合剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤、香料、界面活性剤、甘味剤、防腐
剤、薬理活性成分などの適宜な成分を配合することがで
きる。The oral mucosa-adhesive type sustained release tablet of the present invention comprises
As described above, the purpose, depending on the type of composition, in the adhesive layer, non-adhesive layer, known excipients, binders, lubricants, colorants, flavoring agents, fragrances, surfactants, Appropriate ingredients such as sweeteners, preservatives and pharmacologically active ingredients can be added.

【００２４】ここで必要に応じ用いられる公知の賦形剤
としては、例えば結晶セルロース、無水ケイ酸、マンニ
トール、ソルビトール、無水リン酸カルシウム等、結合
剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロ
ースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウ
ム、結晶セルロース等、滑沢剤としては、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ステアリン酸及び又はその塩、
蔗糖脂肪酸エステル等、着色剤としては、青色１号、黄
色４号、二酸化チタン等、矯味矯臭剤としては、クエン
酸、フマール酸、酒石酸、メントールなどや各種香料が
挙げられる。Known excipients used here as needed include, for example, crystalline cellulose, silicic acid anhydride, mannitol, sorbitol, anhydrous calcium phosphate, and the like, and binders include hydroxypropylcellulose, sodium carmellose, polyvinyl alcohol, and the like. Polyvinylpyrrolidone, gelatin, tragacanth, sodium alginate, crystalline cellulose, etc., lubricants include magnesium stearate, talc, stearic acid and / or its salts,
Colorants such as sucrose fatty acid ester include blue color No. 1, yellow color No. 4, titanium dioxide and the like, and flavoring agents include citric acid, fumaric acid, tartaric acid, menthol and various flavors.

【００２５】また、界面活性剤としては、アニオン界面
活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、カチ
オン性界面活性剤が挙げられ、具体的にはラウリル硫酸
ナトリウム、蔗糖脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エ
ステル、ラクチトール脂肪酸エステル、マルチトール脂
肪酸エステル、ステアリン酸モノグリセライド、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレ
ン（１０，２０，４０，６０，８０，１００モル）硬化
ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチ
レンオキサイドとプロピレンオキサイドの重合物及びポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンモノラウリルエ
ステル等のポリエチレンオキサイドと脂肪酸、脂肪アル
コール、多価アルコール及びポリプロピレンオキサイド
との縮合生成物、アルキロールアマイド、２−アルキル
−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダ
ゾリニウムベタイン等が挙げられる。Examples of the surfactants include anionic surfactants, nonionic surfactants, amphoteric surfactants and cationic surfactants. Specific examples include sodium lauryl sulfate, sucrose fatty acid ester and lactose. Fatty acid ester, lactitol fatty acid ester, maltitol fatty acid ester, stearic acid monoglyceride, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene (10, 20, 40, 60, 80, 100 mol) curing Castor oil, polyoxyethylene alkyl ethers, polymers of ethylene oxide and propylene oxide, and polyethylene oxides such as polyoxyethylene polyoxypropylene monolauryl ester and fatty acids, fatty alcohols, polyhydric alcohols. Condensation products of Lumpur and polypropylene oxide, alkylol amide, 2-alkyl -N- carboxymethyl -N- hydroxyethyl imidazolinium betaine.

【００２６】更に、甘味剤としては、サッカリンナトリ
ウム、ステビオサイド、ステビアエキス、パラメトキシ
シンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロカ
ルコン、ペリラルチン等、防腐剤としては、パラオキシ
安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどが挙げられ
る。Further, as sweeteners, sodium saccharin, stevioside, stevia extract, paramethoxycinnamic aldehyde, neohesperidyl dihydrochalcone, perillartine, etc., and as preservatives, paraoxybenzoic acid ester, sodium benzoate and the like can be mentioned.

【００２７】薬理活性成分としては、口臭防止、歯周疾
患、口腔乾燥症などの口腔内疾患、咽の炎症などの咽頭
疾患、う蝕予防、知覚過敏などの歯科疾患、及び徐放化
により更に治療効果の増大が期待される全身的疾患治療
用の薬理成分がある。As the pharmacologically active ingredient, oral odor prevention, periodontal disease, oral diseases such as xerostomia, pharyngeal diseases such as inflammation of the throat, dental caries prevention, dental diseases such as hyperesthesia, and sustained release are further used. There are pharmacological ingredients for the treatment of systemic diseases that are expected to have an increased therapeutic effect.

【００２８】口腔内疾患、咽頭疾患、歯科疾患用の薬理
成分としては、例えば銅クロロフィリンナトリウム、グ
ルコン酸銅などの銅化合物、茶ポリフェノール、フラボ
ノイドなどの口臭防止成分、塩化セチルピリジニウム、
塩酸クロルヘキシジン、塩化デカリニウム、グルコン酸
クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールなど
の殺菌剤、シコンエキス、トリアムシノロンアセトニド
などの口内炎用薬理成分、セファレキシン、塩酸テトラ
サイクリン、塩酸ミノサイクリン、フラジオマイシンな
どの歯肉炎用薬理成分の他、塩酸プロカイン、塩酸テト
ラカイン、塩酸ジブカイン、ベンゾカイン、プロスタグ
ランジンＦ２、インドメタシン、イブプロフェン、塩化
リゾチーム、デキストラナーゼ、フッ化ナトリウム、フ
ッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化第１スズ、
モノフルオロリン酸ナトリウムなどのフッ化物、正リン
酸のカリウム塩、ナトリウム塩などの水溶性リン酸化合
物、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアル
ミニウム、グリチルリチン酸及びその塩類、塩化ナトリ
ウム、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、
酢酸ｄｌ−トコフェロール、α−ビサボロール、アズレ
ン、グリチルレチン酸、乳酸アルミニウム、塩化ストロ
ンチウム、硝酸カリウム、ベルベリン、ヒドロキサム酸
及びその誘導体、トリポリリン酸ナトリウム、ゼオライ
ト、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、アミラーゼ、エピ
ジヒドロコレステリン、ジヒドロコレステロール、トリ
クロロカルバニリド、クエン酸亜鉛、トウキ軟エキス、
オウバクエキス、チョウジ、ローズマリー、オウゴン、
ベニバナなどの抽出物などやｌ−メントール、カルボ
ン、アネトール、リモネンなどのテルペン類又はその誘
導体などが挙げられる。Examples of the pharmacological ingredients for oral diseases, pharyngeal diseases and dental diseases include copper compounds such as sodium copper chlorophyllin and copper gluconate, anti-bad breath ingredients such as tea polyphenols and flavonoids, cetylpyridinium chloride,
Chlorhexidine hydrochloride, decalinium chloride, chlorhexidine gluconate, bactericides such as isopropylmethylphenol, shikon extract, pharmacological components for stomatitis such as triamcinolone acetonide, cephalexin, tetracycline hydrochloride, minocycline hydrochloride, other pharmacological components for gingivitis such as fradiomycin, Procaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, benzocaine, prostaglandin F2, indomethacin, ibuprofen, lysozyme chloride, dextranase, sodium fluoride, potassium fluoride, ammonium fluoride, stannous fluoride,
Fluorides such as sodium monofluorophosphate, potassium salts of orthophosphoric acid, water-soluble phosphate compounds such as sodium salts, allantoin, allantoin chlorohydroxyaluminum, glycyrrhizic acid and its salts, sodium chloride, tranexamic acid, epsilon aminocaproic acid,
Dl-tocopherol acetate, α-bisabolol, azulene, glycyrrhetinic acid, aluminum lactate, strontium chloride, potassium nitrate, berberine, hydroxamic acid and its derivatives, sodium tripolyphosphate, zeolite, dextranase, mutanase, amylase, epidihydrocholesterin, dihydro. Cholesterol, trichlorocarbanilide, zinc citrate, Touki soft extract,
Oat extract, clove, rosemary, sardine,
Examples thereof include extracts such as safflower and the like, terpenes such as 1-menthol, carvone, anethole and limonene or derivatives thereof.

