KR20170119651A - 고-부하, 제어-방출 마그네슘 경구 제형 및 이의 제조방법 및 사용방법 - Google Patents

본 발명은 마그네슘 염의 경구 투여용 고-부하, 제어-방출 제형에 관한 것이다. 예를 들어, 경구 제형은 약 80% 내지 약 95% 마그네슘 락테이트 및 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 다른 예로서, 경구 제형은 적어도 약 50% 마그네슘 염을 포함할 수 있고, 제어 방출 용해 프로파일을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명은 치료적 유효량의 마그네슘 염을 포유류에게 경구 투여하기 위한 제어-방출 제형의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 마그네슘 결핍을 특징으로 하는 장애의 치료 방법 및 낮은 마그네슘 수준을 예방 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다.

고-부하, 제어-방출 마그네슘 경구 제형 및 이의 제조방법 및 사용방법 {HIGH-LOADING, CONTROLLED-RELEASE MAGNESIUM ORAL DOSAGE FORMS AND METHODS FOR MAKING AND USING SAME}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 발명의 명칭이 "고-로딩량의 제어-방출 마그네슘 경구 투여형 및 이의 제조 및 사용 방법(High-Loading, Controlled-Release Magnesium Oral Dosage Forms and Methods for Making and Using Same)"인 2015년 7월 28일에 출원된 미국 특허 출원 번호 14/811,540의 일부 계속 출원이고, 이는 2014년 10월 21일에 출원되고 발명의 명칭이 "고-로딩량의 제어-방출 마그네슘 경구 투여형 및 이의 제조 및 사용 방법"인 미국 특허 출원 번호 14/519,823의 연속 출원이고, 이는 2013년 4월 9일에 출원되고 발명의 명칭이 "고-로딩량의 제어-방출 마그네슘 경구 투여형 및 이의 제조 및 사용 방법"인 미국 특허 출원 번호 13/859,098의 연속 출원이고, 이는 2009년 5월 18일에 출원된 미국 출원 번호 12/467,883뿐만 아니라, 2008년 5월 19일에 출원된 미국 출원 번호 61/054,305의 이득을 주장하며, 이들 모두는 이로써 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

마그네슘은 인체에서 네 번째로 가장 풍부한(세포내 환경에서는 두 번째로 가장 풍푸한) 양이온이고, 3백개 초과의 효소적 반응에 참가한다. 마그네슘은 또한 심장 및 신장을 포함한 신체의 기관들 중 다수의 정상 기능에 있어서 본질적이다. 마그네슘 결핍은 심장 질병, 부정맥, 당뇨병, 편두통, 및 골다공증을 포함한 광범위한 목록의 질병 및 질환과 관련되어 있다. 이들 질환은 미국에서만 하더라도 엄청나게 많은 사람들에게 영향을 미친다.

불행히도, 마그네슘 결핍의 경구 치료에 현재 사용되는 많은 마그네슘 염, 예컨대 산화마그네슘, 염화마그네슘, 황산마그네슘, 글루콘산마그네슘 또는 수산화마그네슘은 극히 낮은 내지 중간 정도의 생체이용률을 나타내는데, 산화마그네슘의 경우의 약 2%로부터 염화마그네슘 및 글루콘산마그네슘의 경우의 약 20%까지이다. 마그네슘 염이 낮은 생체이용률을 갖는 경우, 만약 있다 하더라도, 실제로 체내로 흡수되어 마그네슘이 필요한 세포에 도달하는 마그네슘은 아주 거의 없을 것이다. 그렇기 때문에, 33.9 mEq/IU의 최소 농도로 규정된 정상 세포내 마그네슘 수준을 달성하는 데 필요한 투여량으로 의사에 의해 처방될 수 있는 마그네슘의 고도로 생체이용가능한 경구 투여형을 갖는 것이 바람직하다.

하나 이상의 활성 성분(예를 들어, 마그네슘 염)을 함유하는 고체 경구 투여형을 제조하기 위하여, 투여형으로 압착되는 재료가 소정의 물리적 특성을 갖는 것이 필요한데, 이러한 물리적 특성 그 자체로 인해 그러한 방식으로 가공할 수 있게 된다. 무엇보다도, 압착되는 재료는 자유 유동성이어야 하고, 윤활되어야 하고, 중요한 점은, 고체 투여형이 압착 후에 온전한 상태로 남아 있도록 보장하기에 충분한 응집성을 가져야 한다는 것이다. 그러나, 마그네슘 염(특히, 락트산마그네슘을 포함한 고 생체이용률 마그네슘 염)은 전형적으로 불량한 압착성을 나타낸다. 결과적으로, 제형화되는 약물(들)에 응집 특성을 부여하기 위하여 압착성 보조제(compressibility aid)가 사용될 수 있다. 그러나, 압착성 보조제의 포함은 고체 경구 투여형으로 달성될 수 있는 투여량 수준을 제한한다. 결과적으로, 고 로딩량의 고 생체이용률 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형은 제조하기가 어렵기로 유명하다.

더욱이, 고-로딩량 정제는 전형적으로 제어 방출 프로파일이 결여되어 있다. 즉, 정제로부터 약물의 방출을 지연시킬 수 있는 재료의 포함은 고체 경구 투여형에서 달성될 수 있는 투여량 수준을 제한할 수 있다. 결과적으로, 고 로딩량의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형은 제어 방출 제형으로 제조하기가 어렵기로 유명하다.

만족스러운 제어 방출 제형의 이러한 결여는 통상적인 마그네슘 경구 투여형의 유효성을 추가로 감소시킨다. 더 구체적으로는, 소정의 과도 수용기 전위(transient receptor potential, TRP) 이온 채널들이 원위 소장에 위치되고, 신장에서의 마그네슘 재흡수 및 장에서의 흡수의 조절에 관여한다. TRPM은 TRPM6 및 TRPM7(과도 수용기 전위 양이온 채널, 하위패밀리 M("멜라스타틴"), 구성원 6 및 7)을 포함하는 과도 수용기 전위 이온 채널들의 패밀리이다. 세포내 Mg^{2 +} 저장이 결핍된 환자는 원위 소장에서의 TPRM6/7 수송을 통한 Mg^{2 +}의 더 높은 흡수 및 신장의 원위 곡세관에서의 TRPM6/7 수송을 통한 더 높은 Mg^{2 +} 재흡수를 가져서, 그 결과 Mg²⁺의 신장 낭비는 더 적어지고, 세포내 구획 내로의 혈액 Mg^{2 +}의 수송은 더 커진다. 불행히도, 통상적인 마그네슘 경구 투여형은 소화관의 이러한 부분을 표적으로 하기에 마그네슘 방출의 만족스러운 제어를 달성하지 못하며; 이에 따라, 통상적인 제형을 사용하는 경우, 마그네슘 결핍 환자에서 최적의 흡수가 달성되지 못한다.

마그네슘 염의 제형화를 위한 통상적인 공정은 단회 제형으로 고 생체이용률, 고 약물 로딩량, 및 제어 방출 특성을 제공할 수 없기 때문에, 고도로 생체이용가능한 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 고-로딩량의 제어 방출 투여형 및 이의 제조 및 사용 방법에 대한 필요성이 남아 있다.

본 명세서에서 구현되고 폭넓게 기재된 바와 같은 본 발명의 목적(들)에 따르면, 본 발명은, 일 양태에서, 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 고 로딩량의 제어 방출 투여형 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 고 로딩량 투여형이 개시되며, 본 투여형은 투여형의 약 80중량% 내지 약 95중량%로 존재하는 락트산마그네슘 및 투여형의 약 5중량% 내지 약 20중량%로 존재하는 하나 이상의 성분을 포함한다.

또한, 포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 제어 방출 투여형이 개시되며, 본 투여형은 투여형의 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염을 포함하며, 정제 용해 시험 하에서의 코팅되지 않은 코어 용해 프로파일이, 1시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 6시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되고, 10시간째에 적어도 약 85중량%의 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 한다.

또한, 포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 제어 방출 투여형을 제조하는 방법이 개시되며, 본 방법은 과립화된 마그네슘 염 및 하나 이상의 성분의 블렌드를 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 투여형을 형성하기에 충분한 압력으로 압착하는 단계를 포함한다.

또한, 개시된 방법에 의해 생성된 생성물이 개시된다.

또한, 마그네슘 결핍을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법이 개시되며, 본 방법은 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하여, 장애를 치료하는 것을 포함한다.

또한, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시키는 방법이 개시되며, 본 방법은 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형의 치료적 유효량 및 세포내 마그네슘 수준을 감소시키는 것으로 알려진 부작용을 갖는 약물을 포유동물에게 병용-투여하여, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시키는 것을 포함한다.

또한, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시키는 방법이 개시되며, 본 방법은 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형의 치료적 유효량 및 세포내 마그네슘 수준을 감소시키는 것과 관련된 장애를 치료하는 것으로 알려진 약물을 포유동물에게 병용-투여하여, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시키는 것을 포함한다.

또한, 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형 및 세포내 마그네슘 수준을 감소시키는 것으로 알려진 부작용을 갖는 약물을 포함하는 키트가 개시된다.

또한, 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형 및 세포내 마그네슘 수준을 감소시키는 것과 관련된 장애를 치료하는 것으로 알려진 약물을 포함하는 키트가 개시된다.

본 발명의 양태들이 특정한 법정 부류, 예컨대 시스템 법정 부류로 기술되고 청구될 수 있지만, 이는 편의를 위한 것일 뿐, 당업자는 본 발명의 각각의 양태가 임의의 법정 부류로 기술되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 명백하게 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 명시된 어떠한 방법 또는 양태도 그의 단계들이 특정 순서로 수행되도록 요구하는 것으로 결코 해석되고자 하지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 청구범위 또는 상세한 설명에서 단계들이 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떤 상황에서도 순서가 결코 암시되는 것으로 의도되지 않는다. 이는, 단계들 또는 작동 흐름의 배열, 문법적 구성 또는 구두법으로부터 유추되는 자명한 의미, 또는 본 명세서에 기재된 양태의 수 또는 유형과 관련된 논리에 대한 사안들을 포함하여, 해석에 대한 임의의 가능한 비명시적 근거(non-express basis)에 적용된다.

본 발명은 본 발명의 하기의 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예를 참조하여 더 용이하게 이해될 수 있다.

본 화합물, 조성물, 물품, 시스템, 디바이스, 및/또는 방법이 개시되고 설명되기 전에, 이들이 달리 명시되지 않는 한 구체적인 합성 방법으로, 또는 달리 명시되지 않는 한 특정 성분으로 제한되지 않음이 이해되어야 하는데, 이는 그러한 것들은 물론 변동될 수 있기 때문이다. 또한, 본 명세서에 사용되는 용어가 단지 특정 양태를 설명하는 것을 목적으로 할 뿐이며, 제한적이고자 하지 않음이 이해되어야 한다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있기는 하지만, 이제 예시적인 방법 및 재료를 설명한다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물은 이들 간행물에서 관련되어 인용하고 있는 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 논의된 간행물들은 본 출원의 출원일에 앞서 이들의 개시 목적으로만 제공된다. 본 명세서에서의 어느 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 간행물보다 선행되지 않음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본 명세서에서 제공된 공개 일자는 실제 공개 일자와 상이할 수 있어서 독립적인 확인이 필요할 수도 있다.

A. 정의

본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 그 맥락이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "조성물", "작용제", 또는 "정제"에 대한 언급은 그러한 조성물, 작용제, 또는 정제의 둘 이상의 혼합물 등을 포함한다.

범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정 값으로부터, 및/또는 "약" 또 다른 하나의 특정 값까지로 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표현될 때, 또 다른 양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 하나의 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행하는 "약"의 사용에 의해 근사치로 표현될 때, 특정 값은 또 다른 양태를 형성함이 이해될 것이다. 각각의 범위의 종점들이 둘 모두 나머지 다른 종점과 관련하여, 그리고 나머지 다른 종점과 독립적으로 유의함이 추가로 이해될 것이다. 또한, 다수의 값이 본 명세서에 개시되어 있고, 각각의 값이 또한 그 값 자체에 더하여 그 특정 값에 대해 "약"으로서 본 명세서에 개시됨이 이해된다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되는 경우, "약 10"이 또한 개시된다. 또한, 2개의 특정 단위들 사이의 각각의 단위가 또한 개시됨이 이해된다. 예를 들어, 10 및 15가 개시되는 경우, 11, 12, 13, 및 14가 또한 개시된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속으로 설명되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어날 수 없음을, 그리고 그러한 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그것이 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로"는 후속으로 설명되는 사건 또는 상황이 완전히 일어나거나 후속으로 설명되는 사건 또는 상황이 일반적으로, 전형적으로, 또는 대략적으로 일어남을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서가 실질적으로 모든 작용제가 방출된다고 개시하는 경우, 당업자는 작용제가 완전히 방출될 필요는 없음을 용이하게 이해할 것이다. 오히려, 이러한 용어는 유효량이 더 이상 방출되지 않아도 되는 정도로만 작용제가 방출될 필요가 있는 것으로 당업자에게 이해된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질병, 병리학적 질환, 또는 장애의 치유, 개선, 안정화, 또는 예방을 목적으로 하는 환자의 의학적 관리를 지칭한다. 이 용어는 능동 치료, 즉 질병, 병리학적 질환, 또는 장애의 개선을 향해 특별히 행해지는 치료를 포함하고, 또한 병인 치료(causal treatment), 즉 관련된 질병, 병리학적 질환, 또는 장애의 원인의 제거를 위해 행해지는 치료를 포함한다. 게다가, 이 용어는 고식적 치료(palliative treatment), 즉 질병, 병리학적 질환, 또는 장애의 치유라기보다는 오히려 증상의 완화를 위해 설계된 치료; 예방적 치료, 즉 관련된 질병, 병리학적 질환, 또는 장애의 발생을 최소화하도록 또는 부분 또는 완전 억제하도록 행해지는 치료; 및 보조적 치료(supportive treatment), 즉 관련 질병, 병리학적 질환, 또는 장애의 개선을 향해 행해지는 또 다른 특수 요법을 보충하기 위해 사용되는 치료를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 투여의 표적으로서 살아있는 유기체를 지칭한다. 본 명세서에 개시된 방법의 대상체는 척추동물, 예컨대 포유동물, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비-인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니 피그 또는 설치류일 수 있다. 이 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 성인(성체) 및 갓 태어난 대상체뿐만 아니라, 태아도 남성(수컷) 또는 여성(암컷)에 관계 없이 포함하고자 한다. 환자는 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상체를 지칭한다. 용어 "환자"는 인간 및 수의과 대상체를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은, 특히 미리 행동함으로써, 어떤 것이 일어나는 것을 방해하거나, 피하거나, 제거하거나, 미연에 방지하거나, 중지하거나, 또는 저지하는 것을 지칭한다. 감소, 억제 또는 예방이 본 명세서에서 사용되는 경우, 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 나머지 다른 2개의 단어의 사용이 또한 명시적으로 개시되는 것으로 이해된다. 소정 양태에서, 이 용어는 "예방적 치료"라는 표현과 동의어일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "경감시키다" 또는 "경감시키는"은 증상, 질환, 또는 장애의 중증도를 낮추거나 줄이는 것을 지칭한다. 예를 들어, 대상체에서 통증의 중증도를 감소시키는 치료는 통증을 경감시킨다고 할 수 있다. 소정 상황에서, 치료는 근본적인 장애를 치료함이 없이 증상 또는 질환을 경감시킬 수 있음이 이해된다. 소정 양태에서, 이 용어는 "고식적 치료"라는 표현과 동의어일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 질환"으로 진단된"이라는 용어는 숙련자, 예를 들어 메디컬 닥터(예를 들어, 의사 또는 수의사)에 의해 신체 조사를 받아서 질환을 갖는 것으로 밝혀졌음을 지칭한다. 또한, 대상체(예를 들어, 포유동물, 인간)가 그러한 질환을 갖는 것으로 확인될 수 있음이 특별히 고려된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 치료"에 대한 필요성 있는 것으로 진단된"이라는 용어는 숙련자, 예를 들어 의사에 의해 신체 조사를 받아서, 진단되거나 치료에 의해 치료될 수 있는 질환을 갖는 것으로 밝혀졌음을 지칭한다. 또한, 대상체(예를 들어, 포유동물, 인간)가 그러한 치료에 대한 필요성을 갖는 것으로 확인될 수 있음이 특별히 고려된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는" 및 "투여"는 대상체에게 약제학적 제제를 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 그러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안내(ophthalmic) 투여, 이내(intraaural) 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 및 비경구 투여(정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여, 및 피하 투여와 같은 주사제를 포함함)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 다양한 양태에서, 제제는 치료적으로 투여될 수 있으며; 즉, 기존 질병 또는 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가의 다양한 양태에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있으며; 즉, 질병 또는 질환의 예방을 위해 투여될 수 있다. 일 양태에서, 정제의 투여는 경구 투여를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "즉시 방출"은 원하는 물질이 비교적 즉각적으로 이의 표적 환경에 방출됨을 나타내는 속성을 지칭한다. 일 양태에서, "즉시 방출" 정제는, 정제 용해 시험 하에서 측정될 때, 투여 후 1시간 이내에 원하는 물질의 약 40%를 초과하여 방출된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "제어 방출"은 원하는 물질, 예컨대 약물(예를 들어, 마그네슘 염)이 즉각적이라기보다는 제어된 방식으로 이의 표적 환경(예를 들어, 대상체)에 방출됨을 나타내는 속성을 지칭한다. 따라서, "제어 방출" 제형은, 정제 용해 시험 하에서 측정될 때, 투여 후 1시간 이내에 원하는 물질의 약 40% 이하로 방출된다. "제어 방출"은 "지연 방출(delayed release)" 및 "지속 방출(sustained release)" 제형 둘 모두를 포함한다. 일 양태에서, "제어 방출"은 "즉시 방출" 제형을 배제하지만; 소정의 "제어 방출" 제형은 즉시 방출 양태를 포함할 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 즉시 방출 제어 코어(core) 및 장용(enteric) 코팅을 갖는 제형은 "즉시 방출" 제형으로 지칭되지 않을 것으며; 그러한 제형은 "제어 방출" 제형 및 "지연 방출" 제형으로 지칭될 수 있지만, "지속 방출" 제형으로 지칭되지는 않는다. "제어 방출" 정제의 예에는 "지연 방출" 정제, "지속 방출" 정제, 및 "지연/지속 방출" 정제가 포함된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지연 방출"은 원하는 물질, 예컨대 약물(예를 들어, 마그네슘 염)이 투여 후 즉각적이지 않은 시점에서 이의 표적 환경(예를 들어, 대상체)에 방출됨을 나타내는 속성을 지칭한다. 일 양태에서, 이 투여형은 위장관 내로의 약물 방출 속도를 제어하여, 십이지장의 원위에 있는 위장관의 일부분에 약물의 벌크를 방출한다. 이는 위장 부작용의 발병률 또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 추가적으로, 이는 혈액 내로 흡수되는 약물의 양을 증가시킬 수 있다. 추가의 양태에서, "지연 방출" 제형은 투여 후 2시간 이내에 약 5% 이하의 원하는 물질을 방출한다. 또 다른 추가의 양태에서, "지연 방출" 제형은 투여 후 2시간 이내에 약 5% 이하의 원하는 물질을 방출하고 투여 후 3시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질을 방출한다. 또 다른 추가의 양태에서, "지연 방출" 제형은 투여 후 2시간 이내에 약 5% 이하의 원하는 물질, 투여 후 3시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질, 그리고 투여 후 8시간 이내에 약 80% 이하의 원하는 물질을 방출한다. 또 다른 추가의 양태에서, "지연 방출" 제형은 투여 후 2시간 이내에 약 5% 이하의 원하는 물질, 투여 후 4시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질, 그리고 투여 후 8시간 이내에 약 50 내지 약 80%의 원하는 물질을 방출한다. 추가의 양태에서, 실질적으로 전체 약물은 12시간 이내에 방출된다. "지연 방출"은 "제어 방출"의 하위세트이다. FDA 가이드라인은 또한 고체 투여형으로서의 "지연 방출" 정제를 언급하는데, 이것은 투여 후 즉각적이지 않은 시점에서 약물(또는 약물들)을 방출한다. 장용-코팅된 물품은 지연 방출 투여형이다. 이 용어는 "지연 방출" 정제 및 "지연/지속 방출" 정제 둘 모두를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지속 방출"은 원하는 물질, 예컨대 약물(예를 들어, 마그네슘 염)이 원하는 간격에 걸쳐 유지되는 원하는 투여량으로 이의 표적 환경(예를 들어, 대상체)에 방출됨을 나타내는 속성을 지칭한다. 일 양태에서, 이러한 속성은 또한 "연장 방출(extended release)" 또는 "장기적 방출(prolonged release)"로 지칭될 수 있다. 일 양태에서, 이 투여형은 투여 빈도를 감소시키도록 약물 방출 속도를 제어한다. 이것은 투여 빈도에 관계 없이 약물의 원하는 혈액 수준을 유지할 수 있다. 이것은 또한 주어진 치료 계획(treatment regimen)에 대한 환자 순응도를 증가시킬 수 있다. 추가의 양태에서, 이 투여형은 원위 소장을 표적으로 하도록 약물 방출 속도를 제어한다. 또 다른 추가의 양태에서, 이 투여형은 원위 소장을 표적으로 하도록 약물 방출 속도를 제어하여, TRPM6 및/또는 TRPM7 양이온 채널과의 상호작용에 이용가능한 마그네슘의 양을 증가시킨다. 추가의 양태에서, "지속 방출" 제형은 투여 후 1시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질을 방출한다. 또 다른 추가의 양태에서, "지속 방출" 제형은 투여 후 1시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질, 그리고 투여 후 6시간 이내에 약 80% 이하의 원하는 물질을 방출한다. 또 다른 추가의 양태에서, "지속 방출" 제형은 투여 후 1시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질, 그리고 투여 후 6시간 이내에 약 50% 내지 약 80%의 원하는 물질을 방출한다. 추가의 양태에서, 실질적으로 전체 약물은 10시간 이내에 방출된다. 또 다른 추가의 양태에서, "지속 방출" 제형은 투여 후 2시간 이내에 약 5% 이하의 원하는 물질을 방출하고 투여 후 3시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질을 방출한다. 또 다른 추가의 양태에서, "지속 방출" 제형은 투여 후 2시간 이내에 약 5% 이하의 원하는 물질, 투여 후 3시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질, 그리고 투여 후 8시간 이내에 약 80% 이하의 원하는 물질을 방출한다. 또 다른 추가의 양태에서, "지속 방출" 제형은 투여 후 2시간 이내에 약 5% 이하의 원하는 물질, 투여 후 3시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질, 그리고 투여 후 8시간 이내에 약 50% 내지 약 80%의 원하는 물질을 방출한다. 추가의 양태에서, 실질적으로 모든 전체 약물은 12시간 이내에 방출된다. "지속 방출"은 "제어 방출"의 하위세트이다. FDA 가이드라인은 또한 "연장 방출 정제"(즉, 통상적인 투여형에 제시되는 약물에 비하여 적어도 투여 빈도의 감소를 가능하게 하는 약물을 함유하는 고체 투여형)로서 "지속 방출" 정제를 언급한다. 이 용어는 "지속 방출" 정제 및 "지연/지속 방출" 정제 둘 모두를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지연/지속 방출"은 원하는 물질, 예컨대 약물(예를 들어, 마그네슘 염)이 투여 후 즉각적이지 않은 시점에서 이의 표적 환경(예를 들어, 대상체)에 방출되고, 원하는 간격에 걸쳐 유지되는 원하는 투여량으로 이의 표적 환경에 방출됨을 나타내는 속성을 지칭한다. 일 양태에서, 이 투여형은 위장관 내로의 약물 방출 속도를 제어하여, 십이지장의 원위에 있는 위장관의 일부분에 약물의 벌크를 방출한다. 이는 위장 부작용의 발병률 또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 추가적으로, 이는 혈액 내로 흡수되는 약물의 양을 증가시킬 수 있다. 추가의 양태에서, 이 투여형은 원위 소장을 표적으로 하도록 약물 방출 속도를 제어한다. 또 다른 추가의 양태에서, 이 투여형은 원위 소장을 표적으로 하도록 약물 방출 속도를 제어하여, TRPM6 및/또는 TRPM7 양이온 채널과의 상호작용에 이용가능한 마그네슘의 양을 증가시킨다. 일 양태에서, 이 투여형은 투여 빈도를 감소시키도록 약물 방출 속도를 제어한다. 이것은 투여 빈도에 관계 없이 약물의 원하는 혈액 수준을 유지할 수 있다. 이것은 또한 주어진 치료 계획에 대한 환자 순응도를 증가시킬 수 있다. 추가의 양태에서, "지연/지속 방출" 제형은 투여 후 2시간 이내에 약 5% 이하의 원하는 물질을 방출하고 투여 후 3시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질을 방출한다. 또 다른 추가의 양태에서, "지연/지속 방출" 제형은 투여 후 2시간 이내에 약 5% 이하의 원하는 물질, 투여 후 3시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질, 그리고 투여 후 8시간 이내에 약 80% 이하의 원하는 물질을 방출한다. 또 다른 추가의 양태에서, "지연/지속 방출" 제형은 투여 후 2시간 이내에 약 5% 이하의 원하는 물질, 투여 후 3시간 이내에 약 40% 이하의 원하는 물질, 그리고 투여 후 8시간 이내에 약 50% 내지 약 80%의 원하는 물질을 방출한다. 추가의 양태에서, 실질적으로 모든 전체 약물은 12시간 이내에 방출된다. "지연/지속 방출"은 "제어 방출"의 하위세트이다. "지연/지속 방출"은 "지연 방출"의 하위세트이다. "지연/지속 방출"은 "지속 방출"의 하위세트이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 원하는 결과를 달성하기에 또는 원치 않는 질환에 대해 효과를 갖기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, "치료적 유효량"은 원하는 치료적 결과를 달성하기에 또는 원치 않는 증상에 대해 효과를 갖기에 충분한 양을 지칭하지만, 유해한 부작용을 야기하기에는 일반적으로 불충분하다. 임의의 특정 환자에 대해 특정한 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 사용되는 특정 화합물의 배설 속도; 치료의 지속시간; 사용되는 특정 화합물과 병용하거나 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자들을 포함한 다양한 인자들에 좌우될 것이다. 예를 들어, 화합물의 용량을 원하는 치료적 효과를 달성하는 데 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 시작하는 것 및 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차로 증가시키는 것은 당업계의 기술 내에 충분히 있다. 원한다면, 유효 일일 용량은 투여를 목적으로 다회 용량으로 분할될 수 있다. 결과적으로, 단회 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위해 그러한 양 또는 이의 약수가 되는 양(submultiple)을 함유할 수 있다. 투여량은 임의의 금기(contraindication)의 발생 시에 개개의 의사에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 변동될 수 있고, 1회 이상의 용량 투여로 매일, 1일 또는 수일 동안 투여될 수 있다. 주어진 부류의 약제학적 제품에 있어서의 적절한 투여량에 대한 지침이 문헌에서 확인될 수 있다. 추가의 다양한 양태에서, 제제는 "예방적 유효량"; 즉, 질병 또는 질환의 예방을 위해 유효한 양으로 투여될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라, 사용 직전에 멸균 주사가능 용액 또는 분산물로의 재구성을 위한 멸균 분말도 지칭한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 애쥬번트(adjuvant), 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 다양한 항세균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 미생물의 작용의 방지가 보장될 수 있다. 또한, 등장제, 예컨대 당류(sugar), 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의 포함에 의해 발생될 수 있다. 주사용 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)와 같은 생분해성 중합체 중에 약물의 마이크로인캡슐 매트릭스(microencapsule matrix)를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 데포 주사용 제형은 또한 체조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획함으로써 제조된다. 주사용 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 적합한 불활성 담체는 당, 예컨대 락토스를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물뿐만 아니라 본 명세서에 개시된 방법에서 사용되는 조성물 그 자체를 제조하기 위해 사용되는 성분들이 개시된다. 이들 및 다른 재료가 본 명세서에 개시되며, 이들 재료의 조합, 하위세트, 상호작용, 그룹 등이, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적 및 집합적인 조합 및 치환에 대한 구체적인 언급이 명시적으로 개시될 수 없지만, 각각이 본 명세서에 구체적으로 고려되고 기재되는 것으로 개시됨이 이해된다. 예를 들어, 특정 화합물이 개시 및 논의되고, 화합물을 포함한 다수의 분자에 대해 이루어질 수 있는 다수의 변형이 논의되는 경우, 구체적으로 반대로 지시되지 않는 한, 화합물의 각각 하나하나의 모든 조합 및 치환 및 가능한 변형이 구체적으로 고려된다. 따라서, 분자 A, B, 및 C의 부류가 개시될 뿐만 아니라, 분자 D, E, 및 F의 부류 및 복합 분자 A-D의 예가 개시되는 경우, 각각이 개별적으로 언급되어 있지 않더라도, 각각은 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 개시되어 있는 것으로 고려됨을 의미하는 것으로 개별적으로 그리고 집합적으로 고려된다. 유사하게, 이들의 임의의 하위세트 또는 조합이 또한 개시된다. 따라서, 예를 들어, A-E, B-F, 및 C-E의 하위그룹이 개시되는 것으로 여겨질 것이다. 이러한 개념은 본 출원의 모든 양태에 적용되며, 이러한 양태에는 본 발명의 조성물의 제조 및 사용 방법에서의 단계가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가의 단계들이 있다면, 이들 추가의 단계 각각은 본 발명의 방법의 임의의 구체적인 양태 또는 양태들의 조합으로 수행될 수 있음이 이해된다.

