LT4367B - Inhibitors of microsomal tryglyceride transfer protein and method - Google Patents
- ️Tue Aug 25 1998
Šis išradimas yra susijęs su naujais junginiais, kurie inhibuoja mikrosominio triglicerido pernešimo baltymą, ir lipidų kiekio serume sumažinimo būdais bei aterosklerozės gydymu, panaudojant tokius junginius.The present invention relates to novel compounds which inhibit microsomal triglyceride transfer protein and to methods of lowering serum lipids and treating atherosclerosis using such compounds.
Mikrosominio triglicerido pernešimo baltymas (MTP) katalizuoja triglicerido (TG), cholesterilesterio (CE) ir fosfatidilcholino (PC) transportą tarp mažų vienlamelinių pūslelių (SUV) (Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205-22 (1985)). Išreiškus pernešimo greitį donoriaus lipido pernešimo procentais per laiko vienetą, aiškai matoma, kad MTP labiau skatina neutralių lipidų (TG ir CE) transportą, lyginant su fosfolopidų transportu. Buvo išskirtas ir apibūdintas baltymas iš jaučio kepenų (Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205-22 (1985). Išvalyto baltymo analizė poliakrilamido gelio elektroforezės (PAGE) būdu leidžia manyti, kad pernešimo baltymas yra dviejų subvienetų, kurių molekulinės masės yra apie 58000 ir 88000, kompleksas, kadangi vykdant išvalyto MTP elektroforezę nedenatūruojančiose sąlygose matoma viena juostelė, o vykdant elektroforezę su natrio dodecilsulfatu (SDS), matosi dvi juostelės, atitinkančios apytikriai 58000 ir 88000 molekulines mases. Šie du polipeptidai toliau bus vadinami atitinkamai 58 kDa ir 88 kDa, arba 58 kDa ir 88 kDa MTP komponentais, arba mažos molekulinės masės ir didelės molekulinės masės MTP subvienetais.The microsomal triglyceride transfer protein (MTP) catalyzes the transport of triglyceride (TG), cholesteryl ester (CE), and phosphatidylcholine (PC) between small unicellular vesicles (SUVs) (Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205-22 (1985)). Expression of the transfer rate as a percentage of donor lipid uptake per time unit clearly shows that MTP promotes transport of neutral lipids (TG and CE) more than phospholopid transport. A protein from a bovine liver was isolated and characterized (Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205-22 (1985). Analysis of the purified protein by polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE) suggests that the transfer protein has two subunits of molecular weight. is about 58000 and 88000, since one band is visible under purified non-denaturing conditions for purified MTP, and two bands corresponding to about 58000 and 88000 are seen in electrophoresis with sodium dodecyl sulfate (SDS) .These two polypeptides will be referred to as 58 kDa, respectively. and 88 kDa, or 58 kDa and 88 kDa MTP components, or low molecular weight and high molecular weight MTP subunits.
Jaučio MTP 58000 molekulinės masės komponento charakteristikos rodo, kad tai yra anksčiau apibūdintas daugiafunkcinis baltymas - proteindisulfidizomerazė (PDI) (Wetterau et ai., J. Biol. Chem. 265, 9800-7 (1990)). Tai, kad pernešimo baltyme yra PDI, patvirtina duomenys, kurie rodo, kad (1) jaučio MTP 58000 Da komponento N-galo 25 aminorūgštys yra tokios pačios, kaip ir jaučio PDI, ir (2) jaučio MTP, kai 58 kDa-88 kDa kompleksas disocijuoja, rodo disulfidizomerazės aktyvumą. Be to, antikūnai prieš jaučio PDI - baltymą, kuris neturi TG pernešimo aktyvumo - gali imunonusodinti jaučio TG pernešimo aktyvumą iš tirpalo, turinčio išvalyto jaučio MTP.The molecular weight component of the bovine MTP 58000 indicates that it is a previously described multifunctional protein, protein disulfide isomerase (PDI) (Wetterau et al., J. Biol. Chem. 265, 9800-7 (1990)). The presence of PDI in the transfer protein is supported by data showing that (1) the N-terminus 25 amino acids of the 58000 Da component of the bovine MTP are the same as those of the bovine PDI and (2) the bovine MTP at 58 kDa-88 kDa the complex dissociates, showing disulfide isomerase activity. In addition, antibodies to bovine PDI, a protein that lacks TG transfer activity, can immunoprecipitate bovine TG transfer activity from a solution containing purified bovine MTP.