【００２９】この場合、特に本発明の錠剤を歯周疾患治
療剤として使用する際には、上記錠剤の少なくとも一層
以上に抗菌剤を含有させることがより好適である。抗菌
剤としては、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化デカリニウム、塩化セチルピリジニウムなどの
第四級アンモニウム化合物、クロルヘキシジン類、トリ
クロサンなどの殺菌剤や塩酸ミノサイクリン、セファレ
キシン、塩酸テトラサイクリン、フラジオマイシンなど
の抗生物質が挙げられ、特に第四級アンモニウム化合物
の塩化セチルピリジニウムが水溶性粉体であり、苦み、
異味が少ない点で本発明では好適である。In this case, particularly when the tablet of the present invention is used as a therapeutic agent for periodontal disease, it is more preferable to contain an antibacterial agent in at least one layer of the tablet. Antibacterial agents include quaternary ammonium compounds such as benzethonium chloride, benzalkonium chloride, decalinium chloride and cetylpyridinium chloride, bactericides such as chlorhexidines and triclosan, and antibiotics such as minocycline hydrochloride, cephalexin hydrochloride, tetracycline hydrochloride and fradiomycin. , Especially quaternary ammonium compound cetylpyridinium chloride is a water-soluble powder, bitterness,
The present invention is preferable in that it has little off-taste.

【００３０】全身的疾患治療用の薬理成分としては、ニ
トログリセリン、硝酸イソソルビド、ニフェジピンなど
の抗狭心症薬、ジギタリス、ジゴキシンなどの強心薬、
クロモグリク酸ナトリウムなどの抗喘息薬、エリスロマ
イシンなどの抗生物質、スルファチアゾール、ニトロフ
ラゾンなどの化学療法薬、リン酸コデイン、塩酸イソプ
ロテレノールなどの鎮咳去痰薬、塩酸ジフェンヒドラミ
ン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン
薬などが挙げられる。更に、ステロイド剤、非ステロイ
ド剤、性ホルモン、抗悪性腫瘍薬、神経精神系病、呼吸
器病などの薬理成分にも適用される。As pharmacological components for treating systemic diseases, antianginal drugs such as nitroglycerin, isosorbide dinitrate and nifedipine, cardiotonic drugs such as digitalis and digoxin,
Anti-asthma drugs such as sodium cromoglycate, antibiotics such as erythromycin, chemotherapeutic drugs such as sulfathiazole and nitrofurazone, antitussive expectorants such as codeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, etc. Examples include antihistamines. Further, it is also applied to pharmacological components such as steroids, non-steroids, sex hormones, antineoplastic drugs, neuropsychiatric diseases, respiratory diseases.

【００３１】なおこれら成分の配合量は、本発明の効果
を妨げない範囲で通常量とすることができる。The amounts of these components to be blended can be conventional amounts within the range that does not impair the effects of the present invention.

【００３２】本発明の口腔粘膜付着型徐放性錠剤は、接
触粘膜に対し適度な柔らかさの感触を持ち、口腔に適用
すると、口腔内の唾液により、粘着層の高分子が水分を
吸収、膨潤し、特にキシリトールやエリスリトールを含
む場合、該成分の放出と患部を冷却する作用を与えると
共に、粘着性を発現して製剤を粘膜に固定化する。非粘
着層は粘膜に対して粘着しないため異物感が少なく、表
面より徐々に溶解することで成分の放出と冷却作用を発
現すると共に、徐放化することで患部への薬物の作用を
効果的にする。しかも、口腔適用中に粘着層から非粘着
層が剥がれたり、崩壊することなく、形を保ちながら非
粘着層の表面より徐々に溶解、消失していくことから、
徐放性を達成でき、長時間の滞留性が得られるものであ
る。一層の錠剤では、口腔粘膜付着性を重視すれば、投
与した部位両面に付着し違和感が強く長時間の適用がで
きず、付着性を軽視すれば粘膜に固定できないことから
長時間の滞留ができない。The oral mucosa-adhering type sustained-release tablet of the present invention has a moderately soft touch to the contact mucosa, and when applied to the oral cavity, the saliva in the oral cavity absorbs water by the polymer of the adhesive layer, When it swells, particularly when it contains xylitol or erythritol, it not only exerts the action of releasing the components and cooling the affected area, but also exhibits adhesiveness to immobilize the preparation on the mucous membrane. Since the non-adhesive layer does not stick to the mucous membrane, there is little foreign substance feeling, and it gradually dissolves from the surface to develop the component release and cooling action, and by gradually releasing it, the drug action on the affected area is effective. To Moreover, the non-adhesive layer is not peeled from the adhesive layer during application to the oral cavity, and does not disintegrate, and gradually dissolves and disappears from the surface of the non-adhesive layer while maintaining the shape,
A sustained release property can be achieved and a long-term retention property can be obtained. In the case of single-layer tablets, if oral mucosa adhesion is emphasized, it sticks to both sides of the site where it is administered and it feels strange and cannot be applied for a long time. .

【００３３】なお、最終的には非粘着層が全て溶解し消
失したあと、付着膨潤していた粘着層も基本的には溶
解、消失する。従って、基本的には全ての構成成分が水
溶性であることが好ましいが、打錠成形性や口中での保
形性の観点から水難溶性や不溶性成分が配合されても良
い。Finally, after the non-adhesive layer is completely dissolved and disappeared, the adhered and swollen adhesive layer is basically dissolved and disappeared. Therefore, it is basically preferable that all the constituent components are water-soluble, but a poorly water-soluble or insoluble component may be blended from the viewpoint of tablet moldability and shape retention in the mouth.

【００３４】本発明において、上記非粘着層に更に速溶
性の非粘着層を形成したり、コーティングすることは任
意である。In the present invention, it is optional to further form or coat a fast-dissolving non-adhesive layer on the non-adhesive layer.

【００３５】また、錠剤の形状は円形、平型、キャブレ
ット型、棒状、柱状などいずれでも良い。その錠剤の一
錠当たりの重量は０．０５〜１ｇ、特に０．１〜０．７
ｇが好ましく、特に歯周疾患治療剤の場合は０．０５〜
０．５ｇ、特に０．１〜０．３ｇが好ましい。０．０５
ｇ未満だと持続時間が短かすぎ、１ｇより多いと、必然
的に口腔内での必要面積が大きすぎるか、厚みが大きく
異物感が強すぎることがある。この場合、粘着層と非粘
着層の割合は適宜選定されるが、前者：後者＝２：９８
〜９０：１０、特に２：９８〜８０：２０（重量比）で
あることが好ましい。The shape of the tablet may be any of a round shape, a flat shape, a cablet shape, a rod shape, a column shape, and the like. The weight per tablet is 0.05 to 1 g, especially 0.1 to 0.7.
g is preferable, and particularly in the case of a therapeutic agent for periodontal disease, 0.05 to
0.5g, especially 0.1-0.3g is preferable. 0.05
If it is less than g, the duration is too short, and if it is more than 1 g, the necessary area in the oral cavity is inevitably too large, or the thickness is large and the feeling of foreign matter may be too strong. In this case, the ratio of the adhesive layer and the non-adhesive layer is appropriately selected, but the former: the latter = 2:98.
˜90: 10, and particularly preferably 2:98 to 80:20 (weight ratio).