본 명세서에 개시된 조성물은 소정의 기능을 가짐이 이해된다. 개시된 기능을 수행하는 데 필요한 소정의 구조적 요건이 본 명세서에 개시되며, 개시된 구조와 관련된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 존재하고, 이들 구조는 전형적으로 동일한 결과를 달성할 것임이 이해된다.

B. 조성물

일 양태에서, 본 발명은 마그네슘 염 및 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 경구 투여형에 관한 것이다. 예를 들어, 개시된 경구 투여형은 치료적 유효량의 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 고 로딩량 및/또는 제어 방출 투여형일 수 있다. 추가의 양태에서, 마그네슘 염은 락트산마그네슘, 예를 들어 L-락트산마그네슘 2수화물이다.

경구 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등으로 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 단위이며, 여기에는 고체 약제학적 담체가 사용된다. 따라서, 일 양태에서, 개시된 경구 투여형은 정제일 수 있다. 일 양태에서, 경구 투여형은 총 중량이 약 1500 mg 이하, 예를 들어 약 1350 mg이다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.

본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분 또는 애쥬번트와 함께, 압착 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착 정제는, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제, 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말형 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.

일 양태에서, 경구 투여형은, 마그네슘 염(예를 들어, 락트산마그네슘) 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 입자들을 포함하는 복수의 입자들로부터 형성된 코어를 포함한다. 입자들을 압착하여 고체 코어를 형성할 수 있기는 하지만, 압착된 입자들의 그룹화(grouping)로서 코어를 설명하는 것이 유용할 수 있다. 입자들의 입자 크기는 일상적인 체분리 기법을 사용하여 선택될 수 있다. 일 양태에서, 입자들은 직경이 약 20 메시(840 um) 미만이다. 예를 들어, 입자들은 직경이 약 50 um 내지 약 840 um일 수 있다.

개시된 경구 투여형은 개시된 제조 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 개시된 경구 투여형은 개시된 사용 방법과 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 개시된 경구 투여형은 개시된 키트와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

1. 마그네슘 염

일 양태에서, 마그네슘 염은 탄산마그네슘, 염화마그네슘, 시트르산마그네슘, 푸마르산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 글리신산마그네슘, L-락트산마그네슘, 산화마그네슘, DL-아스파르트산마그네슘, L-아스파르트산마그네슘, 수산화마그네슘, 살리실산마그네슘, 황산마그네슘, 아미노산마그네슘, 인산마그네슘, 아세트산마그네슘, 피돌산마그네슘, 말산마그네슘, 또는 피콜산마그네슘 중 하나 이상이다.

추가의 양태에서, 마그네슘 염은 고도로 생체이용가능한 마그네슘 염인 것으로 선택된다. "고도로 생체이용가능한"이란, 염의 생체이용률이 적어도 약 30%, 예를 들어 적어도 약 40%임을 의미한다. 그러한 마그네슘 염의 예에는 락트산마그네슘, DL-아스파르트산마그네슘, 및 L-아스파르트산마그네슘이 포함된다. 일 양태에서, 마그네슘 염은 락트산마그네슘(2-하이드록시프로판산 마그네슘 염), 예를 들어 L-락트산마그네슘 2수화물(Jost사로부터 분말로 구매가능함)이다.

경구 투여형의 제조 동안 사용되는 마그네슘 염의 선택되는 양을 변동시킴으로써, 고 로딩량 투여형은, 다양한 양태에서, 적어도 약 8 mEq의 마그네슘, 적어도 약 9 mEq의 마그네슘, 또는 약 10 mEq의 마그네슘을 가질 수 있다. 마찬가지로, 고 로딩량 투여형은, 다양한 추가의 양태에서, 투여형의 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 87% 내지 약 92중량%로서 존재하는 마그네슘 염을 가질 수 있다. 예를 들어, 고 로딩량 투여형은 투여형의 약 85% 내지 약 95중량%로서 존재하는 적어도 약 8 mEq의 마그네슘 염(예를 들어, 락트산마그네슘)을 가질 수 있다.

2. 추가 성분

다양한 양태에서, 하나 이상의 성분은 충전제, 결합제, 완충제, 및/또는 윤활제를 포함할 수 있다. 경구 투여형은 하나 이상의 코팅 층을 추가로 포함할 수 있다. 추가 성분(예를 들어, 희석제, 보존제, 붕해제, 부형제 등)이 또한 경구 투여형에 사용될 수 있음이 이해된다.

a. 충전제/희석제

일 양태에서, 경구 투여형은 충전제, 희석제, 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 또는 규산을 포함할 수 있다. 충전제는 정제 또는 캡슐의 크기를 채워서, 생성에 실용적이게 하고 소비자가 사용하기에 편리하게 한다. 벌크 부피를 증가시킴으로써, 최종 생성물은 환자 취급에 있어서 원하는 부피를 가질 수 있다. 전형적으로, 충전제는 불활성이고, 제형의 나머지 다른 성분들과 상용성이고, 비흡습성이고, 가용성이고, 비교적 저렴하고, 콤팩트 가능하고, 바람직하게는 무미이거나 기분좋은 맛을 낸다. 식물 셀룰로스, 2염기성 인산칼슘, 및 식물성 유지류가 또한 충전제로서 사용될 수 있다. 충전제의 다른 예에는 만니톨, 소르비톨, 및 탄산칼슘이 포함된다.

b. 붕해제

일 양태에서, 경구 투여형은 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 규산염, 또는 탄산나트륨을 포함할 수 있다. 붕해제는 습윤될 때 팽창되고 용해되어, 정제가 소화관에서 분해되게 하여, 흡수를 위한 활성 성분을 방출한다. 붕해제의 예에는 하기가 포함된다: 전분, 셀룰로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 전분글리콜산나트륨, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 전분 글리콜레이트, 및 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스.

투여형에 사용하기 위한 붕해제의 추가의 예에는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 알긴산, 알긴산나트륨, 메타크릴산 DVB, 가교결합된 PVP, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 전분글리콜산나트륨, 전분, 사전젤라틴화(pregelatinized) 전분 등이 포함된다. 적어도 하나의 양태에서, 붕해제는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, KOLLIDON® CL), 가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스(예를 들어, Ac-Di-Sol), 전분 또는 전분 유도체, 예컨대 전분글리콜산나트륨(예를 들어, EXPLOTAB®), 또는 전분과의 배합물(예를 들어, PRIMOJEL™), 팽윤성 이온-교환 수지, 예컨대 Ainberlite JRP 88, 포름알데하이드-카세인(예를 들어, ESNIA SPRENG™), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 적어도 하나의 양태에서, 붕해제는 전분글리콜산나트륨이다.

c. 결합제

형성 동안 과립 및 정제의 기계적 강도를 증가시키기 위하여, 결합제(때때로, 접착제로도 불림)가 약물-충전제 혼합물에 첨가될 수 있다. 결합제는 상이한 방식으로 제형에 첨가될 수 있는데, 예를 들어 하기와 같다: (1) 건조 분말로서 첨가됨, 이때 건조 분말은 습식 집괴화(wet agglomeration) 전에 다른 성분들과 혼합됨, (2) 용액으로서 첨가됨, 이때 용액은 습식 집괴화 동안 집괴화 액체로서 사용되고, 용액 결합제로서 지칭됨, 및 (3) 건조 분말로서 첨가됨, 이때 건조 분말은 콤팩트화 전에 나머지 다른 성분들과 혼합됨. 결합제는 용액 결합제 및 건조 결합제를 포함한다. 용액 결합제는 용매 중에 용해되어 습식 과립화 공정에서 사용될 수 있다. 예는 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 수크로스, 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 건조 결합제는 습식 과립화 단계 후에, 또는 직접 분말 압착 제형의 일부로서 분말 블렌드에 첨가될 수 있다. 예는 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

따라서, 일 양태에서, 경구 투여형은 하나 이상의 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아를 포함할 수 있다. 결합제는 정제 내의 성분들을 함께 유지하여, 정제 및 과립이 필요한 기계적 강도로 형성될 수 있음을 보장한다. 결합제는 전분, 당, 셀룰로스 또는 변성 셀룰로스, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 락토스, 또는 당 알코올, 예컨대 자일리톨, 소르비톨 또는 말티톨일 수 있다.

코어에 유용한 결합제의 추가의 예에는 수소화 식물성 오일, 피마자유, 파라핀, 고급 지방족 알코올, 고급 지방족 산, 장쇄 지방산, 지방산 에스테르, 왁스-유사 물질, 예컨대 지방 알코올, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 수소화 지방, 탄화수소, 노멀 왁스, 스테아르산, 멸균 알코올, 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 중합체, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 수용성 중합체 결합제의 구체적인 예에는 변성 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 유도체(예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)), 폴리비닐 알코올 및 이들의 혼합물이 포함된다.

일 양태에서, 하나 이상의 성분은 결합제를 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 성분은 가교결합된 아크릴산-기반 중합체(예를 들어, Lubrizol사로부터 CARBOPOL® 974P 또는 CARBOPOL® 971P로서 입수가능함) 및/또는 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, Aqualon사로부터 KLUCEL® EF로서 입수가능함)를 포함한다. 다양한 양태에서, 적합한 아크릴 중합체는 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산) 안하이드라이드, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 성분은 고전단 과립화 공정에서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하지 않는다. 또 다른 추가의 양태에서, 하나 이상의 성분은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하지 않는다.

일 양태에서, 결합제는 Carbopol® 971P이며, 이는 Carbopol® 974P보다 더 빠른 속도로 그리고 더 큰 범위로 팽윤되는, 가볍게 가교결합된 중합체이다. Carbopol® 971P는 많은 다른 결합제에 비하여 용해 속도의 증가된 제어를 제공하고, Carbopol® 974P보다 더 낮은 로딩량 수준으로 사용될 수 있다.

지속 방출 코팅을 적용하기 위한 목적으로 정제 코어를 개발하는 동안, 선택적인 제어 방출 매트릭스를 알아내었다. 일 양태에서, 이 매트릭스는 유동상 탑 스프레이 과립화 공정 동안 적용된 하이드록시프로필 셀룰로스의 증가된 수준에 기반한다. 정제 프레스 상에서 일어나는 잠재적인 이젝션 문제를 극복하기 위하여, 일 양태에서는, 증가된 양의 윤활제를 사용하였다. 통상적인 공정에서, 윤활제 양의 높은 수준으로의 증가와 관련된 잠재적인 손상은 압착성의 손실이다. 그러나, 개시된 제형에서는, 이것이 관찰되지 않았으며, 유리한 용해 결과를 갖는 견고한 정제가 달성되었다.

다른 양태에서, 매트릭스 코어로부터의 약물 방출의 동태(kinetic)가 적어도 부분적으로 조성물 내의 부형제의 확산 및/또는 침식 성질에 좌우되게 하는 제어 방출 매트릭스가 제공된다. 이러한 양태에서, 제어 방출 매트릭스는 유효량의 마그네슘 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.

제어 방출 매트릭스는 다중미립자(multiparticulate) 또는 단일미립자(uniparticulate)일 수 있으며, 적어도 하나의 기능성 또는 비기능성 코팅, 또는 마그네슘 염 또는 다른 약물을 함유하는 즉시 방출 코팅으로 코팅될 수 있다. 기능성 코팅은 예로서 제어 방출 중합체 코팅, 장용 중합체 코팅 등을 포함한다. 비기능성 코팅은 약물 방출에 영향을 미치지 않고 다른 특성에 영향을 미치는 코팅이다(예를 들어, 이것은 제어 방출 제형의 화학적, 생물학적, 또는 물리적 발현을 향상시킬 수 있다).

제어 방출 매트릭스 투여형의 소정 양태에서 사용될 수 있는 친수성 중합체의 비제한적인 예에는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 또는 다른 셀룰로스 에테르, 폴리옥시에틸렌, 알긴산, 아크릴산 유도체, 예컨대 폴리아크릴산, Carbopol(B. F. Goodrich사, 미국 오하이오주 클리브랜드 소재), 폴리메타크릴레이트 중합체, 예컨대 EUDRAGIT® RL, RS, R. S, NE 및 E(Rhome Pharma사, 독일 다름슈타트 소재), 아크릴산 중합체, 메타크릴산 중합체, 하이드록시에틸 메타크릴산(HEMA) 중합체, 하이드록시메틸 메타크릴산(HMMA) 중합체, 및 폴리비닐 알코올이 포함된다.

적어도 하나의 양태에서, 제어 방출 매트릭스 투여형은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함한다. HPMC는, 하이드록실 기들 중 일부는 메틸 기로 치환되어 메틸 에테르 모이어티를 형성하고, 다른 것들은 하이드록시프로필 기로 또는 메톡시프로필 기로 치환되어 하이드록시프로필 에테르 또는 메톡시프로필 에테르 모이어티를 형성하는 안하이드로글루코스이다. 구매가능한 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 예에는 미국 미시간주 미들랜드 소재의 The Dow Chemical Company사의 제품인, METHOCEL® E(USP 유형 2910), METHOCEL® F(USP 유형 2906), METHOCEL® J(USP 유형 1828), METHOCEL® K(USP 유형 2201), 및 METHOCEL® 310 시리즈가 포함된다. 투여형은 상이한 점도를 갖는 상이한 HPMC 등급을 포함할 수 있다. 상이한 HPMC 등급을 배합하여 원하는 점도 특성을 달성할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 중합체는 2개의 HPMC 중합체, 예컨대 METHOCEL® K3 LV(이는 3 cps의 점도를 가짐) 및 METHOCEL® K100M CR(이는 100,000 cps의 점도를 가짐)을 포함할 수 있다. 게다가, 이러한 중합체는 2개의 하이드록시프로필셀룰로스 형태, 예컨대 KLUCEL® LF 및 KLUCEL® EF를 포함할 수 있다. 게다가, 적어도 하나의 중합체는 KLUCEL®과 METHOCEL®의 혼합물을 포함할 수 있다.

적어도 하나의 양태에서, 제어 방출 매트릭스 투여형은 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 포함한다. PEO는 비치환된 에틸렌 옥사이드의 선형 중합체이다. 소정의 양태에서, 점도-평균 분자량이 100,000 달톤 이상인 폴리 (에틸렌 옥사이드) 중합체가 사용된다. 구매가능한 폴리(에틸렌 옥사이드)의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다: POLYOX® NF, 등급 WSR 응집제(Coagulant), 분자량 5백만; POLYOX® 등급 WSR 301, 분자량 4백만; POLYOX® 등급 WSR 303, 분자량 7백만; POLYOX® 등급 WSR N-60 K, 분자량 2백만; 및 이들의 혼합물. 이들 특정 중합체는 미국 미시간주 미들랜드 소재의 Dow Chemical Company사의 제품이다. 폴리에틸렌 옥사이드의 다른 예가 존재하고, 마찬가지로 사용될 수 있다. 구매가능한 상이한 분자량의 PEO를 혼합함으로써 PEO에 대해 원하는 분자량이 수득될 수 있다.