PDI paprastai atlieka naujai sintezuotų disulfidinį ryšį turinčių baltymų endoplazminio tinklelio liumene struktūrizavimo ir surinkimo vaidmenį ( Bulleid &PDIs typically play the role of structuring and assembly of newly synthesized disulfide-linked proteins in the lumen of the endoplasmic lumen (Bulleid &
Freedman, Nature, 335, 649-51 (1988)). Ji katalizuoja tinkamą cisteino liekanų suporavimą j disulfidinius ryšius, tokiu būdu katalizuodama reikiamą disulfidiniais ryšiais sujungtų baltymų struktūrizavimą. Be to, buvo rasta, kad PDI yra identiška žmogaus prolil-4hidroksilazės beta-subvienetui (Koivu et ai., J. Biol. Chem. 262. 6447-9 (1987)). PDI vaidmuo jaučio pernešimo baltyme yra neaiškus. Atrodo, kad ji yra pernešimo baltymo esminis komponentas, kadangi PDI disociacija nuo jaučio MTP 88 kDA komponento, įvykdyta arba mažomis denatūranto (guanidino HCI) koncentracijomis, chaotropiniu agentu (natrio perchloratu), arba nedenatūruojančiu detergentu (oktilgliukozidu), sukelia pernešimo aktyvumo praradimą. (Wetterau et ai., Biochemistry, 30, 9728-35 (1991)).Freedman, Nature, 335: 649-51 (1988)). It catalyzes the proper pairing of cysteine residues to disulfide bonds, thereby catalyzing the required disulfide bonded protein structuring. In addition, PDI has been found to be identical to the beta-subunit of human prolyl-4-hydroxylase (Koivu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262. 6447-9). The role of PDI in bovine transfer protein is unclear. It appears to be an essential component of the transfer protein, since dissociation of PDI from the bovine MTP 88 kDA component, either by low concentrations of denaturant (guanidine HCl), a chaotropic agent (sodium perchlorate), or a non-denaturing detergent (octylglucoside) causes loss of transfer activity. (Wetterau et al., 1991, Biochemistry 30, 9728-35).
Išskirta jaučio PDI neturi pastebimo lipidų pernešimo aktyvumo, kas leidžia manyti, kad arba 88 kDa polipeptidas yra pernešimo baltymas, arba kad jis suteikia pernešimo aktyvumą baltymo kompleksui.Isolated bovine PDI has no appreciable lipid transfer activity suggesting that either the 88 kDa polypeptide is a transfer protein or that it confer transfer activity to the protein complex.
Buvo tyrinėtas MTP audinių ir subląstelinis aktyvumo pasiskirstymas žiurkėse (Wetterau & Zilversmit, Biochem. Biophys. Ada, 875, 610-7 (1986)). Lipidų pernešimo aktyvumas buvo rastas kepenyse ir žarnyne. Mažas aktyvumas arba visai jokio aktyvumo nebuvo plazmoje, smegenyse, širdyje arba inkstuose. Kepenyse MTP buvo kaip tirpus baltymas, esantis mikrosominės dalies liumene. Maždaug vienodos jo koncentracijos rastos lygiosiose ir šiurkščiosiose mikrosomose.The tissue and subcellular activity distribution of MTP in the rat has been studied (Wetterau & Zilversmit, Biochem. Biophys. Ada, 875, 610-7 (1986)). Lipid uptake activity was found in liver and intestine. There was little or no activity in plasma, brain, heart or kidney. In the liver, MTP was present as a soluble protein present in the microsomal lumen. Approximately the same concentrations were found in smooth and coarse microsomes.
Abetalipoproteinemija yra autosominė recesyvinė liga, kuriai būdingas faktiškas plazmos lipoproteinų, kuriuose yra apolipoproteino B (apoB), nebuvimas. (Kane & Havel in The Metabolic Basis of Inherited Disease, Sixth edition, 1139-64 (1989)). TG kiekiai plazmoje gali būti tik keletas mg/dl, ir jie nepadidėja po riebalų suvirškinimo. Cholesterolio kiekiai plazmoje dažniausiai yra tik 20-45 mg/dl. Šie nenormalumai yra genetinio defekto sankaupoje ir/arba labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL) sekrecijos kepenyse ir chilomikronų žarnyne rezultatas. Šio defekto molekulinis pagrindas iki šiol nebuvo nustatytas. Tirtų subjektų atveju atrodo, kad trigliceridų, fosfolipidų ir cholesterolio sintezė yra normali. Atlikus autopsiją nustatyta, kad subjektai nesirgo ateroskleroze. (Schaefer. et ai., Clin. Chem. 34, B9-12 (1988)). Buvo atmestas ryšys tarp apoB geno ir abetalipoproteinemijos keleto šeimų atveju. (Talmud et ai., J. Clin. Invest. 82,Abetalipoproteinemia is an autosomal recessive disease characterized by the actual absence of plasma lipoproteins containing apolipoprotein B (apoB). (Kane & Havel, 1989, The Metabolic Basis of Inherited Disease, Sixth Edition, 1139-64). Plasma TG levels can only be a few mg / dl and do not increase after fat digestion. Plasma cholesterol levels are usually only 20-45 mg / dl. These abnormalities are the result of a genetic defect in the cluster and / or secretion of very low density lipoprotein (VLDL) in the liver and chylomicron intestine. The molecular basis of this defect has not yet been established. For subjects, synthesis of triglycerides, phospholipids, and cholesterol appears to be normal. Autopsy showed that subjects did not develop atherosclerosis. (Schaefer et al., Clin. Chem. 34, B9-12 (1988)). The association between the apoB gene and abetalipoproteinemia in several families has been ruled out. (Talmud et al., J. Clin. Invest. 82,
1803-6 (1988) ir Huang et ai.,Am. J. Hum. Genet. 46, 1141-8 (1990)).1803-6 (1988) and Huang et al., Am. J. Hum. Genet. 46, 1141-8 (1990)).