【００３６】本発明の口腔粘膜付着型徐放性錠剤は、上
記のごとき優れた特徴を有するものであり、例えば次の
ようにして製造することができる。The oral mucosa-adhesive type sustained release tablet of the present invention has the excellent characteristics as described above and can be produced, for example, as follows.

【００３７】口腔粘膜に対する粘着性高分子粉末、及び
必要に応じ加えられるキシリトール及び／又はエリスリ
トール、矯味矯臭剤、結合剤、滑沢剤、賦形剤、薬理活
性成分などの１種又は２種以上を十分に混合し、粘着層
となる均一な混合物を形成する一方、キシリトール及び
／又はエリスリトール、及び必要に応じ加えられる矯味
矯臭剤、結合剤、滑沢剤、賦形剤、薬理活性成分などの
１種又は２種以上とを十分に混合し、非粘着層となる均
一な混合物を形成する。そして、粘着層となる均一な混
合物の適当量の上に非粘着層となる均一な混合物の適当
量をのせ、パンチ、ダイス及びプレスを用いて直接加圧
成形する方法、あるいは各層を適当な増粒工程を経て加
圧成形する方法により、キシリトール及び／又はエリス
リトールを含有する口腔粘膜に対する粘着層と非粘着層
の二層以上を有する、口腔粘膜付着型徐放性錠剤を容易
に製造できる。このとき、粘着層となる均一な混合物の
適当量を加圧し、次いでその上に非粘着層となる均一な
混合物の適当量をのせ、パンチ、ダイス及びプレスを用
いて加圧成形しても良い。Adhesive polymer powder for oral mucosa and one or more kinds of xylitol and / or erythritol, if necessary, flavoring agents, binders, lubricants, excipients, pharmacologically active ingredients and the like. Are mixed sufficiently to form a uniform mixture that forms an adhesive layer, while xylitol and / or erythritol, and optionally added flavoring agents, binders, lubricants, excipients, pharmacologically active ingredients, etc. One kind or two or more kinds are sufficiently mixed to form a uniform mixture which becomes a non-adhesive layer. Then, a suitable amount of the uniform mixture that forms the non-adhesive layer is placed on the appropriate amount of the uniform mixture that forms the adhesive layer, and the mixture is directly pressure-molded using a punch, a die and a press, or each layer is expanded appropriately. By the method of press-molding through the granulating step, an oral mucosa-adhering type sustained release tablet having two or more layers of an xylitol and / or erythritol-containing adhesive layer and a non-adhesive layer for the oral mucosa can be easily produced. At this time, an appropriate amount of the uniform mixture forming the adhesive layer may be pressed, then an appropriate amount of the uniform mixture forming the non-adhesive layer may be placed thereon, and the mixture may be pressure molded using a punch, a die and a press. .

【００３８】通常、加圧成形前の各層の均一な混合物
は、微粉末とするのが好ましい。微粉末とすることによ
り、圧縮打錠化した錠剤を口腔に適用した時に崩壊せ
ず、溶解していくために、より冷涼感が出やすく使用感
が良く、徐放化と長時間の滞留がし易くなる。Usually, it is preferable that the uniform mixture of each layer before pressure molding is a fine powder. By using a fine powder, the compressed tablet does not disintegrate when applied to the oral cavity and dissolves, so that a cool feeling is more likely to occur and a feeling of use is good, and sustained release and long-term retention are achieved. Easier to do.

【００３９】本発明の口腔粘膜付着型徐放性錠剤は、キ
シリトール及び／又はエリスリトールを含有することに
より、十分な時間滞留、持続放出し、しかもその間冷涼
感を感じ続け、口腔内の爽やかな感じが持続するなど今
までになく使用感が良く、また、口腔適用中に粘着層か
ら非粘着層が剥がれたり、崩壊したりすることがなく、
従って長時間の使用に耐え、また、歯のう蝕誘発性のお
それのない安全性を有することで、新しい口腔粘膜付着
型徐放性錠剤として活用できる。即ち、本発明の口腔粘
膜付着型徐放性錠剤を基本として、更に、口臭防止、歯
周疾患などの口腔内疾患、咽の炎症などの咽頭疾患、う
蝕予防、知覚過敏などの歯科疾患、及び徐放化により更
に治療効果の増大が期待される全身的疾患治療用などの
薬理成分を配合することで、今までになく、患者に苦痛
を与えることなく好適にその薬剤の長時間にわたる投与
を可能にし、また対人関係において支障を生じることも
なく、優れた効果を期待できるものである。The oral mucosa-adhesive type sustained release tablet of the present invention contains xylitol and / or erythritol to retain and release for a sufficient period of time, while keeping a cool sensation and refreshing feeling in the oral cavity. Has a better usability than ever before, and does not peel off or disintegrate from the non-adhesive layer during application to the oral cavity,
Therefore, it can be used as a new oral mucosa-adhesive type sustained-release tablet because it can be used for a long time and has safety without fear of inducing dental caries. That is, based on the oral mucosa-adhesive type sustained release tablet of the present invention, further, prevention of halitosis, oral diseases such as periodontal disease, pharyngeal diseases such as inflammation of the throat, dental caries prevention, dental diseases such as hyperesthesia, In addition, by adding a pharmacological component for treating systemic diseases, which is expected to further increase the therapeutic effect by sustained release, it is possible to suitably administer the drug over a long period of time without causing pain to patients. In addition, it is possible to expect excellent effects without interfering with personal relationships.

【００４０】特に、この錠剤は、歯周疾患治療剤として
有効であり、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏などの口腔内疾
患に適用することにより、特に腫脹部位に付着投与する
ことで、その冷却作用と薬物の効果的な作用と持続によ
り、疼痛の緩和と腫脹の退縮の速効性と効果が極めて高
く、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏などの口腔内疾患に対し
容易に、また、今までになく高い治療効果が期待でき
る。In particular, this tablet is effective as a therapeutic agent for periodontal disease, and when applied to oral diseases such as gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea, it can be administered by adhering to a swollen site. Due to its cooling action and effective action and duration of the drug, the rapid effect and the effect of relieving pain and the regression of swelling are extremely high, and easily against oral diseases such as gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea. In addition, the highest therapeutic effect can be expected.

【００４１】[0041]

【実施例】以下、実施例、比較例により本発明の効果を
具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限される
ものではない。なお、各例中の％はいずれも重量％であ
る。また、下記の例においては、いずれも以下に示す各
処方の混合粉体を用い、加圧成形して、口腔粘膜に対す
る粘着層と非粘着層を有する直径１０ｍｍの円盤型二層
錠剤を調製した。更に、この錠剤１個を被験者１０名の
口腔内下部頬粘膜と歯肉の間に、その粘着層側を歯肉面
として投与し、評価した。EXAMPLES The effects of the present invention will be specifically described below with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to the following Examples. In addition,% in each example is% by weight. In each of the following examples, a mixed powder of each formulation shown below was used and pressure-molded to prepare a disc-shaped bilayer tablet having a diameter of 10 mm and having an adhesive layer and a non-adhesive layer for oral mucosa. . Furthermore, one tablet was administered between the lower buccal mucosa in the oral cavity and the gingiva of 10 subjects, and the adhesive layer side was administered as the gingival surface for evaluation.