제어 방출 매트릭스 투여형의 적어도 하나의 양태에서, PEO와 HPMC가 동일한 제어 방출 매트릭스 내에서 배합된다. 소정의 양태에서, 폴리 (에틸렌 옥사이드)는 분자량이 2,000,000 내지 10,000,000 Da의 범위이다. 예를 들어, 적어도 하나의 양태에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 분자량이 4,000,000 내지 7,000,000 Da의 범위이다. 소정의 양태에서, HPMC 중합체는 점도가 4,000 센티푸아즈 내지 200,000 센티푸아즈의 범위이다. 예를 들어, 적어도 하나의 양태에서, HPMC 중합체는 점도가 50,000 센티푸아즈 내지 200,000 센티푸아즈이고, 다른 양태에서는 80,000 센티푸아즈 내지 120,000 센티푸아즈이다. 제어 방출 매트릭스 내의 PEO와 HPMC의 상대량은 본 발명의 범주 내에서 변동될 수 있다. 적어도 하나의 양태에서, PEO:HPMC 중량비는 1:3 내지 3:1이다. 예를 들어, 소정의 양태에서, PEO:HPMC 중량비는 1:2 내지 2:1이다. 전체 매트릭스에 대한 중합체의 총량에 대해서는, 이 역시 변동될 수 있으며, 원하는 약물 로딩량에 좌우될 수 있다.

본 발명의 적어도 하나의 양태에서, 제어 방출 매트릭스 투여형은 소수성 중합체, 예컨대 에틸셀룰로스를 포함한다. 에틸셀룰로스의 점도는 약물 방출 속도에 영향을 주도록 선택될 수 있다. 소정의 양태에서, 에틸셀룰로스는 (80:20 톨루엔:에탄올 용매를 사용하여, 우벨로데(Ubbelohde) 점도계에서 25℃에서 5% 용액으로서 측정될 때) 점도가 7 내지 100 cP이다. 소정의 양태에서, 소수성 중합체는 매트릭스 투여형의 10% 내지 90중량%를 구성할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 양태에서, 소수성 중합체는 매트릭스 투여형의 20중량% 내지 75중량%, 그리고 다른 양태에서는 30중량% 내지 60중량%를 구성한다.

적어도 하나의 양태에서, 결합제는 하나 이상의 검을 추가로 포함할 수 있다. 천연 및 변성(반합성) 둘 모두의 다당류 검이 본 발명의 결합제 양태에 사용될 수 있다. 예에는 덱스트란, 잔탄 검, 겔란 검, 웰란(welan) 검, 람산(rhamsan) 검, 구아 검, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적어도 하나의 양태에서, 다당류 검은 잔탄 검이다.

적어도 하나의 양태에서, 결합제는 적어도 하나의 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 예에는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스 또는 수크로스 또는 다른 이당류, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 카올린, 만니톨, 건조 전분, 글루코스 또는 다른 단당류, 덱스트린 또는 다른 다당류, 소르비톨, 이노시톨, 수크랄페이트(sucralfate), 칼슘 하이드록실-아파타이트, 인산칼슘 및 지방산 염, 예컨대 스테아르산마그네슘이 포함된다.

d. 활택제( glidant )

일 양태에서, 하나 이상의 성분은 활택제를 포함한다. 활택제는 분말 또는 과립 또는 둘 모두의 유동성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 예에는 이산화규소, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산 금속염, 알루미노규산나트륨, 벤조산나트륨, 탄산칼슘, 및 이들의 조합이 포함된다.

e. 윤활제

정제화되는 재료(들)가 정제 프레스의 펀치에 대해 끈적거리는 것을 피하기 위해 윤활제가 첨가될 수 있다. 그러한 윤활제는 일반적으로 최종 정제화된 생성물에 1중량% 미만의 양으로 포함된다. 일반적으로 사용되는 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 활석, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 성분은 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘(Mallinckrodt사로부터 입수가능함)을 포함한다.

윤활제의 추가의 예에는 스테아르산, 수소화 식물성 오일(예컨대, 수소화 면실유(STEROTEX®), 수소화 대두유(STEROTEX® HM) 및 수소화 대두유 및 피마자 왁스(STEROTEX® K)) 멸균 알코올, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(MW 1450, 적합하게는 4000, 및 그 이상), 스테아르산마그네슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드 중합체(예를 들어, 미국 코네티컷주 댄버리 소재의 Union Carbide, Inc.사로부터 등록 상표 CARBOWAX®로 입수가능함), 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 올레산나트륨, 소듐 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 콜로이드성 실리카, 및 이들의 혼합물이 포함된다.

f. 향미제 및 착색제

제형의 맛 또는 외관을 개선하기 위해 향미제 및 착색제가 첨가될 수 있다. 일 양태에서, 하나 이상의 성분은 착색제를 포함한다. 색 일관성이 바람직할 수 있는데, 이것은 투약물의 용이한 확인을 가능하게 하기 때문이다. 적합한 착색제는 이산화티타늄, 산화철, 미연방 의약국(U.S. Federal Drug Administration)에 의해 섭취가 승인된 천연 안료, 염료, 및 레이크, 또는 이들의 조합을 포함한다.

일 양태에서, 하나 이상의 성분은 향미제를 포함한다. 적합한 향미제는 바닐린, 시트르산나트륨, 시트르산, 민트, 오렌지, 레몬유, 또는 임의의 다른 약제학적으로 승인된 향미제 또는 맛차폐제, 및 이들의 조합을 포함한다. 성분들을 더 맛이 좋게 하기 위해 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 예를 들어, 불쾌한 맛 또는 냄새를 위장하기 위해 당이 사용될 수 있다.

g. 보존제

일 양태에서, 하나 이상의 성분은 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 산화방지제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트, 및 셀레늄; 아미노산 시스테인 및 메티오닌; 시트르산 및 시트르산나트륨; 및 합성 보존제, 예컨대 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 포함한다.

h. 수착제

일 양태에서, 하나 이상의 성분은 수착제를 포함한다. 수착제는 건조 상태에서 제한된 유체 수착(즉, 흡착에 의한 또는 흡수에 의해 액체 또는 가스를 빨아들임)에 의한 정제/캡슐 수분 방지를 위해 사용된다. 적합한 수착제는 카올린 및 벤토나이트 점토를 포함한다.

i. 습윤제

일 양태에서, 하나 이상의 성분은 습윤제를 포함한다. 습윤제는 표면 상에서의 액체의 확산 또는 재료 내로의 액체의 침투를 향상시키기 위해 소량으로 액체에 첨가될 수 있다. 적합한 습윤제는 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함한다.

3. 표면 코팅

다양한 추가의 양태에서, 경구 투여형은 하나 이상의 코팅 층을 추가로 포함할 수 있다. 코팅 층은 지속 방출 코팅, 장용 코팅, 및/또는 배리어(barrier) 층일 수 있다.

따라서, 일 양태에서, 경구 투여형의 입자들은 제1 표면 코팅을 상부에 갖는 코어를 형성할 수 있다. 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 지속 방출 코팅일 수 있다. 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 배리어 코팅일 수 있다. 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 장용 코팅일 수 있다.

일 양태에서, 경구 투여형은 코어 상의 제2 표면 코팅을 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 제2 코팅은 제1 코팅 상에 적층된다. 추가의 양태에서, 제2 표면 코팅은 지속 방출 코팅일 수 있다. 추가의 양태에서, 제2 표면 코팅은 배리어 코팅일 수 있다. 추가의 양태에서, 제2 표면 코팅은 장용 코팅일 수 있다. 전형적으로, 둘 이상의 코팅이 사용되는 경우, 적어도 하나의 코팅(그리고, 바람직하게는, 제1 코팅)은 배리어 코팅이다. 따라서, 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 배리어 코팅을 포함하고, 제2 표면 코팅은 장용 코팅을 포함한다.

추가의 양태에서, 경구 투여형은 하나 이상의 표면 코팅(들) 또는 코어를 둘러싸는 수분 배리어를 포함할 수 있다.

따라서, 일 양태에서, 본 발명은 포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 고 로딩량 투여형에 관한 것이며, 본 투여형은 투여형의 약 80중량% 내지 약 95중량%로 존재하는 락트산마그네슘; 투여형의 약 5중량% 내지 약 20중량%로 존재하는 하나 이상의 성분; 및 하나 이상의 표면 코팅을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 제어 방출 투여형에 관한 것이며, 본 투여형은 투여형의 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염; 및 하나 이상의 표면 코팅을 포함하며, 정제 용해 시험 하에서의 코팅되지 않은 코어 용해 프로파일이, 1시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 6시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되고, 10시간째에 적어도 약 85중량%의 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 한다.

a. 지속 방출 코팅

또 다른 예로서, 하나 이상의 코팅은 지속 방출 코팅을 포함할 수 있으며, 지속 방출 코팅은 정제로부터의 약물의 방출을 지연시키는 정제 상의 코팅이다. 일 양태에서, 코팅 층은 비교적 불용성인 재료 또는 재료들을 포함하고, 약물의 방출은 코팅 층 또는 매트릭스를 통한 약물의 확산에 대한 이들의 저항성에 의해 제어된다. 그러한 제형으로부터의 약물의 방출은, 예를 들어, 제형 내로의 확산에 의한, 예를 들어 위액의 침투로부터 생성되는 약물 농도의 구배에 의해 구동된다.

지속 방출 코팅의 예에는 소수성 재료, 에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트의 공중합체가 포함되며; 문헌[논문: Ammonia Methacrylate Copolymer, Type A and B]에 열거되어 있다. 수용성 부형제가 또한 지속 방출 필름 코팅에서 기공-형성제(pore-forming agent)로서 사용될 수 있다.

b. 장용 코팅

또 다른 예로서, 하나 이상의 코팅은 장용 코팅을 포함할 수 있으며, 장용 코팅은 위부터 장 내로 통과할 때까지 정제의 분해(digestion)를 지연시키는 정제 상의 코팅이다. 장용 코팅은 전형적으로 pH 민감성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 카르복실레이트일 수 있고, 일반적으로 낮은 pH에서 물과 아주 거의 상호작용하지 않는다. 그러나, 높은 pH에서, 이러한 중합체는 이온화되어, 중합체의 용해를 야기한다. 따라서, 코팅은 위의 산성 환경에서는 온전한 상태로 남아 있지만, 더 알칼리성인 장의 환경에서는 용해되도록 설계될 수 있다.

예에는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸에틸셀룰로스 석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체가 포함된다.

일 양태에서, 제1 표면 코팅은 폴리비닐 알코올을 포함한다. 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 폴리비닐 알코올 및 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 폴리비닐 알코올 또는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 중 하나 이상을 포함하는 장용 코팅이다. 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 CAP, PVAP, 아크릴 중합체, 아크릴 공중합체, HPMCAS, HPMCP, 또는 셸락(shellac) 중 하나 이상을 포함하는 장용 코팅이다.

c. 배리어 층

또 다른 예로서, 하나 이상의 코팅은 배리어 코팅 또는 하위-코트(sub-coat)를 포함할 수 있으며, 이것은 전형적으로 정제 코어와 장용 코팅 및/또는 지속 방출 코팅 사이의 중간층이다. 배리어 층은 코어 재료와 코팅 재료 사이의 상호작용을 지연시킬 수 있다.

전형적으로, 배리어 층은 소수성 재료 또는 친수성 재료 중 어느 것인가 하나를 포함한다. 따라서, 일 양태에서, 제1 표면 코팅은 소수성 재료를 포함하는 배리어 층을 포함한다. 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 친수성 재료를 포함하는 배리어 층을 포함한다. 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 폴리비닐 알코올을 포함한다. 친수성 표면 코팅은 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 아미노 알킬 메타크릴레이트 공중합체, 말토덱스트린, 및 폴리덱스트로스를 포함한다.

4. 고 로딩량 투여형

락트산마그네슘은 불량한 압착성이 문제가 되는 것으로 유명하기 때문에, 통상적인 락트산마그네슘 정제 제형은 전형적으로 락트산마그네슘 분말의 압착성을 개선하기 위한 압착성 보조 물질을 포함한다. 압착성 보조제는 전형적으로 일정량의 수불용성 왁스질 재료 및 일정량의 수용성 및/또는 팽윤성 중합체 재료를 포함한다. 그러한 압착성 보조제는 락트산마그네슘 분말의 알갱이(grain)들을 봉입(encase)하는 것으로 널리 여겨진다. 봉입 재료는, 락트산마그네슘 분말에 비하여, 고도로 압착성이며, 그렇기 때문에 정제 형태로 용이하게 압착될 수 있다. 그러나, 압착성 보조제의 포함은 고체 경구 투여형으로 달성될 수 있는 투여량 수준을 제한한다. 결과적으로, 고 로딩량의 고 생체이용률 마그네슘 염(예를 들어, 락트산마그네슘)을 포함하는 경구 투여형은 제조하기가 어렵기로 유명하다.

그러나, 본 개시된 기법에 비추어 볼 때, 상당량의 압착성 보조제에 대한 필요성이 제거될 수 있다. 따라서, 고도로 생체이용가능한 마그네슘 염(예를 들어, 락트산마그네슘)의 고체 경구 투여형이 제조될 수 있다.

일 양태에서, 본 발명은 포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 고 로딩량 투여형에 관한 것이며, 본 투여형은 투여형의 약 80중량% 내지 약 95중량%로 존재하는 락트산마그네슘; 및 투여형의 약 5중량% 내지 약 20중량%로 존재하는 하나 이상의 성분을 포함한다.

소정의 양태에서, 고 로딩량 투여형은 또한 제어 방출 경구 투여형이다. 따라서, 추가의 양태에서, 이 투여형은 포유동물의 위장관 내로의 락트산마그네슘 방출 속도를 제어하여, 투여형은 십이지장의 원위에 있는 위장관의 일부분에 그의 락트산마그네슘의 벌크를 방출한다. 예를 들어, 제어 방출 속도는 위장 부작용의 발병률 또는 중증도를 감소시키고/시키거나 혈액 내로 흡수되는 락트산마그네슘의 양을 증가시킬 수 있다. 추가의 양태에서, 이 투여형은 원위 소장을 표적으로 하도록 약물 방출 속도를 제어한다. 또 다른 추가의 양태에서, 이 투여형은 원위 소장을 표적으로 하도록 약물 방출 속도를 제어하여, TRPM6 및/또는 TRPM7 양이온 채널과의 상호작용에 이용가능한 마그네슘의 양을 증가시킨다.

일 양태에서, 고 로딩량 투여형은 약 80중량% 내지 약 95중량%의 락트산마그네슘; 최대 약 20중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 선택적으로, 최대 약 5중량%의 윤활제를 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 최대 약 10중량%의 가교결합된 아크릴산-기반 중합체를 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 배리어 코팅 및 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.

일 양태에서, 고 로딩량 투여형은 약 80중량% 내지 약 95중량%의 락트산마그네슘; 최대 약 10중량%의 가교결합된 아크릴산-기반 중합체; 선택적으로, 최대 약 5중량%의 윤활제; 및 나머지 하이드록시프로필 셀룰로스의 중량을 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 배리어 코팅 및 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.

일 양태에서, 고 로딩량 투여형은 약 80중량% 내지 약 95중량%의 락트산마그네슘; 최대 약 10중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스; 선택적으로, 최대 약 5중량%의 윤활제; 및 나머지 가교결합된 아크릴산-기반 중합체의 중량을 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 배리어 코팅 및 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.

일 양태에서, 고 로딩량 투여형은 약 85중량% 내지 약 95중량%의 락트산마그네슘; 약 5중량% 내지 약 15중량%의 가교결합된 아크릴산-기반 중합체 및/또는 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 선택적으로, 최대 약 5중량%의 윤활제를 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 배리어 코팅 및 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.

일 양태에서, 고 로딩량 투여형은 약 88중량% 내지 약 93중량%의 락트산마그네슘; 약 1중량% 내지 약 6중량%의 가교결합된 아크릴산-기반 중합체; 약 4.5중량% 내지 약 5.5중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 약 0중량% 내지 약 1.5중량%의 스테아르산마그네슘을 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 배리어 코팅 및 장용 코팅을 추가로 포함한다.

일 양태에서, 고 로딩량 투여형은 약 80중량% 내지 약 95중량%의 락트산마그네슘; 최대 약 20중량%의 결합제; 및 선택적으로, 최대 약 5중량%의 윤활제를 포함한다. 추가의 양태에서, 결합제는 가교결합된 아크릴산-기반 중합체 또는 하이드록시프로필 셀룰로스 중 하나 이상을 포함한다. 추가의 양태에서, 결합제는 가교결합된 아크릴산-기반 중합체를 포함한다. 추가의 양태에서, 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 추가의 양태에서, 결합제는 가교결합된 아크릴산-기반 중합체 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 배리어 코팅 및 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.

일 양태에서, 고 로딩량 투여형은 약 80중량% 내지 약 95중량%의 락트산마그네슘; 최대 약 20중량%의 가교결합된 아크릴산-기반 중합체; 및 선택적으로, 최대 약 5중량%의 윤활제를 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 최대 약 10중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 투여형은 투여형의 표면에 배리어 코팅 및 장용 코팅을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.

5. 제어 방출 투여형

일 양태에서, 본 발명은 포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 제어 방출 투여형에 관한 것이며, 본 투여형은 투여형의 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염을 포함하며, 정제 용해 시험 하에서의 코팅되지 않은 코어 용해 프로파일이, 1시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 6시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되고, 10시간째에 적어도 약 85중량%의 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 한다. 추가의 일 양태에서, 약 20% 내지 약 40%의 마그네슘 염이 1시간째에 방출된다. 추가의 양태에서, 약 50% 내지 약 80%의 마그네슘 염이 6시간째에 방출된다. 추가의 양태에서, 마그네슘 염은 투여형의 적어도 약 80%로, 약 80% 내지 약 95%로, 또는 약 90중량%로 존재할 수 있다.

소정의 양태에서, 제어 방출 투여형은 또한 고투여량 경구 투여형이다. 소정의 양태에서, 제어 방출 투여형은 또한 지연 방출 경구 투여형이다. 소정의 양태에서, 제어 방출 투여형은 또한 지속 방출 경구 투여형이다. 따라서, 추가의 양태에서, 이 투여형은 포유동물의 위장관 내로의 락트산마그네슘 방출 속도를 제어하여, 투여형은 십이지장의 원위에 있는 위장관의 일부분에 그의 락트산마그네슘의 벌크를 방출한다. 예를 들어, 제어 방출 속도는 위장 부작용의 발병률 또는 중증도를 감소시키고/시키거나 혈액 내로 흡수되는 락트산마그네슘의 양을 증가시킬 수 있다. 추가의 양태에서, 이 투여형은 원위 소장을 표적으로 하도록 약물 방출 속도를 제어한다. 또 다른 추가의 양태에서, 이 투여형은 원위 소장을 표적으로 하도록 약물 방출 속도를 제어하여, TRPM6 및/또는 TRPM7 양이온 채널과의 상호작용에 이용가능한 마그네슘의 양을 증가시킨다.

실시예 섹션에 기재된 바와 같이, 정제 용해 시험을 사용함으로써, 다양한 개시된 제어 방출 투여형에 대한 용해 프로파일의 측정을 수행하였다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "코팅되지 않은 코어 용해 프로파일"은 코팅 층의 부재 하에서 투여형 코어에 대해 수행된 정제 용해 시험의 결과를 지칭한다.

일 양태에서, 본 발명은 제1 표면 코팅을 상부에 갖는 코어를 포함하는 제어 방출 투여형에 관한 것이다. 코팅 층은 지속 방출 코팅, 장용 코팅, 및/또는 배리어 층일 수 있다.

따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 정제 용해 시험 하에서의 용해 프로파일이, 2시간째에 약 5중량% 미만의 마그네슘 염이 방출되고, 3시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 8시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되고, 12시간째에 실질적으로 모든 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 하는 투여형에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 적어도 약 20중량%의 마그네슘 염이 3시간째에 방출된다. 추가의 양태에서, 약 20% 내지 약 40%의 마그네슘 염이 3시간째에 방출된다. 추가의 양태에서, 약 80중량% 미만의 마그네슘 염이 8시간째에 방출된다. 추가의 양태에서, 약 50% 내지 약 80%의 마그네슘 염이 8시간째에 방출된다.

일 양태에서, 제1 표면 코팅은 폴리비닐 알코올을 포함한다. 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함한다.

또 다른 추가의 양태에서, 제1 표면 코팅을 상부에 갖는 코어를 포함하는 제어 방출 투여형은 코어 상에 제2 표면 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 제2 표면 코팅 층은 지속 방출 코팅, 장용 코팅, 및/또는 배리어 층일 수 있다. 일 양태에서, 제1 표면 코팅은 배리어 코팅을 포함하고, 제2 표면 코팅은 장용 코팅을 포함한다.

실시예 섹션에 기재된 바와 같이, 정제 용해 시험을 사용함으로써, 다양한 개시된 지속 방출 투여형에 대한 용해 프로파일의 측정을 수행하였다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 코팅된 정제와 관련하여, 용어 "용해 프로파일"은 지속 방출 코팅 또는 장용 코팅이 상부에 적층된 투여형 코어에 대해 수행된 정제 용해 시험의 결과를 지칭한다.

개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 다양한 양태에서 사용될 수 있는 조성이 하기 표 1A에 나타나 있다.

[표 1A]

코어 정제 제형

*탈이온수(DI Water) 중 10% 용액의 일부로서 적용됨

2% 하위-코팅된 정제 제형

6% 장용 코팅된 정제 제형

주: 코어 정제 중량을 기준으로 한 코팅 중량 획득 계산

C. 경구 투여형의 제조 방법

일 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 고 로딩량 및/또는 제어 방출 투여형을 제공하기 위한 방법에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 마그네슘 염은 락트산마그네슘, 예를 들어 L-락트산마그네슘 2수화물이다.

따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 경구 투여를 위한 고 로딩량의 제어 방출 투여형을 제조하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 과립화된 마그네슘 염 및 하나 이상의 성분의 블렌드를 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 투여형을 형성하기에 충분한 압력으로 압착하는 단계를 포함한다.

또 다른 추가의 양태에서, 이 투여형은 정제 용해 시험 하에서의 코팅되지 않은 코어 용해 프로파일이, 1시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 6시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되고, 10시간째에 적어도 약 85중량%의 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 한다.

또 다른 추가의 양태에서, 이 투여형은 정제 용해 시험 하에서의 용해 프로파일이, 2시간째에 약 5중량% 미만의 마그네슘 염이 방출되고, 3시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 8시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되고, 12시간째에 실질적으로 모든 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 한다.

또 다른 추가의 양태에서, 이 투여형은 정제 용해 시험 하에서의 용해 프로파일이, 2시간째에 약 5중량% 미만의 마그네슘 염이 방출되고, 3시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 8시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되고, 12시간째에 실질적으로 모든 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 한다.

사전제형(preformulation) 및 기초 프로토타입 제형 데이터를 사용하여, 습식 과립화 공정을 통해 생성된 지속 방출 매트릭스 정제가 이상적인 것으로 결정되었다. 더욱이, 유동상 탑 스프레이 과립화가 고전단 과립화 기법보다 더 실행가능한 것으로 결정되었다.