Subjektai, sergantys abetalipoproteinemija, yra linkę sirgti įvairiomis ligomis (Kane & Havel, supra). Šie subjektai turi riebalų įsiurbimo sutrikimus ir TG susikaupimą jų enterocituose ir hepatocituose. Dėl to, kad nėra TG-turtingų plazmos lipoproteinų, atsiranda riebaluose tirpių vitaminų, tokių kaip vitaminas E, transporto sutrikimas. Tai sukelia eritocitų akantocitozę, galvos-nugaros smegenų ataksiją su pleištiniu ir lieknųjų pluoštelių išsigimimu, periferinę neuropatiją, degeneracinę pigmentinę retinopatiją ir ceroidinę miopatiją. Abetalipoproteinemija sergančių subjektų gydymas apima riebalingo maisto apribojimą ir A E ir K vitaminų skyrimą.Subjects with abetalipoproteinemia are prone to comorbidities (Kane & Havel, supra). These subjects have fat absorption disorders and TG accumulation in their enterocytes and hepatocytes. The absence of TG-rich plasma lipoproteins results in impaired transport of fat soluble vitamins such as vitamin E. This causes acantocytosis of erythrocytes, ataxia of the spinal cord with wedge and degeneration of the slender fibers, peripheral neuropathy, degenerative pigmentary retinopathy, and ceroid myopathy. Treatment of subjects with abetalipoproteinemia includes limiting fatty foods and prescribing vitamins A E and K.
In vitro MTP katalizuoja lipidų molekulių transportą tarp fosfolipidinių membranų. Galima manyti, kad panašų vaidmenį jis vaidina ir in vivo, ir tokiu būdu turi tam tikrą vaidmenį lipidų metabolizme. MTP pasiskirstymas subląstelėse (mikrosominės dalies liumene) ir audiniuose (kepenyse ir žarnyne) leido daryti prielaidą, kad jis atlieka vaidmenį plazmos lipoprotienų sankaupoje, kadangi šios vietos yra plazmos lipoproteinų sankaupos vietos. (Wetterau & Zilversmit, Biochem. Biophys. Actą, 875, 610-7 (1986)). MTP sugebėjimas katalizuoti TG transportą tarp membranų palaiko šią hipotezę ir leidžia manyti, kad MTP gali katalizuoti TG transportą iš jo sintezės vietos endoplazminio retikulo (ER) membranoje į atsiradusias lipoproteino daleles ER liumeno viduje.In vitro, MTP catalyzes the transport of lipid molecules between phospholipid membranes. It is thought that it plays a similar role in vivo and thus plays a role in lipid metabolism. The distribution of MTP in the subcellular (microsomal part of the lumen) and tissues (liver and intestine) suggested that it plays a role in plasma lipoprotein deposition as these sites are plasma lipoprotein deposition sites. (Wetterau & Zilversmit, Biochem. Biophys. Act, 875, 610-7 (1986)). The ability of MTP to catalyze TG transport between membranes supports this hypothesis and suggests that MTP can catalyze TG transport from its synthesis site at the endoplasmic reticulum (ER) membrane to the resulting lipoprotein particles inside the ER lumen.