【００４２】 ［実施例１］ 口腔粘膜粘着層 キシリトール ６０％ 香料 ２ ポリアクリル酸ナトリウム ２０ ポリビニルアルコール １８ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ６０％ 香料 ２ 蔗糖脂肪酸エステル １０ ヒドロキシプロピルセルロース ２８ １００％Example 1 Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 60% Fragrance 2 Sodium Polyacrylate 20 Polyvinyl Alcohol 18 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 60% Fragrance 2 Sucrose Fatty Acid Ester 10 Hydroxypropyl Cellulose 28 100%

【００４３】各層の粉体を良く混合し、それぞれ均一微
粉体とした。その粘着層用粉体０．０５ｇを下層原料と
し、非粘着層用粉体０．４５ｇを上層原料として加圧成
形し、約０．５ｇの二層錠を得た。The powders of the respective layers were well mixed to obtain uniform fine powders. 0.05 g of the adhesive layer powder was used as the lower layer raw material, and 0.45 g of the non-adhesive layer powder was used as the upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a bilayer tablet.

【００４４】これを被験者の口腔内に投与評価した結
果、１０名とも口腔粘膜に付着し、異物感が低く、成分
の放出により冷却感と適度で良好な甘味を感じ続け、口
腔内が爽やかな状態が持続した。また、その間非粘着層
が粘着層から剥がれたり、崩壊することなく滞留し、溶
解消失した。消失までの滞留時間は平均約３．５時間で
あった。As a result of evaluating the administration of this in the oral cavity of the test subjects, all 10 persons adhered to the oral mucosa, had a low feeling of foreign matter, and continued to feel a cooling sensation and a moderately good sweetness due to the release of the components, and the oral cavity was refreshing. The condition persisted. In addition, during that time, the non-adhesive layer did not separate from the adhesive layer, stayed without collapsing, and dissolved and disappeared. The retention time until disappearance was about 3.5 hours on average.

【００４５】 ［実施例２］ 口腔粘膜粘着層 キシリトール ７０％ 香料 ２ ポリアクリル酸ナトリウム ２８ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ８０％ 香料 ２ ヒドロキシプロピルセルロース １８ １００％Example 2 Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 70% Perfume 2 Sodium Polyacrylate 28 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 80% Perfume 2 Hydroxypropyl Cellulose 18 100%

【００４６】実施例１と同様にして、粘着層用粉体０．
１ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．４ｇを上層原
料として加圧成形し、約０．５ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 1, the adhesive layer powder 0.
1 g was used as a lower layer raw material and 0.4 g of the non-adhesive layer powder was used as an upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a double-layer tablet.

【００４７】実施例１と同様にしてこれを被験者の口腔
内に投与評価した結果、１０名とも口腔粘膜に付着し、
異物感が低く、成分の放出により冷却感と適度で良好な
甘味を感じ続け、口腔内が爽やかな状態が持続した。As a result of administration and evaluation in the oral cavity of the subject in the same manner as in Example 1, as a result, 10 persons adhered to the oral mucosa,
The feeling of foreign matter was low, the feeling of cooling was released due to the release of the ingredients, and a moderately good sweetness was continuously felt, and the refreshing condition in the oral cavity was maintained.

【００４８】また、その間非粘着層が粘着層から剥がれ
たり、崩壊することなく滞留し、溶解消失した。消失ま
での滞留時間は平均約２．５時間であった。Further, during that time, the non-adhesive layer was peeled from the adhesive layer, stayed without collapsing, and dissolved and disappeared. The retention time until disappearance was about 2.5 hours on average.

【００４９】 ［実施例３］ 口腔粘膜粘着層 キシリトール ７０％ 香料 ２ ポリアクリル酸ナトリウム ２８ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ２０％ 香料 ２ 蔗糖脂肪酸エステル １０ Ｄ−ソルビトール １８ ヒドロキシプロピルセルロース ５０ １００％Example 3 Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 70% Perfume 2 Sodium Polyacrylate 28 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 20% Perfume 2 Sucrose Fatty Acid Ester 10 D-Sorbitol 18 Hydroxypropyl Cellulose 50 100%

【００５０】実施例１と同様にして、粘着層用粉体０．
２５ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．２５ｇを上
層原料として加圧成形し、約０．５ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 1, the adhesive layer powder 0.
25 g of the lower layer raw material was used, and 0.25 g of the non-adhesive layer powder was used as the upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a double-layer tablet.

【００５１】実施例１と同様にしてこれを被験者の口腔
内に投与評価した結果、１０名とも口腔粘膜に付着し、
異物感が低く、成分の放出により冷却感と適度で良好な
甘味を感じ続け、口腔内が爽やかな状態が持続した。ま
た、その間非粘着層が粘着層から剥がれたり、崩壊する
ことなく滞留し、溶解消失した。消失までの滞留時間は
平均約５時間であった。As a result of administration and evaluation in the oral cavity of the subject in the same manner as in Example 1, as a result, 10 persons adhered to the oral mucosa,
The feeling of foreign matter was low, the feeling of cooling was released due to the release of the ingredients, and a moderately good sweetness was continuously felt, and the refreshing condition in the oral cavity was maintained. In addition, during that time, the non-adhesive layer did not separate from the adhesive layer, stayed without collapsing, and dissolved and disappeared. The retention time until disappearance was about 5 hours on average.

【００５２】 ［実施例４］ 口腔粘膜粘着層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９８％ 香料 ２ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ９５％ 香料 ２ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク ２．５ １００％Example 4 Oral Mucosa Adhesive Layer Hydroxypropylmethyl Cellulose 98% Fragrance 2 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 95% Fragrance 2 Magnesium Stearate 0.5 Talc 2.5 100%

【００５３】実施例１と同様にして、粘着層用粉体０．
０５ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．４５ｇを上
層原料として加圧成形し、約０．５ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 1, the adhesive layer powder 0.
Using 0.5 g of the lower layer raw material and 0.45 g of the non-adhesive layer powder as the upper layer raw material, pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a double-layer tablet.

【００５４】実施例１と同様にしてこれを被験者の口腔
内に投与評価した結果、１０名とも口腔粘膜に付着し、
異物感が低く、成分の放出により冷却感と適度で良好な
甘味を感じ続け、口腔内が爽やかな状態が持続した。As a result of administration and evaluation in the oral cavity of a subject in the same manner as in Example 1, as a result, 10 persons adhered to the oral mucosa,
The feeling of foreign matter was low, the feeling of cooling was released due to the release of the ingredients, and a moderately good sweetness was continuously felt, and the refreshing condition in the oral cavity was maintained.

【００５５】また、その間非粘着層が粘着層から剥がれ
たり、崩壊することなく滞留し、溶解消失した。消失ま
での滞留時間は平均約２時間であった。Further, during that time, the non-adhesive layer did not separate from the adhesive layer, stayed without collapsing, and disappeared by dissolution. The residence time until disappearance was about 2 hours on average.

【００５６】 ［比較例１］ 口腔粘膜粘着層 キシリトール ８０％ 香料 ２ ポリアクリル酸ナトリウム １８ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール １０％ 香料 ２ 蔗糖脂肪酸エステル １０ Ｄ−ソルビトール ２８ ヒドロキシプロピルセルロース ５０ １００％Comparative Example 1 Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 80% Perfume 2 Sodium Polyacrylate 18 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 10% Perfume 2 Sucrose Fatty Acid Ester 10 D-Sorbitol 28 Hydroxypropyl Cellulose 50 100%

【００５７】実施例１と同様にして、粘着層用粉体０．
２５ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．２５ｇを上
層原料として加圧成形し、約０．５ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 1, the adhesive layer powder 0.
25 g of the lower layer raw material was used, and 0.25 g of the non-adhesive layer powder was used as the upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a double-layer tablet.

【００５８】実施例１と同様にしてこれを被験者の口腔
内に投与評価した結果、５名は口腔粘膜に付着し難く、
残りの５名は付着したもののすぐ剥がれてしまい、粘膜
に固定できず、目的の機能を達し得なかった。As a result of administration and evaluation in the oral cavity of the test subject in the same manner as in Example 1, it was difficult for 5 subjects to adhere to the oral mucosa.
The remaining 5 persons were attached but peeled off immediately, could not be fixed to the mucous membrane, and could not achieve the intended function.