전체 정제 중량을 낮게 유지하기 위하여, 사용되는 부형제의 양을 최소화하는 것이 요구되었다. 따라서, 탑 스프레이 과립화가, 필요한 기능성 부형제의 양의 최대 분포뿐만 아니라 매우 균일한 과립 배치(batch)의 제공도 가능하게 하였다. 한편, 고전단 과립화는 과립화물 블렌드의 "구형화(balling)"의 관찰 및 고밀도 집괴화와 함께 불균일한 과립 배치를 생성하였다.

프로토타입 제형은 락트산마그네슘 2수화물(API)의 분말 형태가 탑 스프레이 공정에 바람직함을 나타낸다. 분말 형태로부터 제조된 과립의 컴팩션 특성은 락트산마그네슘 2수화물의 과립 형태로부터 제조된 과립의 것으로부터 개선되었다. 용해 비교 결과가 또한 분말 형태에 대해 유리하였다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 이들 특성은 이들 2가지 형태의 입자 크기, 및 이에 따른 전체 표면적의 대비에 기인하는 것으로 여겨진다. 더 높은 전체 표면적을 갖는 분말 형태는 더 큰 입자-대-입자 및 입자-대-매질 상호작용을 가능하게 할 수 있다.

전형적으로, 지속 방출 매트릭스 정제는 활성 약제학적 성분(API), 소수성 또는 친수성 약물 방출 지연제, 및 다른 기능성 부형제, 예컨대 결합제, 희석제, 활택제, 및 윤활제를 함유한다. 매트릭스로부터의 API의 방출을 제어하는 기전은 확산 및 침식을 포함한다. 실행가능한 매트릭스 제형을 결정하기 위하여, 상이한 속도 제어 부형제를 갖는 정제들을 조사하였다. 이들 정제로부터의 마그네슘의 방출 속도를 분석하고, 용해 프로파일을 생성하고 표적 프로파일의 것과 대비하였다.

Aquacoat ECD가 소수성 약물 방출 지연제로서 사용하기에 우수한 후보인 것으로 결정되었다. Aquacoat ECD는 에틸 셀룰로스의 수성 분산물이다. 이것은 전형적으로 정제 코어 상의 코팅으로서 소수성 지속 방출 중합체로서 사용된다. 이 연구에서의 제형의 경우에는, Aquacoat ECD를 탑 스프레이 과립화 공정에서 과립화 매질로서 적용하였다. 이렇게 함으로써, Aquacoat ECD는 결합제(과립 집괴화가 일어날 수 있게 함) 및 지속 방출 매트릭스 부형제 둘 모두로서 기능한다. 일단 적용되면, Aquacoat ECD는 2가지 수단에 의해, 즉 개별 락트산마그네슘 입자들을 코팅하여 확산 배리어를 제공함으로써, 이뿐만 아니라 정제 코어 그 자체 내에 소수성 매트릭스를 생성하여, 이를 통해 확산 및 침식 속도가 제어됨으로써, 마그네슘의 방출을 제어하는 것으로 여겨진다.

다수의 시험 후에, 붕해제(Ac-Di-Sol)를 Aquacoat ECD 플랫폼 내로 혼입시킨 선도 제형을 찾아내었다. 이러한 선도 제형은 느린-표적화된 프로파일 및 빠른-표적화된 프로파일 둘 모두에 적합(fit)하기 위하여 조작될 수 있었으며, 이에 따라 이것을 추가로 조사하였다. 결국, 안정성 데이터는, 용해 속도가 시간 경과에 따라 크게 증가하면서, 이 제형이 안정하지 않은 것으로 결론내렸다(도 9 참조).

Aquacoat ECD 제형 개발과 일치되는 것은 친수성 매트릭스 시스템의 개발이었다. 조사된 첫 번째 부형제는 Methocel(하이드록시프로필 메틸셀룰로스)이었다. Methocel은 친수성 매트릭스 시스템에서 일반적으로 사용되는 수용성 셀룰로스 에테르이다. 물에 대한 노출 시에, Methocel™은 겔 층을 형성하고, 이를 통해 약물 확산 및 정제 침식이 전체 용해 속도를 제어한다.

Aquacoat ECD 제형 개발과 일치되는 것은 친수성 매트릭스 시스템의 개발이었다. 조사된 첫 번째 부형제는 Methocel(하이드록시프로필 메틸셀룰로스)이었다. Methocel은 친수성 매트릭스 시스템에서 일반적으로 사용되는 수용성 셀룰로스 에테르이다. 물에 대한 노출 시에, Methocel™은 겔 층을 형성하고, 이를 통해 약물 확산 및 정제 침식이 전체 용해 속도를 제어한다.

그 다음으로 연구된 친수성 중합체는 Carbopol 974P였다. Carbopol 974P는 수화될 때 고도로 점성인 겔을 생성하는 고도로 가교결합된 중합체이다. 이것은 전형적으로 정제 제형에서 더 낮은 수준으로 사용되는데, 이는 본 출원에 이상적이라고 여겨진 점이다. 과립화 매질로서 Klucel(하이드록시프로필 셀룰로스)의 용액을 사용하고 Carbopol 974P 중에서 과립 외부적으로 블렌딩하여, 다시 한번 탑 스프레이를 통해 과립을 생성하였다. 제형의 수분 함량에 관심을 가지면서, 수성 및 유기 용매-기반 공정 둘 모두를 개발하고 비교하였다. 안정성 데이터는 유망한 결과를 보여주었다.

마그네슘 염 정제를 생성하기 위하여, 하기의 방법이 전형적으로 이용된다:

1. 과립화

먼저, 마그네슘 염을 과립화한다. 일 양태에서, 하나 이상의 액체, 예를 들어 Klucel의 존재 하에서 마그네슘 염의 과립화를 수행한다. 그러한 양태에서, 과립화된 입자들은 마그네슘 염 및 하나 이상의 액체를 포함한다. 마그네슘 염은 개시된 마그네슘 염들 중 하나 이상일 수 있지만; 일 양태에서, 마그네슘 염은 고도로 생체이용가능한 마그네슘 염, 예를 들어 L-락트산마그네슘 2수화물이다. 추가의 양태에서, 마그네슘 염은 저압착성을 특징으로 한다. 추가의 양태에서, 마그네슘 염은 분말 형태이다.

과립화는 전형적으로 마그네슘 염의 유동상 과립화 단계를 포함한다. 즉, 마그네슘 염은 유동상 과립화에 의해 제조될 수 있다. 일 양태에서, 마그네슘 염은 습식 과립화에 의해 제조된다. 추가의 양태에서, 마그네슘 염은 건식 과립화에 의해 제조되지 않는다. 다른 성분, 예를 들어 결합제가 과립화를 위하여 마그네슘 염과 혼합될 수 있다. 전형적으로, 1.4 mm 노즐 및 원추형 에어 캡을 갖는 탑 스프레이 과립화 완드(wand)를 구비한 Fluid Air Model 20 유동상을 조립하고, 배치 크기에 따라 완드 높이를 조정한다. 이어서, 유동상을 약 40℃의 챔버 온도까지 예열한다. 이어서, 마그네슘 염을 유동상에 장입한다. 일단 유동화가 달성되었으면, 과립화 매질의 적용이 전형적으로 시작된다.

일 양태에서, 하기의 파라미터에 따라, "탑 스프레이"에 의해 과립화를 적용하고, 공정이 평형을 이루게 됨에 따라 적용 속도를 증가시킨다.

- 공기 유량 20 → 38 SCFM

- 노즐 압력 30 PSI

- 펌프 속도 10 → 34 RPM

- 입구 온도 70 → 90℃

- 생성물 온도 약 28℃

- 출구 온도 약 26℃

모든 과립화 매질의 적용 후에, 과립화물의 유동화는 전형적으로 계속된다. 일 양태에서, 90℃에서의 LOD가 8.0% 이하로 될 때까지 과립은 유동상에서 건조시킨다(생성물 온도 58 내지 60℃, 출구 온도 36 내지 40℃).

2. 밀링(MILLING)

다음으로, 마그네슘 염 과립을, 전형적으로 스크린에 통과시킴으로써, 전형적으로 적절한 입자 크기로 크기지정하고, 믹서, 예를 들어 유성(planetary) 또는 로디지(lodige) 믹서 내로 도입한다. 과립화물은 20 메시(840 마이크로미터) 체를 통해 보정될(calibrated) 수 있다. 체를 통과하는 재료를 수집하며; 크기가 20 메시보다 큰 임의의 재료는, 전형적으로 하기의 조건을 사용하여, 추가의 밀링을 계속한다:

- Quadro Comil

- 스크린 2A062R03741

- 임펠러 2A1607196

- 스페이서 값 325

- 모터 속도 10% (1315 RPM)

이어서, 추가로 밀링된 재료는 20 메시(840 마이크로미터) 체를 통해 보정되고 배합될 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 입자들은 직경이 약 20 메시(840 μm) 미만이다. 예를 들어, 입자들은 직경이 약 50 μm 내지 약 840 μm일 수 있다.

3. 블렌딩

과립 외부 Carbopol 974P 및 등가량의 과립화 생성물을 20 메시 체에 통과시키고, 나머지 과립화물의 대략 1/3과 배합한다. 이 재료를 2 ft³ v-셸(shell) 블렌더에 장입하고, 2분 동안 블렌딩한다. 이어서, 이 블렌드를, 전형적으로 하기의 파라미터를 사용하여, Comil에 통과시킨다:

- Quadro Comil

- 스크린 2A156R03763

- 임펠러 2A1601173

- 스페이서 값 350

- 모터 속도 10% (1315 RPM)

이어서, 이 재료를 수집하고 나머지 과립화물과 배합한다. 이 재료를 2 ft³ v-셸 블렌더에 장입하고, 5분 동안 블렌딩한다. 이어서, 이 블렌드를, 전형적으로 하기의 파라미터를 사용하여, Comil에 다시 통과시킨다:

- Quadro Comil

- 스크린 2A156R03763

- 임펠러 2A1601173

- 스페이서 값 350

- 모터 속도 10% (1315 RPM)

이어서, 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘)를 등가량의 블렌딩된 과립화물과 함께 20 메시 체에 통과시킬 수 있다. 이어서, 이 재료의 대략 1/2을 전형적으로 2 ft³ v-셸 블렌더에 장입하고, 나머지 과립과 배합한다. 이어서, 이 배합물을 전형적으로 2분 동안 블렌딩한다.

4. 압착

전형적으로, 정제 프레스 상에서 정제하고자 하는 재료에 압력을 적용함으로써 정제를 형성한다. 정제 프레스는 하부로부터 다이 내로 끼워맞추어지는 하부 펀치, 및 상응하는 형상 및 치수를 가지며, 정제화 재료가 다이 공동을 채운 후 상부로부터 다이 공동에 진입하는 상부 펀치를 포함한다. 이어서, 하부 및 상부 펀치 상에 적용되는 압력에 의해 정제를 형성할 수 있다. 다이의 균일한 충전 및 재료의 공급원, 예를 들어 공급 호퍼(feeder hopper)로부터의 재료의 연속 이동을 보장하기 위해서, 다이 내로 자유 유동하는 재료의 능력이 중요할 수 있다. 고체 투여형의 제조 시에 재료의 윤활성이 또한 중요할 수 있는데, 압착된 재료는 펀치 면으로부터 용이하게 이젝션되어야 하기 때문이다.

이어서, 과립화되고 밀링된 재료를 Natoli 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구(oval tooling)와 함께 Manesty Express 20 스테이션 D 공구 프레스(tooling press)를 사용하여 정제로 압착할 수 있다. 전형적인 압착 파라미터:

- 예비압착 ¾ Ton

- 과부하 압력 6 Ton

- 터릿(Turret) 속도 385 TPM

- 공급기 속도 1216

- 목표 정제 중량 (g) 1.319

- 정제 중량 범위 (g) 1.253-1.385

- 정제 목표 두께 7.20 mm

- 정제 목표 경도 20.0 KP

용어 "킬로파운드" 또는 "KP"는 주위 조건 하에서의 1 kg의 재료의 중량을 지칭한다.

일 양태에서, 압력은 경도가 약 15 kp 내지 약 30 kp, 예를 들어 약 20 kp 내지 약 30 kp, 약 15 kp 내지 약 25 kp, 약 20 kp 내지 약 25 kp, 약 15 kp 내지 약 20 kp, 약 25 kp 내지 약 30 kp, 약 20 kp, 또는 약 30 kp인 정제를 형성하기에 충분하다.

일 양태에서, 과부하 압력은 약 1 톤 내지 약 6 톤, 예를 들어 적어도 약 3 톤, 적어도 약 4 톤, 적어도 약 5 톤, 또는 약 6 톤이다.

5. 코팅

이어서, Vector LCDS 및 하기의 파라미터를 사용하여 정제 코어에 하위코트(예를 들어, Opadry II)를 적용할 수 있다:

- 노즐 1.0 mm

- 캡 편평한 스프레이

- 입구 온도 출구 온도를 유지함

- 배기 온도 42-44℃

- 공기 유량 18-20 CFM

- 팬 속도 14-18 RPM (유체 텀블링을 달성함)

- 펌프 속도 7-14 RPM (평균 8 g/min)

- 무화(Atomization) 20-22 PSI

이어서, Vector LCDS 및 하기의 파라미터를 사용하여 하위코팅된 정제 코어에 장용 코팅(예를 들어, Eudragit L30D-55)을 적용할 수 있다:

- 노즐 1.0 mm

- 캡 편평한 스프레이

- 입구 온도 배기 온도를 유지함

- 배기 온도 30-33℃

- 공기 유량 18-20 CFM

- 팬 속도 20-26 RPM (유체 텀블링을 달성함)

- 펌프 속도 7-10 RPM (평균 6 g/min)

- 무화 20-22 PSI

이어서, 대류식 오븐에서 약 40℃에서 2시간 동안 정제를 경화시킬 수 있다.

개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형을 제조하는 다양한 양태에서 사용될 수 있는 절차가 하기 표 1B에 나타나 있다.

[표 1B]

절차:

과립화

1 1.4 mm 노즐 및 원추형 에어 캡을 갖는 탑 스프레이 과립화 완드를 구비한 Fluid Air Model 20 유동상을 조립하고, 배치 크기에 따라 완드 높이를 조정한다.

2 유동상을 예열하여 40℃의 온도(챔버)를 생성한다.

3 락트산마그네슘 2수화물 분말을 유동상에 장입한다.

4 유동화를 시작하며; 일단 유동화가 달성되었으면, 과립화 매질의 적용을 시작한다.

5 하기의 파라미터에 따라 탑 스프레이 과립화를 행하고, 공정이 평형을 이루게 됨에 따라 적용 속도를 증가시킨다.

공기 유량 20 → 38 SCFM

노즐 압력 30 PSI

펌프 속도 10 → 34 RPM

입구 온도 70 → 90℃

생성물 온도 약 28℃

출구 온도 약 26℃

6 모든 과립화 매질의 적용 후에, 과립화물의 유동화를 계속한다. 90℃에서의 LOD가 8.0% 이하로 될 때까지 유동상에서 건조시킨다(생성물 온도 58 내지 60℃, 출구 온도 36 내지 40℃).

밀링

1 20 메시(840 마이크로미터) 체를 통해 과립화물의 크기를 보정한다.

2 통과하는 재료를 수집하며; 크기가 20 메시보다 큰 임의의 재료는 밀링 단계 3을 계속한다.

3 하기를 사용하여 20 메시 초과의 집괴를 밀링한다:

Quadro Comil

스크린 2A062R03741

임펠러 2A1607196

스페이서 값 325

모터 속도 10% (1315 RPM)가 증가에 필요할 수 있음

4 밀링된 과립화물을 20 메시(840 마이크로미터) 체를 통해 보정하고, 단계 2로부터의 과립화물과 배합한다.

블렌딩

1 Carbopol 974P를 등가량의 과립화물과 함께 20 메시 체에 통과시키고; 나머지 과립화물의 대략 1/3과 배합한다.

2 재료를 2 ft³ v-셸 블렌더에 장입하고, 2분 동안 블렌딩한다.

3 단계 2로부터의 블렌드를 하기의 파라미터를 사용하여 Comil에 통과시킨다:

Quadro Comil

스크린 2A156R03763

임펠러 2Al601173

스페이서 값 350

모터 속도 10% (1315 RPM)

4 재료를 수집하고, 나머지 과립화물과 배합한다.

5 2 ft³ v-셸 블렌더에 장입하고, 5분 동안 블렌딩한다.

6. 단계 5로부터의 재료를 단계 3에서 상기와 동일한 파라미터를 사용하여 Comil에 통과시킨다.

7 스테아르산마그네슘을 단계 6으로부터의 등가량의 블렌딩된 과립화물과 함께 20 메시 체에 통과시킨다.

8 단계 6으로부터의 재료의 대략 1/2을 2 ft³ v-셸 블렌더에 장입하고, 단계 7의 재료를 v-셸에 장입하고, 이어서 단계 6의 나머지 재료를 v-셸에 장입한다.

9 2분 동안 블렌딩한다.

압착

1 Natoli 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구와 함께 Manesty Express 20 스테이션 D 공구 프레스를 사용하여 정제를 압착한다.

코팅

1 Vector LCDS 및 하기의 파라미터를 사용하여 정제 코어에 Opadry II 하위코트를 적용한다:

노즐 1.0 mm

캡 편평한 스프레이

입구 온도 출구 온도를 유지함

배기 온도 42-44℃

공기 유량 18-20 CFM

팬 속도 14-18 RPM (유체 텀블링을 달성함)

펌프 속도 7-14 RPM (평균 8 g/min)

무화 20-22 PSI

2 Vector LCDS 및 하기의 파라미터를 사용하여, 하위코팅된 정제 코어에 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용한다:

노즐 1.0 mm

캡 편평한 스프레이

입구 온도 배기 온도를 유지함

배기 온도 30-33℃

공기 유량 18-20 CFM

팬 속도 20-26 RPM (유체 텀블링을 달성함)

펌프 속도 7-10 RPM (평균 8 g/min)

무화 20-22 PSI

3 대류식 오븐에서 40℃에서 2시간 동안 정제를 경화시킨다.

개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 다양한 양태를 제조하는 데 사용될 수 있는 절차가 요약되어 있는 흐름도가 도 1에 나타나 있다.

개시된 고체 경구 투여형을 제조하기 위한 대안적인 제형이 표 1C 및 표 1D에 요약되어 있다:

[표 1C]

2% Carbopol 971P 기반 제형

코어 정제 제형

*탈이온수 중 10% 용액의 일부로서 적용됨

2% 하위-코팅된 정제 제형

6% 장용 코팅된 정제 제형

주: 코어 정제 중량을 기준으로 한 코팅 중량 획득 계산

[표 1D]

10% Klucel EF 및 2% 스테아르산마그네슘 기반 제형:

코어 정제 제형

*탈이온수 중 10% 용액의 일부로서 적용됨

2% 하위-코팅된 정제 제형

6% 장용 코팅된 정제 제형

주: 코어 정제 중량을 기준으로 한 코팅 중량 획득 계산

개시된 방법은 약 900 내지 약 1570 mg으로 칭량되고 약 8 내지 약 10 밀리당량의 마그네슘(예를 들어, 락트산마그네슘으로서 존재함)을 함유하는 정제를 생성할 수 있다. 일 양태에서, 투여형은 약 1500 mg 이하의 중량을 갖는다. 추가의 양태에서, 투여형은 중량이 약 1350 mg인 코어를 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, 투여형은 약 1450 mg의 총 중량을 갖는다.

6. 약제의 제조

또한, 경구 투여형을 포함하는 약제의 제조 방법이 개시되며, 이때 경구 투여형은 투여형의 약 80중량% 내지 약 95중량%로 존재하는 락트산마그네슘 및 투여형의 약 5중량% 내지 약 20중량%로 존재하는 하나 이상의 성분을 포함한다.

또한, 경구 투여형을 포함하는 약제의 제조 방법이 개시되며, 이때 경구 투여형은 투여형의 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염을 포함하며, 정제 용해 시험 하에서의 코팅되지 않은 코어 용해 프로파일이, 1시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 6시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되고, 10시간째에 적어도 약 85중량%의 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 한다.

또한, 경구 투여형을 포함하는 약제의 제조 방법이 개시되며, 이때 경구 투여형은 투여형의 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염을 포함하며, 정제 용해 시험 하에서의 코팅된 코어 용해 프로파일이, 2시간째에 약 5중량% 미만의 마그네슘 염이 방출되고, 3시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 8시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 약 50중량% 내지 약 80중량%의 마그네슘 염이 8시간째에 방출된다. 추가의 양태에서, 실질적으로 모든 마그네슘 염이 12시간 이내에 방출될 수 있다.

D. 사용 방법

일 양태에서, 본 발명은 마그네슘 결핍을 특징으로 하는 장애를 치료하고/하거나 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시키기 위한 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 방법은 마그세슘 염을 포함하는 경구 투여형의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 양태에서, 마그네슘 염은 락트산마그네슘, 예를 들어 L-락트산마그네슘 2수화물이다.

소정의 양태에서, 개시된 경구 투여형은 칼슘 및/또는 비타민 C와 병용-투여될 수 있는 것으로 고려된다.

개시된 사용 방법은 개시된 경구 투여형을 사용할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 개시된 사용 방법은 개시된 제조 방법에 의해 제공되는 경구 투여형을 사용할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 개시된 사용 방법은 개시된 키트와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

1. 치료 방법

연구는 락트산마그네슘이 세포내 마그네슘 수준을 정상 범위로 충족시키는 데 100% 효과적임을 입증해왔는데, 이때 정상 범위는 33.9 mEq/IU의 최소 농도로 규정되고, 전자 형광투시법 또는 세포내 마그네슘 수준을 측정하도록 허용된 다른 과학적 수단에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 마그네슘 결핍을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하여, 장애를 치료하는 것을 포함한다. 추가의 양태에서, 경구 투여형은 고 로딩량 마그네슘 경구 투여형이며; 예를 들어, 이 투여형은 투여형의 약 80중량% 내지 약 95중량%로 존재하는 적어도 약 8 mEq의 락트산마그네슘; 및 투여형의 약 5중량% 내지 약 20중량%로 존재하는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 경구 투여형은 제어 방출 마그네슘 경구 투여형이며; 예를 들어, 이 투여형은 정제 용해 시험 하에서의 코팅되지 않은 코어 용해 프로파일이, 1시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 6시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되고, 10시간째에 적어도 약 85중량%의 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 추가의 양태에서, 경구 투여형은 고 로딩량 마그네슘 경구 투여형 및 제어 방출 마그네슘 경구 투여형이다.