【００５９】 ［比較例２］ 口腔粘膜粘着層 キシリトール ６０％ 香料 ２ ポリアクリル酸ナトリウム ３８ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール １０％ 香料 ２ 蔗糖脂肪酸エステル １０ Ｄ−ソルビトール ２８ ヒドロキシプロピルセルロース ５０ １００％Comparative Example 2 Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 60% Perfume 2 Sodium Polyacrylate 38 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 10% Perfume 2 Sucrose Fatty Acid Ester 10 D-sorbitol 28 Hydroxypropyl Cellulose 50 100%

【００６０】実施例１と同様にして、粘着層用粉体０．
２５ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．２５ｇを上
層原料として加圧成形し、約０．５ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 1, the adhesive layer powder 0.
25 g of the lower layer raw material was used, and 0.25 g of the non-adhesive layer powder was used as the upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a double-layer tablet.

【００６１】実施例１と同様にしてこれを被験者の口腔
内に投与評価した結果、１０名とも口腔粘膜に付着し、
異物感は低かったが、成分の放出による冷却感が少な
く、甘味は殆ど感じず、口腔内の爽やかさは得られず、
長時間の使用には適さなかった。消失までの滞留時間は
平均約５時間であった。As a result of administration and evaluation in the oral cavity of a subject in the same manner as in Example 1, all 10 persons adhered to the oral mucosa,
Although the feeling of foreign matter was low, the feeling of cooling due to the release of the ingredients was small, the sweetness was hardly felt, and the freshness in the oral cavity was not obtained,
It was not suitable for long-term use. The retention time until disappearance was about 5 hours on average.

【００６２】［比較例３］実施例１の粘着層用粉体０．
５ｇを用いて加圧成形し、約０．５ｇの単層錠を得た。Comparative Example 3 Adhesive Layer Powder of Example 1
Press molding was performed using 5 g to obtain a monolayer tablet of about 0.5 g.

【００６３】実施例１と同様にしてこれを被験者の口腔
内に投与評価した結果、１０名とも口腔粘膜投与部位の
両面に付着してしまい、異物感が強く、目的の機能を達
し得なかった。As a result of administration and evaluation in the oral cavity of a subject in the same manner as in Example 1, all 10 persons adhered to both sides of the oral mucosa administration site and had a strong foreign body sensation and could not achieve the intended function. .

【００６４】［比較例４］実施例１の非粘着層用粉体
０．５ｇを用いて加圧成形し、約０．５ｇの単層錠を得
た。Comparative Example 4 0.5 g of the powder for non-adhesive layer of Example 1 was pressure-molded to obtain a monolayer tablet of about 0.5 g.

【００６５】実施例１と同様にしてこれを被験者の口腔
内に投与評価した結果、１０名とも口腔粘膜に付着せ
ず、粘膜に固定できず、目的の機能を達し得なかった。As a result of administration and evaluation in the oral cavity of a subject in the same manner as in Example 1, all 10 persons did not adhere to the oral mucosa and could not be fixed to the mucous membrane and could not achieve the intended function.

【００６６】 ［比較例５］ 口腔粘膜粘着層 Ｄ−ソルビトール ６０％ 香料 ２ ポリアクリル酸ナトリウム ２０ ポリビニルアルコール １８ １００％ 口腔粘膜非粘着層 Ｄ−ソルビトール ６０％ 香料 ２ 蔗糖脂肪酸エステル １０ ヒドロキシプロピルセルロース ２８ １００％[Comparative Example 5] Oral mucosa adhesive layer D-sorbitol 60% Fragrance 2 Sodium polyacrylate 20 Polyvinyl alcohol 18 100% Oral mucosa non-adhesive layer D-sorbitol 60% Fragrance 2 Sucrose fatty acid ester 10 Hydroxypropylcellulose 28 100 %

【００６７】各層の粉体を良く混合し、それぞれ均一微
粉体とした。その粘着層用粉体０．０５ｇを下層原料と
し、非粘着層用粉体０．４５ｇを上層原料として加圧成
形し、約０．５ｇの二層錠を得た。The powders of the respective layers were well mixed to obtain uniform fine powders. 0.05 g of the adhesive layer powder was used as the lower layer raw material, and 0.45 g of the non-adhesive layer powder was used as the upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a bilayer tablet.

【００６８】実施例１と同様にしてこれを被験者の口腔
内に投与評価した結果、１０名とも口腔粘膜に付着した
が、硬くて異物感が強く、冷却感も低く、甘味は殆ど感
じず、口腔内が爽やかな状態であるとはいえなかった。
また、途中で非粘着層が粘着層から剥がれてしまった者
が７名、また残り３名は途中で崩壊して急速に溶解、消
失してしまった。消失までの滞留時間は平均約０．５時
間であった。As a result of evaluating the administration in the oral cavity of a subject in the same manner as in Example 1, all 10 persons adhered to the oral mucosa, but were hard and had a strong foreign body sensation, low cooling sensation, and almost no sweetness. It could not be said that the oral cavity was in a refreshing state.
In addition, 7 persons had the non-adhesive layer peeled off from the adhesive layer on the way, and the remaining 3 persons disintegrated on the way and rapidly dissolved and disappeared. The residence time until disappearance was about 0.5 hours on average.

【００６９】以上の結果から、本発明の口腔粘膜付着型
徐放性錠剤は、実施例１〜４より、異物感が低く、放出
性が良く、十分な時間滞留、持続放出し、しかもその間
冷涼感を感じ続け、口腔内の爽やかな感じが持続するな
ど今までになく使用感が良く、また、使用途中で非粘着
層が粘着層から剥がれたり、崩壊して一気に放出するこ
ともなく、従って長時間の使用に耐え、被験者に苦痛を
与えることなく好適に長時間にわたる投与を可能にする
ものであることがわかる。そのうえ、歯のう蝕誘発性の
おそれのない安全性を有するため、新しい口腔粘膜付着
型徐放性錠剤基剤として活用できることがわかる。From the above results, the oral mucosa-adhering type sustained-release tablet of the present invention has lower foreign body sensation and better releasability than those of Examples 1 to 4, and retains for a sufficient period of time and continues to be released, and cools during that period. Feels good, the feeling of freshness in the oral cavity lasts longer, and the feeling of use is better than ever, and the non-adhesive layer does not peel off from the adhesive layer during use and collapses and is not released all at once. It can be seen that it can be used for a long period of time and can be suitably administered over a long period of time without causing pain to the subject. In addition, since it has the safety of not causing dental caries, it can be used as a new sustained-release tablet base for oral mucosa.

【００７０】 ［実施例５］口臭防止剤 口腔粘膜粘着層 キシリトール ５０％ 香料 ２ フラボノイド ０．９５ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ ポリアクリル酸ナトリウム ４７ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ８０％ 香料 ２ 銅クロロフィリンナトリウム ８ フラボノイド ０．９５ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ Ｄ−ソルビトール ８．５ １００％[Example 5] Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 50% Perfume 2 Flavonoid 0.95 Cetylpyridinium Chloride 0.05 Sodium Polyacrylate 47 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 80% Perfume 2 Copper Chlorophylline Sodium 8 Flavonoid 0.95 Cetylpyridinium chloride 0.05 Magnesium stearate 0.5 D-sorbitol 8.5 100%

【００７１】実施例１と同様にして、粘着層用粉体０．
１ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．４ｇを上層原
料として加圧成形し、約０．５ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 1, the adhesive layer powder 0.
1 g was used as a lower layer raw material and 0.4 g of the non-adhesive layer powder was used as an upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a double-layer tablet.