추가의 양태에서, 본 발명은 저마그네슘혈증(hypomagnesemia)의 치료 방법에 관한 것이며, 본 방법은 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하여, 저마그네슘혈증을 치료하는 것을 포함한다.

추가의 다양한 양태에서, 마그네슘 염은 탄산마그네슘, 염화마그네슘, 시트르산마그네슘, 푸마르산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 글리신산마그네슘, L-락트산마그네슘, 산화마그네슘, DL-아스파르트산마그네슘, L-아스파르트산마그네슘, 수산화마그네슘, 살리실산마그네슘, 황산마그네슘, 아미노산마그네슘, 인산마그네슘, 아세트산마그네슘, 피돌산마그네슘, 말산마그네슘, 또는 피콜산마그네슘 중 하나 이상이다.

추가의 다양한 양태에서, 마그네슘 염은 고도로 생체이용가능한 마그네슘 염인 것으로 선택된다. 그러한 마그네슘 염의 예에는 락트산마그네슘, DL-아스파르트산마그네슘, 및 L-아스파르트산마그네슘이 포함된다. 일 양태에서, 마그네슘 염은 락트산마그네슘(2-하이드록시프로판산 마그네슘 염), 예를 들어 L-락트산마그네슘 2수화물이다.

추가의 다양한 양태에서, 장애는 하기 중 하나 이상이다: ADD/ADHD, 대동맥 장애, 알러지, 알츠하이머병(Alzheimer's), 협심증, 불안 장애, 부정맥, 관절염, 천식, 자폐증, 자가 면역 장애, 충치, 연조직의 석회화(심장 판막 석회화를 포함함), 뇌성 마비, 화학 알러지 또는 민감성, 만성 피로 증후군, 혼수, 울혈성 심장 질병, 변비, 치열교합 장애, 우울증, 당뇨병, 섭식 장애, 섬유근통, 위장 장애(궤양, 크론병(Crohn's disease), 결장암, 및 식품 알러지를 포함함), 청력 손실, 심장 질병, 고혈압, 저마그네슘혈증, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 고혈압증, 고혈당증, 손상된 운동 능력, 영아 발작, 발작, 불면증, 신장 결석, 학습 장애, 루게릭병(Lou Gehrig's disease), 편두통, 승모판 탈출증, 다발성 경화증, 근육 경련, 피로, 기면, 근시, 안진(nystagmus), 신경학적 장애, 비만, 골다공증, 새가슴(pectus excavatum), 파킨슨병(Parkinson's disease), PMS, 월경통, 원발성 폐고혈압, 레이노병(Raynaud's disease), 영아 돌연사 증후군, 뇌졸중, 증후군 X, 인슐린 저항성, 갑상선 장애, TMJ, 또는 궤양성 결장염.

일 양태에서, 장애는, 전형적으로 정맥내 마그네슘 보충으로 치료되는 장애이다. 예를 들어, 소정의 양태에서, 개시된 경구 투여형은 정맥내 MgSO₄ 투여의 대용물로서 사용될 수 있다. 추가의 양태에서, 장애는, 정맥내 마그네슘 보충으로 치료될 수 있지만 전형적으로는 경구 마그네슘 투여형의 투여에 의해서는 치료되지 않는 장애이다.

추가의 양태에서, 장애는 천식이다. 연구는 마그네슘 흡수와 천식 증상 사이의 관계를 나타낸다. 예를 들어, 상이한 유형의 천식을 갖는 환자에 대한 다형핵(백혈구의 유형) 마그네슘 함량이 건강한 지원자에서보다 더 낮은 것으로 확인되었다. 따라서, 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 다형핵 마그네슘 함량의 감소는 천식의 발병기전에서 중요한 역할을 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 마그네슘의 기관지 확장 효과가 또한 경도 및 중도 천식 발작 둘 모두를 갖는 환자에서 보고되어 왔다. 동물 연구는 마그네슘 결핍이 혈액 내로 방출되는 히스타민의 양을 증가시킨다는 것을 보여주었다. 실제로, MgSO₄의 정맥내 주입은 경도 및 중도 천식 둘 모두에서 신속하고 현저한 기관지 확장을 야기하는 것으로 밝혀져 있으며, 유일한 기관지 확장제일 수 있다.

추가의 다양한 양태에서, 마그네슘 염은 탄산마그네슘, 염화마그네슘, 시트르산마그네슘, 푸마르산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 글리신산마그네슘, L-락트산마그네슘, 산화마그네슘, DL-아스파르트산마그네슘, L-아스파르트산마그네슘, 수산화마그네슘, 살리실산마그네슘, 황산마그네슘, 아미노산마그네슘, 인산마그네슘, 아세트산마그네슘, 피돌산마그네슘, 말산마그네슘, 또는 피콜산마그네슘 중 하나 이상이다.

일 양태에서, 마그네슘 염의 양은 치료하고자 하는 장애에 적절한 양으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 이 양은 하루당 약 10 mEq/IU 내지 하루당 약 40 mEq/IU, 하루당 약 20 mEq/IU 내지 하루당 약 60 mEq/IU, 또는 하루당 적어도 약 40 mEq/IU일 수 있다. 일 양태에서, 이 양은 고갈된 혈청 마그네슘 수준을 치료적으로 허용되는 수준으로 회복시키기에 충분하다. 추가의 양태에서, 이 양은 고갈된 세포내 마그네슘 수준을 적어도 약 33.9 mEq/IU의 농도로 회복시키기에 충분하다. 추가의 양태에서, 세포내 마그네슘 수준은 투여 후 약 51시간 이내에 적어도 33.9 mEq/IU의 농도로 회복된다.

일 양태에서, 투여형은 정제로서 제형화되고, 이 양은 2개의 정제(하루당 2회)이다.

일 양태에서, 개시된 경구 마그네슘 투여형은 마그네슘 결핍을 특징으로 하는 만성 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 그러한 양태에서, 경구 마그네슘 투여형은 감소된 마그네슘 수준을 경감시키도록 돕고/돕거나 환자에서 정상 마그네슘 수준을 유지하도록 도울 수 있다. 그러나, 그러한 양태에서, 개시된 경구 마그네슘 투여형의 투여가 만성 장애가 존재하는 내내 요구될 수 있음이 이해된다.

일례는 당뇨병 환자에 대한 개시된 경구 마그네슘 투여형의 투여이다. 당뇨병은, 종종 마그네슘 결핍을 특징으로 하는 만성 장애이다. 따라서, 마그네슘 보충이 당뇨병을 치유하지는 못하지만, 환자에서 정상 마그네슘 수준을 유지하기 위하여 당뇨병의 치료 내내 마그네슘을 투여하도록 요구될 수 있다.

2. 약물-유발 저마그네슘혈증을 위한 병용-투여 방법

소정의 상황 하에서, 환자는 감소된 마그네슘 수준과 관련된 것으로 알려진 약물의 투여를 필요로 하는 장애에 대한 치료를 필요로 할 수 있다. 그러한 약물의 투여는, 아마도 장애를 치료하는 데에는 효과적이겠지만, 환자에서 낮은 마그네슘 수준을 야기할 수 있다. 따라서, 환자는 약물-유발 저마그네슘혈증을 앓고 있다고 할 수 있다. 약물-유발 저마그네슘혈증에 대한 치료는, 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 치료적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)을 감소된 마그네슘 수준과 관련된 것으로 알려진 약물과 병용-투여하는 것일 수 있다. 그러한 병용-투여는 환자에서 낮은 마그네슘 수준을 경감시킬 수 있다.

대안적으로, 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 예방적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)이, 감소된 마그네슘 수준과 관련된 것으로 알려진 약물을 투여하기 전에 대상체에게 투여되어, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시킬 수 있다. 대안적으로, 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 치료적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)이, 감소된 마그네슘 수준과 관련된 것으로 알려진 약물을 투여한 후에 대상체에게 투여되어, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시킬 수 있다. 일 양태에서, 저하된 마그네슘 수준은 약물의 투여를 지나서 연장될 수 있으며; 혈청 마그네슘 수준이 치료적으로 허용되는 수준으로 되돌아올 때까지, 마그네슘 치료가 적절한 것으로 여겨질 수 있음이 이해된다.

따라서, 일 양태에서, 본 발명은 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시키는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형의 치료적 유효량 및 마그네슘 수준(예를 들어, 혈청 수준 또는 세포내 수준)을 감소시키는 것으로 알려진 부작용을 갖는 약물을 포유동물에게 병용-투여하여, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시키는 것을 포함한다. 추가의 양태에서, 약물은 마그네슘 혈청 수준을 감소시키는 것으로 알려진 부작용을 갖는다. 낮은 마그네슘 수준은 저마그네슘혈증을 구성할 수 있다.

추가의 양태에서, 약물은 이뇨제, 면역억제제, 화학요법제, 항생제, 코르티코스테로이드, 알도스테론 효능제, 인슐린-길항제, 아드레날린성 길항제, 또는 신장 마그네슘 손실을 야기하는 임의의 약물이며, 이에는 하기의 일반적 카테고리가가 포함된다: (1) 고리 작용(loop active) 이뇨제 및 티아지드 이뇨제, (2) 신세포독소(nephrotoxin)(아미노 글리코사이드 항생제, 면역억제제, 화학요법제, 및 암포테리신 B를 포함함), 및 (3) 세포로부터의 마그네슘 손실을 증가시켜, 신장 마그네슘 손실로 이어지게 하는 치료제.

개시된 마그네슘 조성물은 경구 투여형이지만, 감소된 마그네슘 수준과 관련된 것으로 알려진 약물은 정제, 캡슐, 겔, 섭취가능 액체, 분말, 패치, 또는 정맥내 주사일 수 있다.

일 양태에서, 개시된 경구 마그네슘 투여형은 만성 장애를 치료하는 약물과 함께 병용-투여될 수 있는데, 여기서 이러한 약물의 투여는 마그네슘 결핍으로 이어질 수 있다. 그러한 양태에서, 경구 마그네슘 투여형은 감소된 마그네슘 수준을 경감시키도록 돕고/돕거나 환자에서 정상 마그네슘 수준을 유지하도록 도울 수 있다. 그러나, 그러한 양태에서, 개시된 경구 마그네슘 투여형의 투여가 만성 장애가 존재하는 내내 요구될 수 있음이 이해된다.

일례는 개시된 경구 마그네슘 투여형과 고리 이뇨제의 병용-투여이다. 고리 이뇨제는 울혈성 심부전 또는 신부전으로 인한 고혈압 또는 부종을 치료하기 위해 종종 사용되지만, 저칼륨혈증 및/또는 저마그네슘혈증을 초래할 수 있다. 따라서, 마그네슘 보충이 고혈압, 울혈성 심부전, 또는 신부전을 반드시 치유하지는 않지만, 환자에서 정상 마그네슘 수준을 유지하기 위해 마그네슘을 병용-투여하는 것이 요구될 수 있다.

3. 질병-유발 저마그네슘혈증을 위한 병용-투여 방법

소정의 상황 하에서, 환자는 감소된 마그네슘 수준과 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 할 수 있다. 치료는, 장애를 치료하는 데에는 효과적이지만, 감소된 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시키는 데에는 효과적이지 않은 것으로 알려진 약물의 투여를 포함할 수 있다. 따라서, 환자는 질병-유발 저마그네슘혈증을 앓고 있다고 할 수 있다. 질병-유발 저마그네슘혈증에 대한 치료는, 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 치료적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)을 장애를 치료하는 데 효과적인 것으로 알려진 약물과 병용-투여하는 것일 수 있다. 그러한 병용-투여는 환자에서 낮은 마그네슘 수준을 경감시킬 수 있다.

대안적으로, 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 예방적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)이, 치료 계획 전에 대상체에게 투여되어, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시킬 수 있다. 대안적으로, 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 치료적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)이, 치료 계획 후에 대상체에게 투여되어, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시킬 수 있다. 일 양태에서, 저하된 마그네슘 수준은 장애의 치료를 지나서 연장될 수 있으며; 혈청 마그네슘 수준이 치료적으로 허용되는 수준으로 되돌아올 때까지, 마그네슘 치료가 적절한 것으로 여겨질 수 있음이 이해된다.

따라서, 일 양태에서, 본 방법은 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시키는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형의 치료적 유효량 및 세포내 마그네슘 수준을 감소시키는 것과 관련된 장애를 치료하는 것으로 알려진 약물을 포유동물에게 병용-투여하여, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시키는 것을 포함한다. 추가의 양태에서, 장애는 감소하는 마그네슘 혈청 수준과 관련되어 있다. 낮은 마그네슘 수준은 저마그네슘혈증을 구성할 수 있다.

추가의 양태에서, 감소하는 세포내 마그네슘 수준과 관련된 장애를 치료하는 것으로 알려진 약물은 저마그네슘혈증과 상관된 장애를 갖는 환자에 대해 사용될 수 있는 당업자(예를 들어, 의사 또는 수의사)에게 알려진 임의의 약물일 수 있으며; 즉, 장애와 저마그네슘혈증 사이의 인과 관계는 존재할 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 다양한 양태에서, 감소하는 세포내 마그네슘 수준과 관련된 장애를 치료하는 것으로 알려진 약물은 이뇨제, 면역억제제, 화학요법제, 또는 항생제이다. 일 양태에서, 장애를 치료하기 위해 투여되는 약물은 저마그네슘혈증을 치료하지 않는다.

개시된 마그네슘 조성물은 경구 투여형이지만, 감소된 마그네슘 수준과 관련된 것으로 알려진 약물은 정제, 캡슐, 겔, 섭취가능 액체, 분말, 패치, 또는 정맥내 주사일 수 있다.

추가의 양태에서, 장애는 하기 중 하나 이상이다: ADD/ADHD, 대동맥 장애, 알러지, 알츠하이머병, 협심증, 불안 장애, 부정맥, 관절염, 천식, 자폐증, 자가 면역 장애, 충치, 연조직의 석회화(심장 판막 석회화를 포함함), 뇌성 마비, 화학 알러지 또는 민감성, 만성 피로 증후군, 혼수, 울혈성 심장 질병, 변비, 치열교합 장애, 우울증, 당뇨병, 섭식 장애, 섬유근통, 위장 장애(궤양, 크론병, 결장암, 및 식품 알러지를 포함함), 청력 손실, 심장 질병, 고혈압, 저마그네슘혈증, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 고혈압증, 고혈당증, 손상된 운동 능력, 영아 발작, 발작, 불면증, 신장 결석, 학습 장애, 루게릭병, 편두통, 승모판 탈출증, 다발성 경화증, 근육 경련, 피로, 기면, 근시, 안진, 신경학적 장애, 비만, 골다공증, 새가슴, 파킨슨병, PMS, 월경통, 원발성 폐고혈압, 레이노병, 영아 돌연사 증후군, 뇌졸중, 증후군 X, 인슐린 저항성, 갑상선 장애, TMJ, 또는 궤양성 결장염.

또한, 경구 투여형의 용도가 개시되며, 이때 경구 투여형은 투여형의 약 80중량% 내지 약 95중량%로 존재하는 락트산마그네슘 및 투여형의 약 5중량% 내지 약 20중량%로 존재하는 하나 이상의 성분을 포함한다.

또한, 경구 투여형의 용도가 개시되며, 이때 경구 투여형은 투여형의 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염을 포함하며, 정제 용해 시험 하에서의 코팅되지 않은 코어 용해 프로파일이, 1시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 6시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되고, 10시간째에 적어도 약 85중량%의 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 한다.

또한, 경구 투여형의 용도가 개시되며, 이때 경구 투여형은 투여형의 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염을 포함하며, 정제 용해 시험 하에서의 코팅된 코어 용해 프로파일이, 2시간째에 약 5중량% 미만의 마그네슘 염이 방출되고, 3시간째에 약 40중량% 이하의 마그네슘 염이 방출되고, 8시간째에 적어도 약 50중량%의 마그네슘 염이 방출되는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 약 50중량% 내지 약 80중량%의 마그네슘 염이 8시간째에 방출된다. 추가의 양태에서, 실질적으로 모든 마그네슘 염이 12시간 이내에 방출될 수 있다.

일 양태에서, 개시된 경구 마그네슘 투여형은 마그네슘 결핍을 특징으로 하는 만성 장애를 치료하는 약물과 함께 병용-투여될 수 있다. 그러한 양태에서, 경구 마그네슘 투여형은 감소된 마그네슘 수준을 경감시키도록 돕고/돕거나 환자에서 정상 마그네슘 수준을 유지하도록 도울 수 있다. 그러나, 그러한 양태에서, 개시된 경구 마그네슘 투여형의 투여가 만성 장애가 존재하는 내내 요구될 수 있음이 이해된다.

일례는 당뇨병 환자에 대한 개시된 경구 마그네슘 투여형과 인슐린의 병용-투여이다. 당뇨병은, 종종 마그네슘 결핍을 특징으로 하는 만성 장애이다. 따라서, 마그네슘 보충이 당뇨병을 치유하지는 못하지만, 환자에서 정상 마그네슘 수준을 유지하기 위하여 당뇨병의 치료 내내 마그네슘을 병용-투여하도록 요구될 수 있다.

E. 키트

추가의 양태에서, 본 발명은 또한 키트에 관한 것이며, 본 키트는 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형 및 세포내 마그네슘 수준을 감소시키는 것으로 알려진 부작용을 갖는 약물을 포함한다. 일 양태에서, 마그네슘 염은 고도로 생체이용가능한 마그네슘 염, 예를 들어 L-락트산마그네슘 2수화물을 포함한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 또한 키트에 관한 것이며, 본 키트는 적어도 약 80중량%의 마그네슘 염을 포함하는 경구 투여형 및 세포내 마그네슘 수준을 감소시키는 것과 관련된 장애를 치료하는 것으로 알려진 약물을 포함한다. 일 양태에서, 마그네슘 염은 고도로 생체이용가능한 마그네슘 염, 예를 들어 L-락트산마그네슘 2수화물을 포함한다.

키트는 다른 성분과 동시-패키징, 동시-제형화, 및/또는 동시-전달되는 마그네슘 경구 투여형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 제조업자, 약물 리셀러(reseller), 의사, 또는 약사는 개시된 경구 투여형 및 환자에게 전달하기 위한 또 다른 성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.

본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 여러 양태를 예시하며, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 하나의 제형 및 제조 공정에 대한 예시적인 가공 흐름도를 나타낸다.
도 2는 Aquacoat® ECD에 의해 탑 스프레이 과립화에 기초하여 장용 코팅된 코어(로트 2007-124-3 및 2007-124-20-A)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3은 Aquacoat® ECD 및 5% 과립 외부(Extragranular) Ac-Di-Sol®을 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-124-30 및 34)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4는 Methocel K4M CR 및 Kollidon 30을 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-124-44-A, B 및 C)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 5는 Methocel K4M CR 및 Kollidon 30와 과립 외부 Methocel K15M을 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-124-56-A, B, C 및 D)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 6은 Aquacoat ECD 및 과립 외부 Ac-Di-Sol을 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-124-56-E, F 및 G)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 7은 Methocel K4M CR 및 Methocel E5P와 과립 외부 Methocel K4M CR을 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-124-68-A, C 및 D)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 8은 Methocel K15M CR 및 Methocel E5P와 과립 외부 Methocel K15M CR을 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-124-68-B, E 및 F)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 9는 Aquacoat ECD 및 과립 외부 Ac-Di-Sol을 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-124-79-C)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 10은 Methocel K4M CR 및 Methocel E5P와 과립 외부 Methocel K100M CR을 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-149-6-G 및 H)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 11은 Methocel Kl5M CR 및 Methocel E5P와 Carbopol을 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-149-30-A, B, C 및 D)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 12는 Klucel EF 및 Carbopol 974P를 기반으로 한 코팅되지 않은 코어(로트 2007-149-32, 34 및 36)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 13은 Klucel EF 및 과립 외부 Carbopol 974P 및 상이한 정제 경도를 기반으로 한 코팅되지 않은 코어(로트 2007-149-39)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(수성 공정)을 나타낸다.
도 14는 Klucel EF 및 과립 외부 Carbopol 974P를 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-149-43)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(수성 공정)을 나타낸다.
도 15는 Klucel EF 및 과립 외부 Carbopol 974P를 기반으로 한 코팅되지 않은 코어(로트 2007-149-50)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(유기 용매 공정)을 나타낸다.
도 16은 Klucel EF 및 과립 외부 Carbopol 974P를 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-149-52)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(유기 용매 공정)을 나타낸다.
도 17은 Klucel EF 및 과립 외부 Carbopol 974P를 기반으로 한 장용 코팅된 코어(로트 2007-149-64-A, B 및 C)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(수성 공정)을 나타낸다.
도 18은 Klucel EF 및 과립 외부 Carbopol 974P를 기반으로 한 코팅되지 않은 코어(로트 2007-149-39, 60, 66 및 67)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(수성 공정)을 나타낸다.
도 19는 Klucel EF 및 과립 외부 Ethocel Std 10FP를 기반으로 한 코팅되지 않은 코어(로트 2007-149-91, 92, 94 및 95)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(수성 공정)을 나타낸다.
도 20은 Klucel EF 및 과립 외부 잔탄 검을 기반으로 한 코팅되지 않은 코어(로트 2007-149-99 및 100)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(수성 공정)을 나타낸다.
도 21은 Klucel EF 및 2% 스테아르산마그네슘을 기반으로 한 코팅되지 않은 코어(로트 2008-046-9, 22 및 24B)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(수성 공정)을 나타낸다.
도 22는 Klucel® EF 및 과립 외부 Carbopol® 971P를 기반으로 한 코팅되지 않은 코어(로트 2008-046-12 및 14)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(수성 공정)을 나타낸다.
도 23은 Klucel EF 및 과립 외부 Carbopol 971P를 기반으로 한 코팅되지 않은 코어 및 장용 코팅된 코어(로트 2008-046-21 및 24A)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(수성 공정)을 나타낸다.
도 24는 Klucel® EF 및 과립 외부 Carbopol® 971P를 기반으로 한 코팅되지 않은 코어(로트 2008-046-25 및 27)로부터의 Mg^{2 +}의 용해 프로파일(수성 공정)을 나타낸다.
도 25는 시간 0, 30, 및 60일째에서의 pH 6.8 시트르산염 완충 용액 중에서의 락트산마그네슘 변형 방출 정제, 10 mEq에 대한 용해 프로파일을 통한 정제의 안정성을 나타낸다.
도 26은 기준선에서의 소변 Mg^{2 +} 배설과 코팅된 MLD09 제형의 투여 후의 소변 Mg^{2 +} 배설 사이의 상관관계를 나타낸다.
도 27a는 건강한 성인에서 임의의 치료의 실시 전과 치료 A, 치료 B, 및 치료 C의 실시 후의 관찰된 혈청 마그네슘 농도의 평균을 나타낸다.
도 27b는 건강한 성인에서의 치료 A, 치료 B, 및 치료 C의 실시 후의 기준선-조정된 혈청 마그네슘 농도의 평균을 나타낸다.
도 27c는 건강한 성인에서 임의의 치료의 실시 전과 치료 A, 치료 B, 및 치료 C의 실시 후의 관찰된 소변 마그네슘 배설량의 평균을 나타낸다.
도 27d는 건강한 성인에서의 치료 A, 치료 B, 및 치료 C의 실시 후의 기준선-조정된 소변 마그네슘 배설량의 평균을 나타낸다.
본 발명의 추가 이점은 후속되는 설명에서 부분적으로 기재될 것이고, 부분적으로 상기 설명으로부터 명백해질 것이거나, 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 이점은, 특히 첨부된 청구범위에 기재된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명 둘 모두는 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며, 청구된 본 발명을 제한하는 것이 아님이 이해되어야 한다.

F. 실험

하기의 실시예는 당업자에게 본 발명에서 청구된 화합물, 조성물, 물품, 디바이스 및/또는 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하도록 제시되고, 본 발명을 오로지 예시하는 것으로 의도되고, 본 발명자들이 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 수치(예를 들어, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 보장하려는 노력이 이루어졌지만, 일부 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 단위이거나 주위 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다.

1. 용해 프로파일의 측정

개시된 제어 방출 투여형의 용해 프로파일은 본 명세서에 기재된 바와 같이, USP <711> 용해 시험(문헌[USP <711> Dissolution Test])과 유사한 절차인 정제 용해 시험에 의해 측정될 수 있다.

첫 번째, 0.1 N HCl 용해 매질을 제조한다. 매 1 리터의 매질을 위하여, 8.33 mL의 진한 염산을 탈이온수(DI water)를 사용하여 1 리터로 희석시킨다. 이 용액을 사용 전에 충분히 혼합한다. 이 용액은 필요한 양에 따라 부피가 증가 또는 감소될 수 있음이 이해된다.

두 번째, 50 mM 시트르산염 완충액 용해 매질을 제조한다. 매 1 리터의 매질을 위하여, 14.7045 g의 시트르산나트륨 2수화물(m.w. 294.09 g/mol)을 1 리터의 탈이온수 중에 용해시킨다. 이것을 사용 전에 충분히 혼합하여, 모든 시트르산나트륨이 용해되었음을 확실히 한 후, pH를 조정한다.

50mM 시트르산염 완충액 = 294.09g/mol* 0.05mols/L *1L

이어서, 교반 동안, 진한 염산을 사용하여 pH를 6.8 +/- 0.05 pH 단위로 조정한다. pH를 모니터링하고, 필요하다면 추가로 조정하는데, 이 동안에 용액은 적어도 30분 동안 교반되게 한다.

세 번째, 용해 시험을 (USP <711>에 따라) 수행한다. 단지 지연 방출 제형(예를 들어, 장용 코팅된 정제)에 대해서만, 첫 번째 단계를 수행한다. 1 리터의 0.1 N 염산을 용해 용기에 넣고, 이어서 이것을 덮는다. 이어서, 온도를 37℃ ± 0.5℃에서 안정화시킨다. 온도를 기록하고, 하나의 정제를 용기에 넣는다. 50 rpm의 패들 속도를 사용하여 용액을 교반한다. 2시간 후에, 매질의 분취물을 시험을 위하여 취출하고, 정제를 꺼낸다. 두 번째 단계에서는, 1 리터의 50 mM 시트르산염 완충액(pH=6.8)을 용해 용기에 넣고, 이어서 이것을 덮는다. 이어서, 온도를 37℃ ± 0.5℃에서 안정화시킨다. 온도를 기록하고, 하나의 정제를 용기에 넣는다. 50 rpm의 패들 속도를 사용하여 용액을 교반한다. 1시간 간격으로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10시간 후에) 또는 2시간 간격으로(예를 들어, 2, 4, 6, 8, 및 10시간 후에), 매질의 분취물을 시험을 위하여 취출한다. 총 12시간 후에, 샘플 정제를 매질 중에 균질화한다. 용액이 평형을 이룬 후에, 분취물을 시험을 위하여 취출한다.

네 번째, 원자 흡수 분석에 의해 분취물들을 시험한다. 각각의 샘플의 2 단계 희석을 사용하여 원하는 농도를 달성한다. 100의 희석 인자(dilution factor)가 사용되지만, 희석 인자는 작동 파라미터(예를 들어, 농도)의 변화를 수용하도록 변동될 수 있음이 이해된다. 1 mL의 용해 샘플 하나를 총 10 mL의 0.1 N 염산으로 희석시킨다. 희석된 샘플을 충분히 혼합한 후, 계속한다. 샘플을 1시간 동안 정치되게 한 후, 그것을 0.45 um PVDF 시린지 필터를 통해 여과하여 임의의 중합된 부형제를 제거한다. 이어서, 1 mL의 여과된 샘플을 1.2% 산화란탄 희석제를 사용하여 총 10 mL로 희석시킨다. 작업 샘플을 충분히 혼합한 후, 분석한다. 분석 동안 샘플 세트를 표준물들에 의해 브라케팅(bracketing)한다. 전형적으로, 표준물 세트들 사이에 36개 이하의 샘플을 시험한다.

각각의 표준물 세트에 대하여 기울기 및 절편을 계산하고, 브라케팅 값들을 평균한다. 이어서, 평균이 취해진 표준물들의 절편 및 기울기와 샘플의 흡광도를 사용하여 샘플 농도를 결정한다:

코팅된 정제에 대한 용해 프로파일을 결정하기 위하여, 산성 단계 및 완충액 단계 둘 모두를 사용한다. 코팅의 부재 시에, 산성 단계는 불필요할 수 있다. 따라서, 코팅되지 않은 코어 용해 프로파일을 결정하기 위하여, 단지 완충액 단계만이 전형적으로 사용된다.

2. 정제( 로트 2007-124-3 및 2007-124-20-A)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Aquacoat ECD/TEC 분산물에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였다. 락트산마그네슘의 분말형 형태 및 과립 형태 둘 모두를 사용하였으며, 이는 표 2에 나타낸 바와 같다. 락트산마그네슘의 두 형태 모두 동일한 방식으로 과립화하였다.

[표 2] 정제 코어, 로트 2007-124-3 및 2007-124-20-A의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Eudragit L30D-55 장용 코트(로트 2007-124-3)를 적용하였다. 다음으로, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트(로트 2007-124-20-A).

이 실시예에서, 분말 형태는 과립 형태보다 약간 더 빠른 용해 속도뿐만 아니라, 더 우수한 정제 경도를 가능하게 하였다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 이들 결과는 분말 형태가, 과립 형태와 비교하여, 더 큰 전체 표면적 및 이에 따른 증가된 입자 대 입자, 그리고 입자 대 용액 상호작용을 제공하였다는 사실에 기인한 것으로 여겨진다.

정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 2에 나타나 있다.

3. 정제(로트 2007-124-30 및 34)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Aquacoat ECD/TEC 분산물에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였다. 붕해제와 함께 그리고 붕해제 없이 정제를 제조하였으며, 이는 표 3에 나타낸 바와 같다.

[표 3] 정제 코어, 로트 2007-124-30 및 34의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 붕해제(Ac-Di-Sol) 및 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다.

정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 3에 나타나 있다. Aquacoat ECD 과립화물 단독으로 제조된 정제는 느린 용해 프로파일을 나타낸다. 5% Ac-Di-Sol(붕해제)를 제형에 첨가함으로써, 증가된 방출 속도를 달성하였다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 붕해제에 의해 달성된 용해 매질의 증가된 흡수 및 정제 코어의 팽윤이 증가된 마그네슘 방출 속도를 촉진시킨 것으로 여겨진다.

4. 정제( 로트 2007-124-44-A, B 및 C)의 제조

Methocel K4M CR을 Comil을 사용하여 락트산마그네슘 내로 기하 블렌딩(geometric blending)하였다. 유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Kollidon 30 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 4에 나타낸 바와 같다.

[표 4] 정제 코어, 로트 2007-124-44-A, B 및 C의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Methocel K4M CR 및 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 30 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다.

정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 4에 나타나 있다. 용해 결과는 Methocel K4M CR의 수준이 증가함에 따라, 용해가 초기에는 지연되지만, 기간 내내 제어되지 않고, 마그네슘의 거의 전부가 7시간 후에 방출됨을 나타낸다.

5. 정제( 로트 2007-124-56-A, B, C 및 D)의 제조

Methocel K4M CR을 Comil을 사용하여 락트산마그네슘 내로 기하 블렌딩하였다. 유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Kollidon 30 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 5에 나타낸 바와 같다.

[표 5] 정제 코어, 로트 2007-124-56-A, B, C 및 D의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Methocel K4M CR 및 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 30 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다.

정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 5에 나타나 있다. 로트 2007-124-44-A, B 및 C에서와 같이, 용해가 초기에는 지연되지만, 8시간보다 임의의 더 긴 시간 동안에는 지속되지 않는다.

6. 정제( 로트 2007-124-56-E, F 및 G)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Aquacoat ECD/TEC 분산물에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였다. 붕해제와 함께 그리고 붕해제 없이 정제를 제조하였으며, 이는 표 6에 나타낸 바와 같다.

[표 6] 정제 코어, 로트 2007-124-56-E, F 및 G의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 붕해제(Ac-Di-Sol) 및 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다.

정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 6에 나타나 있다. 로트 2007-124-34에서와 같이, 제형에서의 증가하는 Ac-Di-Sol 함량은 매 시점에서의 용해의 점진적인 증가를 제공하였다.

7. 정제( 로트 2007-124-68-A, C 및 D)의 제조

Methocel K4M CR을 Comil을 사용하여 락트산마그네슘 내로 기하 블렌딩하였다. 유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Methocel E5P 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 7에 나타낸 바와 같다.

[표 7] 정제 코어, 로트 2007-124-68-A, C 및 D의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Methocel K4M CR 및 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 30 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 7에 나타나 있다.

8. 정제( 로트 2007-124-68-B, E 및 F)의 제조

Methocel K15M CR을 Comil을 사용하여 락트산마그네슘 내로 기하 블렌딩하였다. 유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Methocel E5P 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 8에 나타낸 바와 같다.

[표 8] 정제 코어, 로트 2007-124-68-B, E 및 F의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Methocel K15M CR 및 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 8에 나타나 있다.

9. 정제( 로트 2007-124-79-C)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Aquacoat ECD/TEC 분산물에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였다. 붕해제와 함께 그리고 붕해제 없이 정제를 제조하였으며, 이는 표 9에 나타낸 바와 같다.

[표 9] 정제 코어, 로트 2007-124-79-C의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 붕해제(Ac-Di-Sol) 및 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다.

정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 9에 나타나 있다. 용해 속도가 시간 경과에 따라 증가한다.

10. 정제( 로트 2007-149-6-G 및 H)의 제조

Methocel K4M CR을 Comil을 사용하여 락트산마그네슘 내로 기하 블렌딩하였다. 유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Methocel E5P 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 10에 나타낸 바와 같다.

[표 10] 정제 코어, 로트 2007-149-6-G 및 H의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Methocel K100M CR 및 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 10에 나타나 있다.

11. 정제( 로트 2007-149-30-A, B, C 및 D)의 제조

Methocel K15M CR을 Comil을 사용하여 락트산마그네슘 내로 기하 블렌딩하였다. 유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Methocel ESP 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 11에 나타낸 바와 같다.

[표 11] 정제 코어, 로트 2007-149-30-A, B, C 및 D의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 974P 및 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 11에 나타나 있다.

12. 정제( 로트 2007-149-32,34 및 36)의 제조

락트산마그네슘, Carbopol 974P, 및 과립 내부(intragranular) Klucel EF를 고전단 믹서 내로 장입하였다. 이어서, 습식 과립화물 락트산마그네슘을 이소프로필 알코올 용액 중에서 Klucel EF와 고전단 블렌딩하였으며, 이는 표 12에 나타낸 바와 같다.

[표 12] 정제 코어, 로트 2007-149-32, 34 및 36의 조성

다음으로, 과립을 대류식 오븐을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 12에 나타나 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 더 높은 수준의 Carbopol 974P는 용해 속도를 감소시키는 것으로 여겨진다.

13. 정제( 로트 2007-149- 39)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Klucel EF 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 13에 나타낸 바와 같다.

[표 13] 정제 코어, 로트 2007-149-39의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 974P를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 13에 나타나 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 경도가 용해 특성에서 역할을 하는 것으로 여겨지는데, 더 단단한 정제는 약간 더 낮은 방출을 갖는다.

14. 정제( 로트 2007-149- 43)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Klucel EF 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 14에 나타낸 바와 같다.

[표 14] 정제 코어, 로트 2007-149-43의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 974P를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 14에 나타나 있다. 시간의 함수로서의 안정성 시험은 제형이 폐쇄된 병 조건 하에서 안정함을 나타내고; 개방된 병 조건도 마찬가지로 우수한 결과를 나타낸다.

15. 정제( 로트 2007-149- 50)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 80/20 IPA/물 중 Klucel EF 용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 15에 나타낸 바와 같다.

[표 15] 정제 코어, 로트 2007-149-50의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 974P를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트를 적용하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 15에 나타나 있다.

16. 정제( 로트 2007-149- 52)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 80/20 IPA/물 중 Klucel EF 용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 16에 나타낸 바와 같다.

[표 16] 정제 코어, 로트 2007-149-52의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 974P를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 16에 나타나 있다. 시간의 함수로서의 안정성 시험은 제형이 폐쇄된 병 조건 하에서 안정함을 나타내고; 개방된 병 조건도 마찬가지로 우수한 결과를 나타낸다.

17. 정제( 로트 2007-149-64-A, B 및 C)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Klucel EF 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 17에 나타낸 바와 같다.

[표 17] 정제 코어, 로트 2007-149-64-A, B 및 C의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 974P를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 17에 나타나 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 더 낮은 수준의 Carbopol 974P는 용해 속도를 약간 증가시키는 것으로 여겨진다.

18. 정제( 로트 2007-149-39, 60,66 및 67)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Klucel EF 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 18에 나타낸 바와 같다.

[표 18] 정제 코어, 로트 2007-149-39,60,66 및 67의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰지만; 상이한 건조 조건을 조사하였다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 974P를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 이어서, Opadry Clear 하위코트 및 Eudragit L30D-55 장용 코트를 적용하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 18에 나타나 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 건조 조건은 용해에 대해 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 여겨진다.

19. 정제( 로트 2007-149-91, 92, 94 및 95)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Klucel EF 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 19에 나타낸 바와 같다.

[표 19] 정제 코어, 로트 2007-149-91, 92, 94 및 95의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Ethocel Std 10FP를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 19에 나타나 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 제형은 너무 빠른 용해 속도를 생성한 것으로 여겨진다.

20. 정제( 로트 2007-149-99 및 100)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Klucel EF 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 20에 나타낸 바와 같다.

[표 20] 정제 코어, 로트 2007-149-99 및 100의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Xantural 75를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 20에 나타나 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 잔탄 검 시스템이 용해 속도를 목표 프로파일 미만의 용해 속도까지 감속시킨 것으로 여겨진다.

21. 정제( 로트 2008-046-9, 22 및 24B)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Klucel EF 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 21에 나타낸 바와 같다.

[표 21] 정제 코어, 로트 2008-046-9, 22, 및 24B의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 974P를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 21에 나타나 있다. 이 실시예에서의 장용-코팅된 정제 프로파일은 단지 완충 용액 중에서 시간에 대해 나타나 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 스테아르산마그네슘의 증가된 수준이 압착 동안 우수한 정제 이젝션을 가능하게 한 것으로 여겨진다. 용해 시, HPC의 수준이 제어 방출을 가능하게 한 것으로 관찰되었다.

22. 정제( 로트 2008-046-12 및 14)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Klucel EF 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 22에 나타낸 바와 같다.

[표 22] 정제 코어, 로트 2008-046-12 및 14의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 971P를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 22에 나타나 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, Carbopol® 971P는 로트들 사이에 월등한 재현성을 달성하고 Carbopol® 974P에 비하여 증가된 용해 제어를 제공하는 것으로 여겨진다. 감소된 용해 속도는 이러한 증가된 제어를 나타낸다.

23. 정제( 로트 2008-046-21 및 24A)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Klucel EF 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 23에 나타낸 바와 같다.

[표 23] 정제 코어, 로트 2008-046-21 및 24A의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 971P를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 23에 나타나 있다. 이 실시예에서의 장용-코팅된 정제 프로파일은 단지 완충 용액 중에서 시간에 대해 나타나 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, Carbopol® 971P의 수준을 감소시킴에 따라 용해 속도를 원하는 값에 더 가까이 증가시킨 것으로 여겨진다. 코팅된 코어와 코팅되지 않은 코어의 비교는 장용 코팅이 용해를 약간 감속시킴을 나타낸다.

24. 정제( 로트 2008-046-25 및 27)의 제조

유동상에서의 탑 스프레이 공정을 통한 Klucel EF 수용액에 의한 락트산마그네슘의 습식 과립화에 의해 정제 코어를 제조하였으며, 이는 표 24에 나타낸 바와 같다.

[표 24] 정제 코어, 로트 2008-046-25 및 27의 조성

다음으로, 과립을 유동상을 통해 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메시 크기 이하로 보정/밀링하였다. 이어서, 과립 외부 Carbopol 971P를 Comil을 사용하여 V-셸 블렌더로 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 V-셸 블렌더를 사용하여 과립과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 0.4000" x 0.8750" 변형 난형 공구를 사용하여 대략 20 kp의 목표 경도로 정제로 압착하였다. 정제를 정제 용해 시험 하에서 시험하였다. 결과가 도 24에 나타나 있다. 이러한 제형의 불량한 과립화는 여전히 압착을 가능하게 하는 것으로 관찰되었다.

25. 비교예

76 부의 락트산마그네슘 분말(2수화물)을 0.0469 인치 스크린에 통과시키고, 로디지 믹서 내로 도입한다. 믹서를 50 내지 80℃까지 가열한다. 3.2 부의 스테아르산, 3.6 부의 카르나우바 왁스, 및 2.3 부의 폴리에틸렌 글리콜(MW=8000)을 90℃ 내지 100℃까지 가열하고, 믹서 내로 도입한다. 믹서를 3분 동안 작동시켜 균일한 혼합을 보장한다. 이어서, 생성된 혼합물을 트레이 상에 펼치고 실온까지 냉각시킨다. 일단 냉각되었으면, 혼합물을 0.109-인치 스크린을 갖는 Fitz 밀에 통과시키고, V-블렌더 내로 도입한다. 7.2 부의 미세결정질 셀룰로스 및 7.2 부의 폴리에틸렌 글리콜(MW=8000)을 블렌더 내로 도입하고, 블렌더를 10분 동안 작동시켜 균일한 혼합물을 제공한다. 정제화 윤활제인 0.5 부의 스테아르산칼슘을 블렌더에 첨가한다.

혼합물을 블렌더로부터 꺼내고, 당의정 형상 공구(0.745" x 0.306")를 갖는 Stokes B-2 정제화 프레스에서 정제로 압착한다.

재료들을 상기 비율로 첨가하여, 전체 중량이 1100 mg(834.6 mg의 락트`산마그네슘)인 정제를 생성하였다. 생성된 정제는 약 7 밀리당량의 마그네슘을 함유하였다.

정제를 표준화 USP 시험 절차에 따라 마손도(friability) 및 캡핑(capping)에 대해 시험하였다. 정제는 낮은 마손도를 가졌으며, 캡핑을 나타내지 않았다.

정제를 시뮬레이션된 위액(효소를 함유하지 않음) 중에 2시간 동안, 그리고 시뮬레이션된 장액(효소를 함유하지 않음) 중에 5시간 동안 넣어두어서 정제의 용해를 수행하였다. 정제는 락트산마그네슘의 82%를 7시간의 기간에 걸쳐 용액 중으로 방출하였다. 정제에 대한 용해 프로파일이 표 25에 제시되어 있다.

[표 25]

26. 저마그네슘혈증의 치료(예언적)

알려진 기법(예를 들어, 혈청 마그네슘 수준의 측정)을 사용하여, 저마그네슘혈증에 대한 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)가 확인될 수 있다. 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 치료적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)이 대상체에게 투여될 수 있다. 치료 계획 동안 간격을 두고서, 저마그네슘혈증에 대해 대상체를 모니터링한다. 치료 기간이 종료된 후에, 알려진 기법을 다시 사용하여, 대상체는 저마그네슘혈증에 대한 치료를 필요로 하지 않는 것으로 확인된다.

또한, 대상체는 만성 저마그네슘혈증의 치료를 필요로 할 수 있음이 고려된다. 따라서, 치료 계획 동안 간격을 두고서, 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 치료적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)이 대상체에게 투여될 수 있고, 대상체는 저마그네슘혈증에 대해 모니터링될 수 있다. 대상체는, 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형에 의한 치료 없이 유사한 상황에 있는 대상체에 비하여, 감소된 수준의 저마그네슘혈증을 갖는 것으로 확인된다.

27. 화학요법 및 약물-유발 저마그네슘혈증의 치료를 위한 고 로딩량의 제어 방출 경구 투여형의 병용-투여(예언적)

대상체(예를 들어, 인간)는 화학요법(이는 감소된 마그네슘 수준과 관련된 것으로 알려짐)으로 치료될 수 있으며, 이에 따라 낮은 마그네슘 수준을 초래한다. 따라서, 알려진 기법(예를 들어, 혈청 마그네슘 수준의 측정)을 사용하여, 대상체는 약물-유발 저마그네슘혈증에 대한 치료를 필요로 하는지 확인될 수 있다. 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 치료적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)이 대상체에게 화학요법과 함께 병용-투여되어, 낮은 마그네슘 수준을 경감시킬 수 있다. 화학요법 치료 후에, 알려진 기법을 다시 사용하여, 대상체는 감소된 수준의 저마그네슘혈증을 갖는 것으로 확인된다.