【００７２】実施例１と同様にしてこれを被験者の口腔
内に投与評価した結果、１０名とも口腔粘膜に付着し、
異物感が低く、成分の放出により冷却感と適度で良好な
甘味を感じ続け、口腔内の口臭が有効に防止され、爽や
かな状態が持続した。また、その間非粘着層が粘着層か
ら剥がれたり、崩壊することなく滞留し、溶解消失し
た。消失までの滞留時間は平均約２．５時間であった。As a result of administering and evaluating this in the oral cavity of a subject in the same manner as in Example 1, 10 persons adhered to the oral mucosa,
The feeling of foreign matter was low, the release of the components kept the feeling of cooling and moderately good sweetness, the bad breath in the oral cavity was effectively prevented, and the refreshing state was maintained. In addition, during that time, the non-adhesive layer did not separate from the adhesive layer, stayed without collapsing, and dissolved and disappeared. The retention time until disappearance was about 2.5 hours on average.

【００７３】［実施例６］下記処方の混合粉体を用い、
加圧成形して、口腔粘膜に対する粘着層と非粘着層を有
する直径８ｍｍの円盤型二層錠剤を調製した。Example 6 A mixed powder having the following formulation was used,
By pressure molding, a disk-shaped bilayer tablet having a diameter of 8 mm and having an adhesive layer for the oral mucosa and a non-adhesive layer was prepared.

【００７４】この錠剤１個／１回を、歯肉炎、歯周炎、
歯槽膿漏により歯肉の腫脹と疼痛を有する被験者の腫脹
患部に、その粘着層側を歯肉面として投与し、評価し
た。 口腔粘膜粘着層 キシリトール ７０％ 香料 ２ ポリアクリル酸ナトリウム ２８ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ７０％ 香料 ２ ポリビニルピロリドン ２８ １００％[0074] One tablet of this tablet was treated once with gingivitis, periodontitis,
The adhesive layer side was administered as a gingival surface to the swelling affected area of a subject who had gingival swelling and pain due to alveolar pyorrhea and evaluated. Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 70% Fragrance 2 Sodium Polyacrylate 28 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 70% Fragrance 2 Polyvinylpyrrolidone 28 100%

【００７５】各層の粉体を良く混合し、それぞれ均一微
粉体とした。その粘着層用粉体０．０５ｇを下層原料と
し、非粘着層用粉体０．１５ｇを上層原料として加圧成
形し、約０．２ｇの二層錠を得た。The powders of the respective layers were well mixed to obtain uniform fine powders. 0.05 g of the adhesive layer powder was used as a lower layer raw material and 0.15 g of the non-adhesive layer powder was used as an upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.2 g of a bilayer tablet.

【００７６】これを歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏により歯
肉の腫脹と疼痛を有する被験者の腫脹患部に投与評価し
た結果、患部に付着させた約５分後に疼痛が緩和した。
また、爽やかな甘味と冷却感を感じ、口腔内の爽やかな
状態が持続した。また、その間非粘着層が粘着層から剥
がれたり、崩壊することなく滞留し、溶解消失した。消
失までの滞留時間は約２時間であり、腫脹の退縮が認め
られた。As a result of administering and evaluating this to the swollen affected area of a subject having gingival swelling and pain due to gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea, the pain was alleviated about 5 minutes after being attached to the affected area.
In addition, I felt a refreshing sweetness and a feeling of cooling, and the refreshing condition in the oral cavity was maintained. In addition, during that time, the non-adhesive layer did not separate from the adhesive layer, stayed without collapsing, and dissolved and disappeared. Retention time until disappearance was about 2 hours, and regression of swelling was observed.

【００７７】なお、上記実施例６の錠剤を、歯肉炎、歯
周炎、歯槽膿漏により歯肉の腫脹と疼痛を有する被験者
の腫脹患部から離れた口腔内頬粘膜と歯肉の間に、その
粘着層側を歯肉面として投与し、評価した。この結果、
爽やかな甘味と冷却感を感じ、口腔内の爽やかな状態が
持続し、その間非粘着層が粘着層から剥がれたり、崩壊
することなく滞留し、溶解消失し、消失までの滞留時間
は約２時間であったが、疼痛の緩和はほとんど認められ
ず、腫脹の退縮は全く認められなかった。The tablets of Example 6 were adhered between the gingiva and the buccal mucosa in the oral cavity, which is distant from the swollen affected area of a subject having gingival swelling and pain due to gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea. The layer side was administered as the gingival surface and evaluated. As a result,
Feeling a refreshing sweetness and cooling feeling, the refreshing condition in the oral cavity lasts, during which the non-adhesive layer does not separate from the adhesive layer, stays without disintegrating, dissolves and disappears, and the retention time until disappearing is about 2 hours However, almost no relief of pain was observed and no regression of swelling was observed.

【００７８】 ［実施例７］ 口腔粘膜粘着層 キシリトール ７０％ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ 香料 １．９５ ポリアクリル酸ナトリウム ２８ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ７０％ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ 香料 １．９５ ポリビニルピロリドン ２８ １００％Example 7 Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 70% Cetylpyridinium Chloride 0.05 Perfume 1.95 Sodium Polyacrylate 28 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 70% Cetylpyridinium Chloride 0.05 Perfume 1.95 Polyvinylpyrrolidone 28 100%

【００７９】実施例６と同様にして、粘着層用粉体０．
０５ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．１５ｇを上
層原料として加圧成形し、約０．２ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 6, the adhesive layer powder 0.
Using 05 g as the lower layer raw material and 0.15 g of the non-adhesive layer powder as the upper layer raw material, pressure molding was performed to obtain about 0.2 g of bilayer tablet.

【００８０】実施例６と同様にしてこれを歯肉炎、歯周
炎、歯槽膿漏により歯肉の腫脹と疼痛を有する被験者の
腫脹患部に投与評価した結果、患部に付着させた約５分
後に疼痛が緩和した。また、爽やかな甘味と冷却感を感
じ、口腔内の爽やかな状態が持続した。また、その間非
粘着層が粘着層から剥がれたり、崩壊することなく滞留
し、溶解消失した。消失までの滞留時間は約２時間であ
り、腫脹の退縮と炎症の抑制が認められた。As in Example 6, this was administered and evaluated in the swollen affected area of a subject who had gingival swelling and pain due to gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea. As a result, pain was applied about 5 minutes after being attached to the affected area. Has eased. In addition, I felt a refreshing sweetness and a feeling of cooling, and the refreshing condition in the oral cavity was maintained. In addition, during that time, the non-adhesive layer did not separate from the adhesive layer, stayed without collapsing, and dissolved and disappeared. The retention time until disappearance was about 2 hours, and regression of swelling and suppression of inflammation were observed.

【００８１】 ［比較例６］ 口腔粘膜粘着層 Ｄ−ソルビトール ７０％ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ 香料 １．９５ ポリアクリル酸ナトリウム ２８ １００％ 口腔粘膜非粘着層 Ｄ−ソルビトール ７０％ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ 香料 １．９５ ポリビニルピロリドン ２８ １００％[Comparative Example 6] Oral mucosa adhesive layer D-sorbitol 70% Cetylpyridinium chloride 0.05 Perfume 1.95 Sodium polyacrylate 28 100% Oral mucosa non-adhesive layer D-sorbitol 70% Cetylpyridinium chloride 0.05 Fragrance 1.95 Polyvinylpyrrolidone 28 100%

【００８２】実施例６と同様にして、粘着層用粉体０．
０５ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．１５ｇを上
層原料として加圧成形し、約０．２ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 6, the adhesive layer powder 0.
Using 05 g as the lower layer raw material and 0.15 g of the non-adhesive layer powder as the upper layer raw material, pressure molding was performed to obtain about 0.2 g of bilayer tablet.

【００８３】実施例６と同様にしてこれを歯肉炎、歯周
炎、歯槽膿漏により歯肉の腫脹と疼痛を有する被験者の
腫脹患部に投与評価した結果、硬く、異物感が強く、冷
却感をほとんど感じず使用感が悪いものであった。ま
た、消失までの滞留時間は約２時間であったが、疼痛の
緩和と腫脹の退縮はほとんど認められなかった。Administration of this to the swelling affected area of a subject having gingival swelling and pain due to gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea in the same manner as in Example 6 revealed that the subject was hard, had a strong foreign body sensation, and felt cold. There was almost no feeling and the usability was poor. The residence time until disappearance was about 2 hours, but pain relief and swelling regression were hardly observed.

【００８４】［比較例７］下記処方の軟膏を調製した。 塩化セチルピリジニウム ０．１％ グリチルレチン酸 ０．２ 酢酸トコフェロール ０．５ ヒノキチオール ０．１ カルボキシビニルポリマー １．０ 水酸化ナトリウム ０．２５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２ キシリトール ５６ エタノール １０ モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．２ 香料 微量精製水 バランス １００％[Comparative Example 7] An ointment having the following formulation was prepared. Cetylpyridinium chloride 0.1% Glycyrrhetinic acid 0.2 Tocopherol acetate 0.5 Hinokitiol 0.1 Carboxyvinyl polymer 1.0 Sodium hydroxide 0.25 Hydroxypropylmethylcellulose 0.2 Xylitol 56 Ethanol 10 Polyoxyethylene sorbitan monooleate 0.2 Fragrance Micro- purified water Balance 100%

【００８５】調製した軟膏を、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿
漏により歯肉の腫脹と疼痛を有する被験者の腫脹患部に
塗布し評価した結果、異物感はなく使用感も良かった
が、冷却感はなく、軟膏の消失までの滞留時間は約１５
分であった。また、疼痛の緩和と腫脹の退縮は三回投与
しても全く認められなかった。The prepared ointment was applied to the swollen affected area of a subject having swelling and pain of the gingiva due to gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea, and the result was evaluated. And the retention time until the ointment disappears is about 15
It was a minute. In addition, pain relief and swelling regression were not observed at all even after three doses.

【００８６】本発明の口腔粘膜付着型徐放性錠剤は、実
施例６、７の評価により、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏に
より歯肉の腫脹と疼痛を有する被験者の腫脹患部に投与
評価すると、比較例６、７に対して明らかに速やかに疼
痛が緩和し、また腫脹の退縮が認められ、今までにない
高い効果を有するものであることがわかる。The oral mucosa-adhesive type sustained release tablet of the present invention was evaluated by the evaluation of Examples 6 and 7 for administration to the swollen affected area of a subject having gingival swelling and pain due to gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea. Then, the pain was remarkably rapidly relieved and the swelling regressed as compared with Comparative Examples 6 and 7, and it was found that the composition had a higher effect than ever before.

【００８７】 ［実施例８］ 口腔粘膜粘着層 キシリトール ３０％ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ 香料 １．９５ ポリビニルピロリドン（分子量３６万） ６８ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ７０％ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ 香料 １．９５ ポリビニルピロリドン（分子量４万） ２８ １００％Example 8 Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 30% Cetylpyridinium Chloride 0.05 Perfume 1.95 Polyvinylpyrrolidone (Molecular Weight 360,000) 68 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 70% Cetylpyridinium Chloride 0.05 Perfume 1.95 Polyvinylpyrrolidone (Molecular weight 40,000) 28 100%

【００８８】実施例６と同様にして、粘着層用粉体０．
０５ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．１５ｇを上
層原料として加圧成形し、約０．２ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 6, the adhesive layer powder 0.
Using 05 g as the lower layer raw material and 0.15 g of the non-adhesive layer powder as the upper layer raw material, pressure molding was performed to obtain about 0.2 g of bilayer tablet.

【００８９】実施例６と同様にしてこの錠剤１個／１回
を歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏により歯肉の腫脹と疼痛を
有する被験者１０名の腫脹患部に投与評価した。結果を
表１に示す。In the same manner as in Example 6, this tablet was administered once / once to the swollen affected area of 10 subjects who had gingival swelling and pain due to gingivitis, periodontitis, and alveolar pyorrhea. The results are shown in Table 1.

【００９０】[0090]

【表１】 [Table 1]

【００９１】この結果、患部に付着させて短時間で疼痛
が緩和し、１〜２回の投与回数で腫脹の緩和が認められ
た。また、腫脹は平均約３回の投与で消失し、炎症が抑
制され、本発明の口腔粘膜付着型歯周疾患治療剤は速効
性と高い効果を有することがわかる。また、投与の間、
爽やかな甘味と冷却感を感じ、口腔内の爽やかな状態が
持続し、その間非粘着層が粘着層から剥がれたり、崩壊
することなく滞留し、溶解消失した。As a result, the pain was relieved in a short time after being attached to the affected area, and the swelling was recognized by the administration frequency of 1 to 2 times. Further, it can be seen that the swelling disappears after an average of about 3 administrations, the inflammation is suppressed, and that the therapeutic agent for oral mucosa-attached periodontal disease of the present invention has a fast-acting and high effect. Also, during administration,
A refreshing sweetness and cooling sensation were felt, and a refreshing state in the oral cavity was maintained, during which the non-adhesive layer was peeled from the adhesive layer, stayed without disintegrating, and disappeared.

【００９２】 ［実施例９］咽頭薬 口腔粘膜粘着層 キシリトール ５０％ 香料 ２ 塩化デカリニウム ０．１ β−グリチルリチン酸二カリウム ０．４ マレイン酸クロルフェニラミン ０．６ 塩化リゾチーム ０．４ ポリアクリル酸ナトリウム ４６．５ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ８０％ 香料 ２ 塩化デカリニウム ０．１ β−グリチルリチン酸二カリウム ０．４ マレイン酸クロルフェニラミン ０．６ 塩化リゾチーム ０．４ アズレンスルホン酸ナトリウム ０．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ヒドロキシプロピルセルロース １５．５ １００％Example 9 Pharyngeal Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 50% Perfume 2 Decalinium Chloride 0.1 β-Glycyrrhizinate Dipotassium 0.4 Chlorpheniramine Maleate 0.6 Lysozyme Chloride 0.4 Sodium Polyacrylate 46.5 100% Oral mucosa non-adhesive layer Xylitol 80% Perfume 2 Decalinium chloride 0.1 β-Glycyrrhizinate dipotassium 0.4 Chlorpheniramine maleate 0.6 Lysozyme chloride 0.4 Sodium azulenesulfonate 0.5 Stear Magnesium acid 0.5 Hydroxypropyl cellulose 15.5 100%

【００９３】実施例１と同様にして、粘着層用粉体０．
１ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．４ｇを上層原
料として加圧成形し、約０．５ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 1, the adhesive layer powder 0.
1 g was used as a lower layer raw material and 0.4 g of the non-adhesive layer powder was used as an upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a double-layer tablet.

【００９４】 ［実施例１０］口内炎用薬 口腔粘膜粘着層 キシリトール ５０％ 香料 ２ トリアムシノロンアセトニド ０．０２５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ポリアクリル酸ナトリウム ４７．４７５ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ７０％ 香料 ２ 黄色５号 微量 ステアリン酸マグネシウム ０．５ 蔗糖脂肪酸エステル ５ ヒドロキシプロピルセルロース ２２．５ １００％Example 10 Drug for Stomatitis Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 50% Fragrance 2 Triamcinolone Acetonide 0.025 Magnesium Stearate 0.5 Sodium Polyacrylate 47.475 100% Oral Mucosa Non-Adhesive Layer Xylitol 70% Fragrance 2 Yellow No. 5 Trace amount Magnesium stearate 0.5 Sucrose fatty acid ester 5 Hydroxypropyl cellulose 22.5 100%

【００９５】実施例１と同様にして、粘着層用粉体０．
１ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．１ｇを上層原
料として加圧成形し、約０．２ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 1, the adhesive layer powder 0.
1 g of the lower layer raw material and 0.1 g of the non-adhesive layer powder as the upper layer raw material were pressure-molded to obtain about 0.2 g of a double-layer tablet.