치료 계획이 종료된 후에, 알려진 기법을 다시 사용하여, 대상체는 저마그네슘혈증의 감소된 증상을 갖고/갖거나 더 이상 저마그네슘혈증에 대한 치료를 필요로 하지 않는 것으로 확인된다.

대안적으로, 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 예방적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)이, 화학요법 전에 대상체에게 투여되어, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시킬 수 있다.

28. 당뇨병의 치료 및 질병-유발 저마그네슘혈증의 치료를 위한 고 로딩량의 제어 방출 경구 투여형의 병용-투여(예언적)

대상체(예를 들어, 인간)는, 당뇨병을 치료하는 데에는 효과적이지만(예를 들어, 인슐린), 당뇨병으로부터 기인되는 낮은 마그네슘 수준을 경감시키는 데에는 효과가 없어서, 대상체에서 낮은 마그네슘 수준을 초래하는 것으로 알려진 약물을 사용하여 당뇨병(감소된 마그네슘 수준과 관련된 장애)에 대해 치료될 수 있다. 따라서, 알려진 기법(예를 들어, 혈청 마그네슘 수준의 측정)을 사용하여, 대상체는 질병-유발 저마그네슘혈증에 대한 치료를 필요로 하는지 확인될 수 있다. 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 치료적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)이 대상체에게 당뇨병을 치료하는 데 효과적인 것으로 알려진 약물과 함께 병용-투여되어, 낮은 마그네슘 수준을 경감시킬 수 있다. 병용-투여 계획 동안 간격을 두고서, 알려진 기법을 다시 사용하여, 대상체는 감소된 수준의 저마그네슘혈증을 갖는 것으로 확인된다. 마그네슘 투여가 종료된 후에, 알려진 기법을 다시 사용하여, 대상체는 저마그네슘혈증의 감소된 증상을 갖고/갖거나 더 이상 저마그네슘혈증에 대한 치료를 필요로 하지 않는 것으로 확인된다.

대안적으로, 개시된 고 로딩량 및/또는 제어 방출 경구 투여형의 예방적 유효량(예를 들어, 2개의 정제, 일일 2회)이, 당뇨병 치료 계획 전에 대상체에게 투여되어, 낮은 마그네슘 수준을 예방하거나 경감시킬 수 있다.

29. 시약 명세

개시된 방법에 그리고 개시된 조성물을 생성하는 데 사용하기에 적합한 부형제 및 활성 약제학적 성분(API)은 하기에 개시된 시약을 포함한다. 바람직한 명세가 표로 나타나 있다.

a. 부형제

개시된 조성물에 사용된 부형제는 하이드록시프로필 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, Opadry II Clear, 메타크릴산 공중합체 분산물, 트리에틸 아세테이트, 모노- 및 디-글리세라이드, 및 Opacode 블랙(Black)을 포함한다.

b. 활성 약제학적 성분

개시된 조성물에 사용된 활성 약제학적 성분(API)은 락트산마그네슘 2수화물을 포함한다.

30. 락트산마그네슘 변형 방출 제형, 10 MEQ (121.5 MG), 10% HPC 제형, 코팅되지 않은 코어의 제조

하기에 표로 나타낸 성분들 및 명세를 사용하여 개시된 방법에 따라 정제를 제조하였다.

[표 26]

31. 락트산마그네슘 변형 방출 정제, 10 MEQ (121.5 MG), 10% HPC 제형, 장용 코팅된 정제의 제조

하기에 표로 나타낸 성분들 및 명세를 사용하여 개시된 방법에 따라 정제를 제조하였다.

[표 27]

*과립은 Mikart사에서 제조되고, 3.0 kg의 정제가 PharmaForm사에서 압착됨

32. 배치 코팅 절차

마스터 탱크 #1에, 44 kg의 정제수 USP를 장입한다. 700 rpm(± 500 rpm)의 속도로 혼합을 시작하는데, 이때 와류(vortex)를 생성하도록 명시된 범위 이내로 속도를 조정한다. 연속 혼합하면서, 6.000 kg의 Opadry II Clear(85F19250)를 첨가한다. 와류가 더 이상 존재하지 않을 때까지 믹서 속도를 감소시킨다. 균질한 혼합물을 생성하도록 적절한 교반을 유지하면서 와류를 최소화하도록 믹서 속도를 조정한다. 가능하다면, 과량의 거품이 생성되는 것을 피한다. 700 rpm(± 500 rpm)의 속도로 45분 동안 또는 그것이 완전히 용해될 때까지 연속해서 혼합한다. 적절한 교반을 유지하면서 와류를 최소화하도록 명시된 범위 이내로 믹서 속도를 조정한다. 가능하다면, 과량의 거품이 생성되는 것을 피한다. 코팅 용액을 15분 동안, 또는 용액의 상부에 있는 거품의 대부분이 소산될 때까지 정치하고, 이어서 정제의 코팅을 진행한다.

대략 20 kg의 정제수 USP를 스테인리스 강 재킷형 탱크(보조 탱크 #1)에 장입한다. 스테인리스 강 탱크를 덮고, 이어서 정제수 USP를 70℃ 내지 75℃까지 가열한다. 정제수 USP가 70℃ 내지 75℃에 도달할 때, 가열을 중단한다. 15 kg의 고온 정제수 USP를 60 L 스테인리스 강 통(pail)에 칭량해 넣는다. 물이 70℃ 미만으로 냉각되게 하는 것을 피한다. 재료 첨가 전에 물이 70℃ 미만으로 떨어지면, 계속하기 전에, 그것을 재가열하고 다시 칭량할 수 있다.

보조 탱크 #2의 내용물에, 2.295 kg의 트리에틸 시트레이트 및 0.765 kg의 모노-및-디-글리세라이드를 첨가한다. 9000 rpm(± 500 rpm)의 속도로 균질기를 사용하여 10 내지 20분 동안 혼합한다. 보조 탱크 #2의 내용물에, 22.740 kg의 정제수를 첨가한다. 온도가 30℃ 미만으로 떨어질 때까지 더 느린 속도로 통상적인 믹서로 혼합한다.

51.000 kg의 메타크릴산 공중합체 분산물 NF를 #80 메시 스크린에 통과시키고, 마스터 탱크 #2에 장입한다. 용액을 마스터 탱크 #2에 서서히 첨가하고, 적어도 15분 동안 온화하게 혼합한다.

정제에 적용하고자 하는 Opadry Clear 코팅 용액의 양을 하기와 같이 결정한다: (코팅되지 않은) 정제의 중량 x 0.166667 kg. 정제에 적용하고자 하는 장용 코팅 분산물의 양을 하기와 같이 결정한다: (코팅되지 않은) 정제의 중량 x 0.306 kg. 60" 코팅 팬에서, 명시된 분무 조건을 유지하면서, 필요한 양의 Opadry Clear 코팅 용액을 정제 상에 적용한다: 입구 공기 유랑: 2500 내지 5000 CFM(목표: 4200), 입구 온도: 50℃ 내지 70℃, 배기 온도: 모니터링함, 온도가 40℃ 미만으로 떨어지지 않아야 함, 분무 속도: 500 내지 1000 mL/min(목표 750), 건(gun): 베드(bed)로부터 7 내지 11 인치, 중첩 없음, 무화 압력: 50 내지 70 psi(목표 60 psi), 패턴 압력: 20 내지 40 psi(목표 30 psi), 팬 하중: 최대 330 kg, 미리 가온된 베드 온도: 45℃ 내지 50℃, 팬 속도: 2 내지 6 rpm(목표 4), 및 노즐/캡: 1.2 mm 니들/1.2 mm 휨방지 에어 캡(#43268).

일단 모든 용액이 적용되었으면, 추가 5분 동안 입구 공기유량, 온도 및 팬 회전을 유지한다. 이어서, 팬 속도를 조그(jog) 모드까지 감소시키고 입구 온도를 35℃까지 낮춘다. 명시된 분무 조건을 유지하면서, 필요한 양의 장용 코팅 분산물을 정제 상에 적용한다: 입구 공기 유랑: 2500 내지 5000 CFM(목표: 4200), 입구 온도: 30℃ 내지 50℃(목표: 40), 배기 온도: 모니터링함, 온도가 32℃를 초과하여 올라가지 않아야 함, 분무 속도: 350 내지 650 mL/min(목표 500), 무화 압력: 50 내지 70 psi(목표 60 psi), 패턴 압력: 20 내지 40 psi(목표 30 psi), 및 팬 속도: 2 내지 6 rpm(목표 4).

일단 모든 분산물이 적용되었으면, 추가 3분 동안 입구 공기유량, 온도 및 팬 회전을 유지한다. 이어서, 정제들을 종이-라이닝된 트레이들 상에 골고루 분포된 이중 폴리-라이닝된 용기들 내로 방출한다. 모든 트레이들을 오븐 안의 랙(rack) 상에 놓고, 50℃(±5℃)에서 24시간 동안 경화시키고, 이어서 정제를 30℃ 미만으로 냉각시킨다. 정제들을 이중 폴리-라이닝된 용기들 내로 방출한다.

33. 정제 마그네슘 함량에 대한 검정

개시된 조성물에 대한 마그네슘 함량은 하기에 설명된 기법을 사용하여 결정될 수 있다.

a. 용액 제조

플라세보: 250.0 mL 부피 플라스크에서 교반 하에서, 2.5개 정제와 등가인 부형제 및 코팅 물질의 플라세보 복합제의 양을 150 mL의 탈이온수와 혼합한다. 실온까지 냉각시키고, 교반 바를 제거한다. 부피까지 희석시키고 혼합한다. 0.45 μm PVDF 시린지 필터를 통해 용액을 여과한다. 묽은 HCl: 1000 mL 부피 플라스크에서 227 mL의 염산을 탈이온수와 혼합하고, 부피까지 희석시킨다. pH 10 암모늄 완충 용액: 17.5 g의 염화암모늄을 칭량하고, 250 mL 부피 플라스크에 옮기고, 142 mL의 수산화암모늄을 첨가하고, 탈이온수로 부피까지 희석시키고, 충분히 혼합한다. ECBT 지시약: 0.2 g의 Eriochrome 블랙 주석(Black Tin)을 50 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 충분히 혼합한다.

b. 샘플 제조

마그네슘 검정 샘플 (3회 반복하여 제조함): 10개의 정제를 정확하게 칭량하여 깨끗한 막자사발 및 막자를 사용하여 미세하게 분말화하고; 필름 코팅 플레이크의 큰 조각이 없음을 보장한다. 1개의 정제와 등가인 정확하게 칭량된 분량을 100 mL 부피 플라스크에 옮긴다. 70 mL의 탈이온수를 첨가하고, 실온에서 적어도 15시간 동안 교반한다. 샘플을 실온까지 냉각시키고, 교반 바를 제거하고, 탈이온수로 부피까지 희석시킨다. 충분히 혼합한다. 4000 rpm으로 10분 동안 혼합물을 원심분리한다. 0.45 μm PVDF 시린지 필터를 사용하여 상층액을 여과한다.

c. 시험 절차

플라세보 적정: 25.0 mL의 여과된 플라세보 용액을 250 mL 삼각 플라스크에 피펫팅한다. 10 mL의 pH 10 암모니아 완충액, 40 mL의 탈이온수, 및 4 방울의 ECBT 지시약을 플라스크에 첨가한다. 일정하게 교반하면서, 용액이 청색으로 변할 때까지 0.05 M EDTA VS로 적정한다. 사용된 EDTA의 부피를 기록한다. 검정 샘플 적정: 25.0 mL의 검정 샘플을 250 mL 삼각 플라스크에 피펫팅한다. 10 mL의 pH 10 암모니아 완충액, 100 mL의 탈이온수, 및 4 방울의 ECBT 지시약을 플라스크에 첨가한다. 일정하게 교반하면서, 용액이 청색으로 변할 때까지 0.05 M EDTA VS로 적정한다. 사용된 EDTA의 부피를 기록한다. 추가 검정 제제를 위하여 반복한다. 마그네슘 함량은 하기에 나타낸 바와 같이 계산될 수 있다:

M = EDTA의 몰농도

Vt = 샘플에 대해 적정된 EDTA의 부피(mL)

Vb = 블랭크에 대해 적정된 EDTA의 부피(mL)

24.31 = 마그네슘의 분자량

V_sam = 샘플 부피(mL)

V_pip = 적정에 사용된 샘플의 부피(mL)

W_t = 10개의 정제의 평균 정제 중량(mg)

W_u = 샘플 중량(mg)

121.54 = 정제당 마그네슘의 양(mg)

34. 정제 락테이트 함량에 대한 검정

개시된 조성물에 대한 락테이트 함량은 하기에 설명된 기법을 사용하여 결정될 수 있다.

a. 용액 제조

이동상: 매 1 리터의 이동상에 대하여, 1 mL의 포름산을 교반하면서 1000 mL의 물에 첨가한다. 약 1분 동안 교반되게 하고, 이어서 1 mL의 디사이클로헥실아민을 첨가한다. 충분히 혼합하고, 0.45 μm 나일론 멤브레인 필터를 통해 용액을 여과한다. 10분 동안 초음파 처리에 의해 탈기한다.

b. 표준물 제조

분해능 용액: 40 ± 1 mg의 무수 아세트산나트륨 및 40 ± 1 mg의 락트산나트륨 LISP를 정확하게 칭량하고, 20 mL 부피 플라스크에 옮긴다. 물로 용해시키고 부피까지 희석하고, 충분히 혼합한다. 작업 표준물: 40 ± 1 mg의 락트산나트륨 USP를 정확하게 칭량하고, 20 mL 부피 플라스크에 옮긴다. 물로 용해시키고 부피까지 희석하고, 충분히 혼합한다. 체크 표준물: 40 ± 1 mg의 락트산나트륨 USP를 정확하게 칭량하고, 20 mL 부피 플라스크에 옮긴다. 물로 용해시키고 부피까지 희석하고, 충분히 혼합한다.

c. 샘플 제조

10개의 정제를 정확하게 칭량하여 깨끗한 막자사발 및 막자를 사용하여 미세하게 분말화하고; 필름 코팅 플레이크의 큰 조각이 없음을 보장한다. 1개의 정제와 등가인 정확하게 칭량된 분량을 100 mL 부피 플라스크에 옮긴다. 70 mL의 탈이온수를 첨가하고, 실온에서 적어도 15시간 동안 교반한다. 샘플을 실온까지 냉각시키고, 교반 바를 제거하고, 탈이온수로 부피까지 희석시킨다. 충분히 혼합한다. 4000 rpm으로 10분 동안 혼합물을 원심분리한다. 9.0 mL의 상층액을 50 mL 부피 플라스크에 옮기고, 탈이온수로 부피까지 희석시킨다. 충분히 혼합한다. GMF 시린지 필터를 사용하여 0.45 um 나일론을 통해 용액을 여과한다. 처음 2 내지 3 방울은 버린다.

d. 크로마토그래피 조건

컬럼: Waters Symmetry C18, 100 x 4.6 mm, 3.5 um; 컬럼 온도: 25℃ ± 5.0℃; 샘플 온도: 주위; 방법: 정조성(Isocratic); 유량: 1.0 mL/min; 파장: 210 nm; 주입 부피: 20 μL; 및 실행 시간: 10분.

e. 시스템 적합성

2개의 블랭크 주입에서는 락테이트 피크의 체류 시간에 간섭이 없어야 한다(표준 피크 면적의 0.1% 미만). 작업 표준물의 6회의 반복 주입에서의 락테이트 피크 면적 응답들의 RSD는 NMT 3.0%이다. 락테이트 피크에 대한 테일링 인자(Tailing Factor)는 NMT 2.0이다. 아세테이트 피크와 락테이트 피크 사이의 분해능은 NLT 2.0이다. 체크 표준물에 대한 리커버리(2회 반복 주입의 평균)는, 작업 표준물의 6회 반복 주입으로부터 계산될 때, 97.0% 내지 103.0% 이내여야 한다.

f. 시험 절차

하기의 주입 계획(injection scheme)에 나타낸 바와 같이 블랭크, 분해능 용액, 작업 표준물, 체크 표준물, 및 검정 샘플 제제를 개별적으로 주입하고, 크로마토그램을 기록한다. 작업 표준물에서의 락테이트 피크의 피크 면적 응답들로부터, 검정 샘플 제제 내의 락테이트의 라벨 클레임(label claim)의 %를 계산한다. 블랭크(2회 주입); 분해능 용액(1회 주입); 작업 표준물(6회 주입); 체크 표준물(2회 주입); 샘플(최대 6개의 샘플); 및 브라케팅 표준물. 락테이트 함량은 하기에 나타낸 바와 같이 계산될 수 있다:

R_58m = 샘플 내의 락테이트의 피크 응답

R_std = 표준물 내의 락테이트의 피크 응답

W_std = 표준물의 중량(mg)

P_std = 표준물의 순도

V_std = 표준물의 부피(mL)

112.06 = 락트산나트륨의 분자량

V_58m = 샘플의 부피(mL)

D_58m = 샘플의 희석

W₁ = 10개의 정제의 평균 정제 중량(mg)

W_u = 샘플 중량(mg)

LC = 라벨 클레임(이론상의 락테이트 함량 = 10 mEq)

35. 용해 특성에 대한 검정

개시된 조성물에 대한 용해 특성은 하기에 설명된 기법을 사용하여 결정될 수 있다.

a. 용해 조건

산의 단계: 매질: 0.1 N HCl 900 mL; 패들 속도 50 rpm; 시간: 2 hr; 풀 부피(Pull Volume): 10 mL; 필터: 10 um 캐뉼러 필터; 및 온도: 37.0℃ ± 0.5℃. 완충액의 단계: 매질: pH 6.8 시트르산염 완충액; 900 mL; 패들 속도 50 rpm; 풀 부피: 10 mL; 필터: 10 μm 캐뉼러 필터; 및 온도: 37.0℃ ± 0.5℃.

b. 용액 제조

란탄 희석제: 2.40 ± 0.05 g의 란탄 산화물을 칭량하고, 2.0 L 부피 플라스크에 옮기고; 1 L의 탈이온수 및 10.0 mL의 진한 HCI을 첨가한다. 란탄이 완전히 용해될 때까지 용액을 초음파 처리한다. 실온까지 냉각시키고, 탈이온수로 부피까지 희석시킨다. 충분히 혼합한다.

c. 표준물 제조

스톡(Stock) 표준물: 마그네슘 AA 표준물(약 1000 ppm, 질산 중에 있는 상태로 구매가능함). 중간 표준물: 10.0 mL의 스톡 표준물을 250 mL 부피 플라스크에 피펫팅하고, 0.1 N HCl 40 ppm으로 부피까지 희석시킨다. 다양한 마그네슘 작업 표준물을 하기의 표에 나타낸 바와 같이 제조한다:

[표 28]

d. 샘플 제조

산의 단계 희석: 용해 샘플을 실온까지 냉각되게 한다. 1.0 mL의 샘플을 10 mL 부피 플라스크에 옮긴다. 란탄 희석제로 부피까지 희석시키고, 충분히 혼합한다. 완충액의 단계 희석: 용해 샘플을 실온까지 냉각되게 한다. 1.0 mL의 샘플을 100 mL 부피 플라스크에 옮긴다. 란탄 희석제로 부피까지 희석시키고, 충분히 혼합한다. 용해된 마그네슘의 예측량이 15% 미만이면, 1 대 10 희석을 사용하고; 그렇지 않으면 1 대 100 희석을 사용한다.

e. 원자 흡수(AA) 파라미터

유량(아세틸렌): 2.00 L/min; 유량(공기): 10.00 L/min; 램프: 마그네슘 란타니아 램프; 및 버너: 10 cm x 0.25 mm 슬롯. 기기 셋업: 연속 그래픽 창을 사용함으로써, 블랭크를 사용하여 기준선을 오토-제로화함. 1.6 ppm 표준물을 사용하여 0.3000 ± 0.150의 흡광도로 화염 높이 및 프로파일을 최적화한다.

f. 시험 절차

블랭크, 표준 용액, 및 샘플의 AA 분석을 진행한다. 세척 용액은 탈이온수이고, 오토 샘플러 상의 제로 위치에 놓여져야 한다. 각각의 샘플, 표준물, 및 블랭크는 3회 반복하여 판독되어야 하고, 반복 결과는 각각의 분석에 대해 평균을 구해야 한다. 시약 블랭크는 보정 전에 수행되어야 한다. 보정은 더 낮은 농도로부터 최고 농도로의 순서로 표준물을 사용하여 확립된다. 대략 30분 후에, 재보정이 수행되어야 한다. 교차-오염을 최소화하기 위하여, 보정 전과 후에 세척을 수행한다. 샘플들 사이의 세척은 필요하지 않다. 하기의 순서를 따른다: 블랭크, 표준물 1, 표준물 2, 표준물 3, 블랭크, 샘플, 및 재보정 브라켓(단계 1 내지 단계 5). 표준물의 선형성 곡선(linearity curve)은 NLT 0.999의 보정 계수를 가져야 한다. 초기 보정 곡선 및 후속 보정 곡선의 경우, 기울기 및 절편이 비교되어야 한다. 기울기의 % 차이는 2.0% 미만이어야 하고, 절편의 절대 차이는 0.0025 미만이어야 한다. 2회의 보정에 의해 브라케팅된 샘플들은 단지 2개의 브라케팅 곡선들의 평균과 대비되어야 한다.

계산은 하기에 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다:

A = 흡광도

b = 브라케팅 보정 곡선들의 평균 절편

m = 브라케팅 보정 곡선들의 평균 기울기

C₁ = 초기 시점에서의 샘플의 농도

LC = 마그네슘의 라벨 클레임(10 mEq)

D_58m = 샘플의 희석

238.5 = 락트산마그네슘의 분자량

24.31 = 마그네슘의 분자량

119.23 = 락트산마그네슘 중 1 밀리당량의 마그네슘

900 = 용해 부피(mL)

10 = 샘플링 부피(mL)

n = 시점의 수

1000 = mg Mg에서 ug Mg로의 환산

C_{i -1} = 이전에 제거된 샘플의 농도

(900-10n) = 이전에 제거된 샘플의 부피

36. 코팅된 락트산마그네슘 정제의 용해

개시된 절차를 사용하여, 장용-코팅된 락트산마그네슘 정제(여기서는, MLD09 제형)에 대한 용해 특성을 결정하였다. 코팅된 락트산마그네슘 정제, 10 mEq(1192.38 mg)의 용해 결과(0.1 N HCl - 2시간만에 1%; pH 6.8 완충액)는 하기와 같다:

[표 29]

37. 제형예

일 양태에서, 경구 투여형은 코팅되지 않은 MLD09로 제공될 수 있다. 예를 들어, 경국 투여형은 하기 성분 목록에 따른 정제로 제공될 수 있다.