【００９６】 ［実施例１１］歯周病治療剤 口腔粘膜粘着層 キシリトール ５０％ 香料 ２ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ β−グリチルリチン酸二カリウム ０．４ ヒノキチオール ０．１５ 酢酸トコフェロール ０．２ 塩化リゾチーム ０．２ ポリアクリル酸ナトリウム ４７ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ８０％ 香料 ２ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ β−グリチルリチン酸二カリウム ０．４ ヒノキチオール ０．１５ 酢酸トコフェロール ０．２ 塩化リゾチーム ０．２ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ヒドロキシプロピルセルロース １６．５ １００％Example 11 Agent for Periodontal Disease Oral Mucosa Adhesive Layer Xylitol 50% Perfume 2 Cetylpyridinium chloride 0.05 β-Glycyrrhizinate dipotassium 0.4 Hinokitiol 0.15 Tocopherol acetate 0.2 Lysozyme chloride 0. 2 Sodium polyacrylate 47 100% Oral mucosa non-adhesive layer Xylitol 80% Perfume 2 Cetylpyridinium chloride 0.05 β-Glycyrrhizinate dipotassium 0.4 Hinokitiol 0.15 Tocopherol acetate 0.2 Lysozyme chloride 0.2 Magnesium stearate 0.5 hydroxypropyl cellulose 16.5 100%

【００９７】実施例１と同様にして、粘着層用粉体０．
１ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．４ｇを上層原
料として加圧成形し、約０．５ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 1, the adhesive layer powder 0.
1 g was used as a lower layer raw material and 0.4 g of the non-adhesive layer powder was used as an upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a double-layer tablet.

【００９８】 ［実施例１２］狭心症薬 口腔粘膜粘着層 キシリトール ５０％ 香料 ２ 硝酸イソソルビド ２ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ポリアクリル酸ナトリウム ４５．５ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ７０％ 香料 ２ 硝酸イソソルビド ２ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ヒドロキシプロピルセルロース ２５．５ １００％[Example 12] Angina drug Oral mucosa adhesive layer Xylitol 50% Fragrance 2 Isosorbide nitrate 2 Magnesium stearate 0.5 Sodium polyacrylate 45.5 100% Oral mucosa non-adhesive layer Xylitol 70% Fragrance 2 Nitrate Isosorbide 2 Magnesium stearate 0.5 Hydroxypropyl cellulose 25.5 100%

【００９９】実施例１と同様にして、粘着層用粉体０．
１ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．４ｇを上層原
料として加圧成形し、約０．５ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 1, the adhesive layer powder 0.
1 g was used as a lower layer raw material and 0.4 g of the non-adhesive layer powder was used as an upper layer raw material, and pressure molding was performed to obtain about 0.5 g of a double-layer tablet.

【０１００】 ［実施例１３］歯周病治療剤 口腔粘膜粘着層 キシリトール ５０％ 香料 ２ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ β−グリチルリチン酸二カリウム ０．４ ヒノキチオール ０．１５ 酢酸トコフェロール ０．２ 塩化リゾチーム ０．２ ポリアクリル酸ナトリウム ４７ １００％ 口腔粘膜非粘着層 キシリトール ８０％ 香料 ２ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ β−グリチルリチン酸二カリウム ０．４ ヒノキチオール ０．１５ 酢酸トコフェロール ０．２ 塩化リゾチーム ０．２ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 蔗糖脂肪酸エステル ６．５ ポリビニルピロリドン（平均分子量４万） １０ １００％[Example 13] Oral mucosa adhesive layer for treating periodontal disease Xylitol 50% Perfume 2 Cetylpyridinium chloride 0.05 β-Glycyrrhizinate dipotassium 0.4 Hinokitiol 0.15 Tocopherol acetate 0.2 Lysozyme chloride 0. 2 Sodium polyacrylate 47 100% Oral mucosa non-adhesive layer Xylitol 80% Perfume 2 Cetylpyridinium chloride 0.05 β-Glycyrrhizinate dipotassium 0.4 Hinokitiol 0.15 Tocopherol acetate 0.2 Lysozyme chloride 0.2 Magnesium stearate 0.5 Sucrose fatty acid ester 6.5 Polyvinylpyrrolidone (average molecular weight 40,000) 10 100%

【０１０１】実施例６と同様にして、粘着層用粉体０．
０５ｇを下層原料とし、非粘着層用粉体０．１５ｇを上
層原料として加圧成形し、約０．２ｇの二層錠を得た。In the same manner as in Example 6, the adhesive layer powder 0.
Using 05 g as the lower layer raw material and 0.15 g of the non-adhesive layer powder as the upper layer raw material, pressure molding was performed to obtain about 0.2 g of a double-layer tablet.

【０１０２】[0102]

【発明の効果】本発明の口腔粘膜付着型徐放性錠剤は、
キシリトール及び／又はエリスリトールを含有すること
により、十分な時間滞留、持続放出し、しかもその間冷
涼感を感じ続け、口腔内の爽やかな感じが持続するなど
今までになく使用感が良く、また、口腔適用中に粘着層
から非粘着層が剥がれたり、崩壊したりすることがな
く、長時間の滞留に対して歯のう蝕誘発性のおそれもな
い。特に、この錠剤は歯周疾患治療剤として有効で、炎
症の治療効果に優れ、疼痛の消失と腫脹の退縮に対する
速効性と効果が高いものである。The oral mucosa-adhesive type sustained release tablet of the present invention comprises:
By containing xylitol and / or erythritol, it retains for a sufficient period of time and is continuously released, and during that period, it keeps feeling cool, and the refreshing feeling in the oral cavity lasts for a better usability than ever before. The non-adhesive layer does not peel off or disintegrate from the adhesive layer during application, and there is no fear of causing dental caries of the tooth against long-term retention. In particular, this tablet is effective as a therapeutic agent for periodontal disease, has an excellent therapeutic effect on inflammation, and has a rapid effect and a high effect on elimination of pain and regression of swelling.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7004 Ａ６１Ｋ 31/70 ６０１ 47/10 47/10 Ｚ Ｆターム(参考） 4C076 AA40 AA94 BB23 CC31 DD08 DD38 DD68 EE06 EE09 EE32 FF31 FF52 4C083 AB432 AC131 AC132 AC242 AC692 AC792 AC842 AC932 AD072 AD092 AD112 AD222 AD282 AD532 BB55 CC41 DD05 DD15 EE06 EE32 EE33 EE34 4C086 AA01 AA02 BC17 CA01 DA12 MA03 MA05 MA35 MA57 NA09 NA10 NA11 NA12 ZA36 ZA67 ZB13 ZB35 ZC29 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61K 31/7004 A61K 31/70 601 47/10 47/10 Z F term (reference) 4C076 AA40 AA94 BB23 CC31 DD08 DD38 DD68 EE06 EE09 EE32 FF31 FF52 4C083 AB432 AC131 AC132 AC242 AC692 AC792 AC842 AC932 AD072 AD092 AD112 AD222 AD282 AD532 BB55 CC41 DD05 DD15 EE06 EE32 EE33 EE34 4C086 AA01 AA02 BC17 CA01 NA36 ZA35 NA13 MA57 NA13 MA12 NA07 MA12 NA57