추가의 양태에서, 경구 투여형은 하위코팅된 MLD09로 제공될 수 있다. 예를 들어, 경국 투여형은 하기 성분 목록에 따른 정제로 제공될 수 있다.

추가의 양태에서, 경구 투여형은 장용 코팅된 MLD09로 제공될 수 있다. 예를 들어, 경국 투여형은 하기 성분 목록에 따른 정제로 제공될 수 있다.

38. 락트산마그네슘 변형 방출 정제의 안정성 연구

개시된 방법에 의해 생성된 정제에 대해 용해 실험을 수행하였다. pH 6.8 시트르산염 완충 용액 중에서 락트산마그네슘 변형 방출 정제, 10 mEq로 실험을 수행하였다. 생성 후 0일, 30일, 및 60일째에 정제들 사이에 비교를 행하였다. 결과가 도 25에 그래프로 도시되어 있다. 개시된 정제가 적어도 60일까지 생성으로부터 안정한 용해 특성을 나타낸다는 것이 명백하다.

39. 2회 용량 경구 마그네슘 로딩량 비교 시험

제어된 생체이용률 시험은, 신규 지속 방출 L-락트산마그네슘 2수화물 당의정인, 개시된 지속 방출 락트산마그네슘 경구 투여형, MLD09의 투여 후 소변 마그네슘 배설을, 5명의 건강한 대상체에서의 기준선과 대비하여 평가하였다. 락트산마그네슘의 경구 마그네슘 로딩량을 6시간 간격을 두고서 2회 용량으로서 제공한 후에 소변 배설을 측정하였다. 최초 투여에서 시작하여, 소변을 24시간 동안 수집하였다. 시험 대상물은 하기와 같았다:

- 없음(즉, 기준선)

- 장용 코팅된 MLD09, 2회 20 mEq 용량(총 40 mEq)

마그네슘 제제의 약동학적 프로파일은 4개의 인자에 좌우될 수 있다: 혈액 내로의 장 흡수의 정도, 혈액 내로의 장 흡수의 속도, 혈액으로부터 근육 내로의 전달 속도, 및 혈액으로부터 소변 내로의 전달 속도. 적합한 성능은 위장관 흡수의 높은 속도 및 정도, 근육 내로의 높은 전달 속도, 및 Mg^{2 +}의 신장 낭비의 낮은 속도를 포함한다.

표 30은 모든 5명의 대상체에 대한 기준선에서의 그리고 MLD09의 투여 후의 24시간 소변 마그네슘 배설을 나타낸다. MLD09 투여 기간 동안, 대상체들 중 2명은 정상 기준선 소변 마그네슘 배설을 가졌고, 2명의 대상체는 낮은 기준선 소변 마그네슘 배설을 가졌고, 1명의 대상체는 소변의 불완전한 수집을 가졌다.

[표 30]

24시간 소변 마그네슘 (mg)

도 26은 기준선에서의 소변 Mg^{2 +} 배설과 장용-코팅된 MLD09 제형의 투여 후의 소변 Mg^{2 +} 배설 사이의 상관관계를 나타낸다. 기준선에서 더 낮은 세포내 Mg^{2 +} 저장을 갖는 환자는 장에서의 TRPM6/7 수송을 통한 Mg^{2 +}의 더 높은 흡수 및 신장의 원위 곡세관에서의 TRPM6/7 수송을 통한 더 높은 Mg^{2 +} 재흡수를 가져서, 그 결과 Mg^{2 +}의 신장 낭비는 더 적어지고, 세포내 구획 내로의 혈액 Mg^{2 +}의 수송은 더 커진다.

어떠한 대상체도 이 시험에 참여하는 동안 위장 또는 다른 유해 효과를 보고하지 않았다. 모든 상기 결과들의 조합은 MLD09의 특유의 약동학적 프로파일이 투여되는 경구 마그네슘 용량 및 또한 삼키는 알약(pill)의 수 둘 모두의 관점에서 통상적인 약제학적 제품보다 세포내 마그네슘 저장의 더 효율적인 경구 보충(oral repletion)을 제공한다는 결론을 뒷받침한다. MLD09 제형은 사람에서 생체이용가능한데, 이는 정상 소변 마그네슘 배설을 갖는 대상체에서는 소변 마그네슘 배설의 기준선에 비하여 61% 증가하고, 기준선에서 낮은 소변 마그네슘 배설을 갖는 대상체에서는 기준선에 비하여 38% 증가한 것에 의해 나타난 바와 같다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 기준선에서 낮은 소변 마그네슘 배설을 갖는 대상체는, 경구 투여된 용량의 실질적인 분율이 원위 소장에서의 TRPM6/7 수송을 통해 이들 대상체에서 세포내 마그네슘 풀(pool)에 전달되고 신장의 원위 곡세관에서의 TRPM6/7 수송을 통한 더 높은 Mg^{2 +} 재흡수 때문에 MLD09 후에 더 낮은 소변 마그네슘 배설을 가질 가능성이 높은 것으로 여겨진다. 따라서, 이는 Mg^{2 +}의 더 적은 신장 낭비 및 세포내 구획 내로의 혈액 Mg^{2 +}의 더 큰 전달로 이어질 수 있다.

의원성(iatrogenic) 또는 질병 원인, 예컨대 일과성 편두통으로 인해 전해질 불균형을 경험한 마그네슘-결핍 환자의 관리를 위하여 L-락트산마그네슘 2수화물 연장 방출 당의정을 조사하기 위한 연구가 수행되어 왔다. 더 구체적으로는, 20 mEq 정맥내(IV) 황산마그네슘과 대비하여 20 mEq L-락트산마그네슘 2수화물(MLD) 연장 방출(ER) 당의정의 절대 생체이용률을 평가하고, MLD ER 당의정의 생체이용률에 대한 음식 영향을 평가하고, MLD ER 당의정 및 IV 황산마그네슘 투여 후의 혈청 및 소변 약동학적 특성(PK) 및 안전성을 평가하기 위해 이 연구를 수행하였다. 혈청 및 소변 약동학적 파라미터 둘 모두를 포함하여 IV 투여된 황산마그네슘과 대비된 경구 마그네슘 제형의 절대 생체이용률을 비교하기 위한 연구는 과학 문헌에서 결코 보고된 바가 없다.

3가지 치료 계획(치료 A, 치료 B, 및 치료 C)을 이 연구에 사용하였다. 공복 상태에서 (2 x 10 mEq MLD10 ER 당의정으로서 투여된) 20 mEq L-락트산마그네슘 2수화물의 단회 경구 용량 투여 후(치료 A), 공복 상태에서 (4시간에 걸쳐 투여된) 대략 20 mEq IV 황산마그네슘의 단회 IV 주사 후(치료 B), 그리고 고지방 고칼로리 저마그네슘 식사 후에 (2 x 10 mEq MLD10 ER 당의정으로서 투여된) 20 mEq L-락트산마그네슘 2수화물의 단회 경구 용량 투여 후(치료 C)의 혈청 및 소변 마그네슘 PK 파라미터의 요약(평균 및 표준 편차)이 하기 표 2-3에 나타나 있다.

[표 2-3]

치료 A, 치료 B, 및 치료 C를 실시한 후의 혈청 및 소변 마그네슘 약동학적 파라미터의 요약(평균 및 SD)

소변 및 혈청 마그네슘 농도의 약동학적(PK) 분석을 위하여 소변 및 혈액 샘플을 수집하였다. 분율(fractional) 및 일일 소변 마그네슘 농도를 결정하기 위하여 각각의 대상체에 대하여 총 29개의 소변 샘플을 연구 내내 연속으로 수집하였으며, 연구 동안 매 시점에서 혈청 마그네슘 농도를 결정하기 위하여 각각의 대상체로부터 33개의 혈액 샘플을 수집하였다.

요약된 혈청 PK 파라미터는 하기와 같았다: 최대 혈청 농도(C_max), 최대 혈청 농도의 시간(T_max), 시간 0부터 최종 측정가능 농도의 시간 (t)까지의 혈장 곡선 아래 면적(AUC_{0 -4}), 및 시간 0부터 72시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC_{0 -72}). 요약된 소변 마그네슘 PK 파라미터는 하기와 같았다: 매 시간 간격마다 소변 중에 배설된 마그네슘의 양(Ae), 시간 0부터 72시간까지 소변 중에 배설된 마그네슘의 총량(Ae_{0 -72}), 매 시간 간격마다 소변 중에 배설된 마그네슘 용량의 분율(fe), 시간 0부터 72시간까지 소변 중에 배설된 마그네슘 용량의 분율(fe_{0 -72}), 매 시간 간격마다 소변 중에의 마그네슘 배설의 속도(Re), 최대 소변 배설 속도(R_max), 최대 소변 배설 속도와 관련된 소변 수집 간격의 중점(midpoint)(T_max,rate), 및 시간 0부터 72시간까지의 신장 클리어런스(CL_{R0 -72}). PK 분석 집단은 치료 A의 경우 29명의 대상체, 치료 B의 경우 29명의 대상체, 및 치료 C의 경우 31명의 대상체를 포함하였다.

관찰된 혈청 PK 데이터 및 기준선-조정된 혈청 PK 데이터에 기초하여, 치료 B 대비 치료 A(IV 황산마그네슘 대비 공복 상태의 MLD10 당의정의 절대 생체이용률)를 비교할 때, 경구 투여된 MLD10 ER 당의정으로부터의 마그네슘 흡수의 속도 및 정도는 IV-투여된 황산마그네슘으로부터의 것보다 더 적었다. 기준선-조정된 중위 T_max는 IV 투여 후 대비 ER 당의정 후에 6시간(표 2-3)만큼 지연되었다. 이것은 황산마그네슘의 직접 IV 투여 대비 MLD ER의 느린 연장 방출에 기인하였다. 기준선-조정된 소변 PK 데이터에 기초하여, MLD10 ER 당의정으로부터 소변 중에 배설되는 마그네슘의 속도 및 양은 IV 황산마그네슘으로부터의 것보다 더 적었다. 중위 T_max,rate는 IV 투여 후 대비 ER 당의정 후의 경우 4시간 나중에 나타났다. 72시간의 샘플링 기간에 걸쳐 소변 중에 배설되는 마그네슘 용량의 평균 분율은 ER 당의정의 경우 41.0%이고 IV의 경우 92.7%였다. 중위 신장 클리어런스는 IV 투여 대비 ER 당의정 후에 더 큰 것으로 나타났다(표 2-3). 관찰된 혈청 PK 데이터 및 기준선-조정된 혈청 PK 데이터에 기초하여, 음식은 MLD10 ER 당의정으로부터의 마그네슘 흡수의 속도 및 정도를 감소시키는 것으로 나타났다. 기준선-조정된 중위 T_max는 음식에 의해 2시간만큼 연장되었다(표 2-3).

기준선-조정된 소변 PK 데이터에 기초하여, 치료 A 대비 치료 C(공복 상태 대비 급식 상태의 건강한 지원자에서의 MLD ER 당의정의 상대 생체이용률)를 비교할 때, 음식은 MLD10 ER 당의정으로부터 소변 중에 배설되는 마그네슘의 속도 및 양을 증가시키는 것으로 나타났다. 중위 T_max,rate는 음식과 함께 투여한 후에 4시간 더 일찍 나타났다. 72시간의 샘플링 기간에 걸쳐 소변 중에 배설되는 마그네슘 용량의 평균 분율은 공복 상태에서 41.0%이고 급식 상태에서 44.8%였다. 중위 신장 클리어런스는 음식에 의해 증가되는 것으로 나타났다(표 2-3).

관찰된 혈청 PK 데이터 및 기준선-조정된 혈청 PK 데이터에 기초하여, 치료 B 대비 치료 C(IV 황산마그네슘 대비 급식 상태의 MLD10 ER 당의정의 절대 생체이용률)를 비교할 때, 음식은, 공복 상태에서의 IV 황산마그네슘과 대비하여 급식 상태에서 투여된 MLD10 ER 당의정으로부터의 마그네슘 흡수의 속도 및 정도를 감소시키는 것으로 나타났다. 기준선-조정된 중위 T_max는 음식에 의해 8시간만큼 연장되었다(표 2-3). 기준선-조정된 소변 PK 데이터에 기초하여, 음식은, 공복 상태에서 투여된 IV 황산마그네슘과 대비하여 급식 상태에서 투여된 MLD10 ER 당의정으로부터 소변 중에 배설되는 마그네슘의 속도 및 양을 감소시키는 것으로 나타났다. 중위 T_max,rate는 변하지 않은 상태로 유지되었다. 72시간의 샘플링 기간에 걸쳐 소변 중에 배설되는 마그네슘 용량의 평균 분율은 급식 상태에서의 ER 당의정의 경우 44.8%이고 공복 상태에서의 IV의 경우 92.7%였다. 중위 신장 클리어런스는 음식에 의해 증가되는 것으로 나타났다(표 2-3).

건강한 성인에서 임의의 치료의 실시 전과 치료 A, 치료 B, 및 치료 C의 실시 후의 관찰된 혈청 마그네슘 농도의 산술 평균-시간 프로파일이 도 27a에 선형 스케일 및 세미로그 스케일로 나타나 있다. 건강한 성인에서의 치료 A, 치료 B, 및 치료 C의 실시 후의 기준선-조정된 혈청 마그네슘 농도의 산술 평균이 도 27b에 나타나 있다. 건강한 성인에서 임의의 치료의 실시 전과 치료 A, 치료 B, 및 치료 C의 실시 후의 관찰된 소변 마그네슘 배설량의 산술 평균이 도 27c에 나타나 있다. 건강한 성인에서의 치료 A, 치료 B, 및 치료 C의 실시 후의 기준선-조정된 소변 마그네슘 배설량의 산술 평균이 도 27d에 나타나 있다.

IV 투여 대비 경구 투여 후의 혈청 마그네슘 노출량(AUC_{0 -72}) 또는 소변 마그네슘 배설량(Ae_{0 - 72})을 비교함으로써 마그네슘의 절대 생체이용률을 평가하였다. 20 mEq의 마그네슘 용량에서의 공복 상태에서의 IV 황산마그네슘과 대비하여 공복 상태 및 급식 상태에서의 락트산마그네슘 ER 당의정의 절대 생체이용률은, 하기에 요약된 바와 같이, 평균 혈청 마그네슘 노출량에 기초해서는 20.26%(공복 상태) 및 12.49%(급식 상태)이고, 평균 소변 마그네슘 배설량에 기초해서는 38.11%(공복 상태) 및 40.99%(급식 상태)였다:

고지방 식사는 기준선-조정된 데이터에 기초하여 전신 마그네슘 노출량을 감소시켰지만, 소변 마그네슘 배설량을 미약하게 증가시켰다. 이는 기준선 혈청 마그네슘 농도에 있어서의 높은 대상체간 변동에 기인하였을 수 있다. 락트산마그네슘 ER 당의정으로부터의 기준선-조정된 혈청 마그네슘 피크 농도(C_max) 및 노출량(AUC_{0 -t} 및 AUC_{0 - 72})은 고지방 고칼로리 식사에 의해 각각 37%, 49%, 및 38%만큼 감소되었다. 락트산마그네슘 ER 당의정으로부터의 기준선-조정된 최대 소변 마그네슘 배설 속도(R_max), 소변 중에 배설된 마그네슘의 양(Ae_{0 -72}), 및 소변 중에 배설된 분율(fe_0-72)은 고지방 고칼로리 식사에 의해 각각 58%, 8%, 및 8%만큼 증가되었다.

이들 임상 연구 및 약동학적 결과는 문헌[Firoz and Graber (2001)]에 의해 이전에 공개된 생체이용률 시험과 대비하여 유의한데, 이 문헌에는 구매가능한 마그네슘 제형의 비교 생체이용률이 보고되어 있다. 상기 문헌[Firoz and Graber] 시험에서는, 건강한 대상체에게 각각 산화마그네슘, 염화마그네슘, 락트산마그네슘, 또는 아스파르트산마그네슘 중 어느 것인가를 대략 21 mEq 제공하였다. 기준선 소변 마그네슘 배설량을 확립하고, 소변 마그네슘 농도를 측정하고, 절대 마그네슘 배설량(mg 마그네슘/일)을 계산하고 분석하였다. 문헌[Firoz and Graber]에는 평균 흡수율(fractional absorption)이 산화마그네슘의 경우 4%이고 락트산마그네슘, 아스파르트산마그네슘, 및 염화마그네슘의 경우 9 내지 11%인 것으로 보고되어 있다. 문헌[Firoz and Graber]에는 혈청 마그네슘 분율 값이 측정되거나 보고되어 있지 않았다.

본 MLD10 시험의 결과는 급식 상태 또는 공복 상태 어느 것이든지의 MLD10 제형은 소변 마그네슘 배설량에 기초하여 문헌[Firoz and Graber] 시험에 보고된 마그네슘 제형보다 4 내지 10배 더 크게 흡수됨을 입증한다. 전체적으로, 혈청 또는 소변 PK 프로파일에서는 가능한 용량 덤핑(dumping)을 시사할 만한 과도하게 빠른 전신 흡수의 증거는 관찰되지 않았는데, 이는 MLD ER 제형이 수시간에 걸쳐 연속 흡수를 가능하게 함을 나타낸다. 본 MLD10 시험은, 혈청 수준에 기초하여 마그네슘 염의 생체이용률을 보고하고, 혈청과 소변 마그네슘 농도 및 속도 사이의 약동학적 관계를 입증하는 최초의 시도이다. 혈청 및 소변 PK 데이터는 MLD ER 당의정이 혈청 마그네슘 수준의 불리한 상승 없이 탁월한 흡수를 가져와서, 흡수된 마그네슘을 신장이 더 효율적으로 처리할 수 있게 함을 입증한다. 이는 저마그네슘혈증의 의학적 질환, 예컨대 일과성 편두통을 치료하는 데 중요하다.

본 발명의 범주 또는 사상으로부터 벗어나지 않고서 본 발명에서 다양한 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서에 개시된 것의 명세 및 실시를 고려하여 본 발명의 다른 양태가 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 여겨지고자 하며, 본 발명의 진정한 범주 및 사상은 하기의 청구범위에 나타나 있다.

1. 포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 제어 방출의 경구 투여를 위한 고 로딩량 투여형(high-loading dosage form)으로서,
   투여형의 대략 85중량% 내지 대략 95중량%의 락트산마그네슘; 및
   투여형의 대략 5중량% 내지 대략 15중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
   마그네슘 또는 이의 치료적으로 활성인 염의 방출이 혈장 및 소변 중의 마그네슘의 농도를 결정함으로써 특징화되는, 투여형.

2. 제1항에 있어서, 절대 생체이용률이 혈장 중에서 대략 20%인, 투여형.

3. 제1항에 있어서, 절대 생체이용률이 소변 중에서 측정될 때 대략 40%인, 투여형.

4. 제1항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대해 조정한 후 20 mEq 용량의 투여 후에 최대 소변 배설 속도(R_max)가 대략 2 내지 9 mg/hr인, 투여형.

5. 제1항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대해 조정한 후 20 mEq 용량의 투여 후에 0시간부터 72시간까지 소변 중에 배설되는 마그네슘의 분율(fe_0-72)이 대략 20 내지 70%인, 투여형.

6. 제1항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대해 조정한 후 20 mEq 용량의 투여 후에 0시간부터 72시간까지 소변 중에 배설되는 마그네슘의 총량(Ae_{0 - 72})이 대략 45 내지 170 mg인, 투여형.

7. 제1항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대한 조정 없이 20 mEq 용량의 투여 후에 대략 1200 내지 1500 h*μg/mL의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 생성하는, 투여형.

8. 제1항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대한 조정 없이 20 mEq 용량의 투여 후에 대략 18 내지 22 μg/mL의 최대 혈청 농도(C_max)를 생성하는, 투여형.

9. 제1항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대한 조정 없이 20 mEq 용량의 투여 후 대략 10 내지 14시간째에 최대 혈청 농도 수준을 생성하는, 투여형.

10. 제1항에 있어서, 일일 1회 또는 2회 투여에 적합한, 투여형.

11. 제1항에 있어서, 음식과 함께 또는 음식 없이 투여하기에 적합한, 투여형.

12. 제1항에 있어서, 마그네슘 또는 이의 치료적으로 활성인 염의 방출이 최대 방출을 달성한 후에 대략 6 내지 24시간의 기간에 걸쳐 대략 최대 수준으로 유지되는, 투여형.

13. 포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 제어 방출의 경구 투여를 위한 고 로딩량 투여형으로서,
    투여형의 대략 85중량% 내지 대략 95중량%의 락트산마그네슘; 및
    투여형의 대략 5중량% 내지 대략 15중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
    투여형은 유동상 과립화(fluid bed granulation)에 의해 제조되고,
    절대 생체이용률이 소변 중에서 측정될 때 대략 40%인, 투여형.

14. 제13항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대해 조정한 후 20 mEq 용량의 투여 후에 최대 소변 배설 속도(R_max)가 대략 2 내지 9 mg/hr인, 투여형.

15. 제13항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대해 조정한 후 20 mEq 용량의 투여 후에 0시간부터 72시간까지 소변 중에 배설되는 마그네슘의 분율(fe_0-72)이 대략 20 내지 70%인, 투여형.

16. 제13항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대해 조정한 후 20 mEq 용량의 투여 후에 0시간부터 72시간까지 소변 중에 배설되는 마그네슘의 총량(Ae_{0 - 72})이 대략 45 내지 170 mg인, 투여형.

17. 포유동물에 대한 치료적 유효량의 마그네슘 염의 제어 방출의 경구 투여를 위한 고 로딩량 투여형으로서,
    투여형의 대략 85중량% 내지 대략 95중량%의 락트산마그네슘; 및
    투여형의 대략 5중량% 내지 대략 15중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
    투여형은 유동상 과립화에 의해 제조되고,
    절대 생체이용률이 혈장 중에서 대략 20%인, 투여형.

18. 제17항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대한 조정 없이 20 mEq 용량의 투여 후에 대략 1200 내지 1500 h*μg/mL의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 생성하는, 투여형.

19. 제17항에 있어서, 대상체 기준선 마그네슘 수준에 대한 조정 없이 20 mEq 용량의 투여 후에 대략 18 내지 22 μg/mL의 최대 혈청 농도(C_max)를 생성하는, 투여형.

20. 제17항에 있어서, 마그네슘이 원위 소장 및 과도 수용기 전위 이온 채널 (transient receptor potential ion channel, TRP)들에서 방출되는, 투여형.