Olofsson ir bendr. tyrė HepG2 ląstelių lipoproteinų sankaupą (Bostrom et ai., J. Biol. Chem. 263, 4434-42 (1988)). Iš jų rezultatų matyti, kad maži pirmtakai laikui bėgant didėja. Galima manyti, kad vyksta lipido molekulių prisijungimas arba pernešimas prie atsirandančių lipoproteinų jų kaupimosi metu. Šiame procese MTP gali atlikti tam tikrą vaidmenį. Šios hipotezės patvirtinimui Howell ir Palade, J. Cell Biol. 92, 833-45 (1982) išskyrė atsirandančius lipobaltymus iš žiurkių kepenų hepatitinės Golgi dalies. Buvo rastas įvairių dalelių dydžių spektras, kuriose buvo įvairios lipidų ir baltymų kompozicijos. Buvo rastos didelio tankio lipoproteino (HLD) dalelės, dar turinčios apoB. Higgins and Hutson,Olofsson and co. studied the HepG2 cell lipoprotein pool (Bostrom et al., 1988, J. Biol. Chem. 263, 4434-42). Their results show that small precursors increase over time. It is conceivable that lipid molecules bind or transfer to the resulting lipoproteins during their accumulation. R&D can play a role in this process. To support this hypothesis, Howell and Palade, J. Cell Biol. 92, 833-45 (1982), isolated lipo-proteins from the hepatic Golgi portion of the rat liver. A spectrum of different particle sizes containing various lipid and protein compositions was found. High-density lipoprotein (HLD) particles still containing apoB were found. Higgins and Hutson,
J. Lipid Res. 25, 1295-1305 (1984) paskelbė, kad iš Golgi išskirti lipoproteinai yra aiškiai didesni nei lipoproteinai iš endoplazminio retikulo, kas vėlgi leidžia manyti, kad lipoproteinų susikaupimas vyksta laipsniškai.J. Lipid Res. 25, 1295-1305 (1984) reported that Golgi-derived lipoproteins are clearly higher than lipoproteins from the endoplasmic reticulum, again suggesting a gradual accumulation of lipoproteins.
Nesenos publikacijos (Science, 256, 999, (1992); D. Sharp et ai., Nature, 365, 65 (1993)) rodo, kad abetalipoproteinemiją sukeliantis defektas yra MTP gene, o tuo pačiu ir MTP baltyme. Abetalipoproteinemija segančiuose asmenyse nėra MTP aktyvumo dėl mutacijų MTP gene; keletas iš šių mutacijų buvo apibūdintos. Šie rezultatai rodo, kad MTP yra reikalingas apoB turinčių lipoproteinų, tokių kaip VLDL, LDL pirmtako, sintezei. Iš to seka, kad MTP inhibitoriai turėtų inhibuoti VLDL ir LDL sintezę, tuo pačiu sumažindami VLDL, LDL, cholesterolio ir triglicerido kiekius gyvulių ir žmogaus organizme.Recent publications (Science, 256, 999, (1992); D. Sharp et al., Nature, 365, 65 (1993)) indicate that the defect causing abetalipoproteinemia is in the MTP gene and thus in the MTP protein. Abetalipoproteinemia has no MTP activity in subjects afflicted with mutations in the MTP gene; several of these mutations have been characterized. These results indicate that MTP is required for the synthesis of apoB-containing lipoproteins such as VLDL, a precursor of LDL. It follows that MTP inhibitors should inhibit VLDL and LDL synthesis while reducing VLDL, LDL, cholesterol and triglyceride levels in animals and humans.
Kanados patentinėje paraiškoje Nr.2091102, publikuotoje 1994 m. kovo 2 d. (atitinka US paraišką, ser. Nr. 117362, pateiktą 1993 m. rugsėjo 3 d. (registro Nr. DC21b), aprašomi MTP inhibitoriai, kurie taip pat blokuoja apoB turinčių lipoproteinų gaminimąsi žmogaus kepenų ląstelių linijoje (HepG2 ląstelės). Tai yra dar vienas pasiūlymo, kad MTP inhibitorius turėtų mažinti apoB turinčių lipoproteinų ir lipidų kiekius in vivo, patvirtinmas. Šioje Kanados patentinėje paraiškoje aprašomas MTP inhibitoriausCanadian Patent Application No. 2091102, published April 1994. March 2 (Corresponding to U.S. Application Serial No. 117362, filed September 3, 1993 (Register # DC21b)) describes MTP inhibitors that also block the production of apoB-containing lipoproteins in a human liver cell line (HepG2 cells). one endorsement of the suggestion that an MTP inhibitor should reduce apoB-containing lipoproteins and lipids in vivo This Canadian patent application describes an MTP inhibitor
kurio pavadinimas yra 2-[l-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-2,3-dihidro-3-okso-lHizoindolo hidrochloridas, irwith the name 2- [1- (3,3-diphenylpropyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindole hydrochloride, and
kurio pavadinimas yra l-[3-(6-fluor-l-tetralanil)metil-4-O-metoksifenilpiperazinas, nustatymo būdas.which is called 1- [3- (6-fluoro-1-tetralanyl) methyl-4-O-methoxyphenylpiperazine].
Siame išradime pateikiami nauji junginiai, kurie yra MTP inhibitoriai ir kurių struktūrinės formulės yra:The present invention provides novel compounds which are MTP inhibitors and have the following structural formulas:
arbaor
II RII R
N^N- R1 /N ^ N- R 1 /
arbaor
kuriosein which
Q yra -CO- arba -SO2-;Q is -CO- or -SO 2 -;
X yra CHR8, -CO-, -CHR9-CHR10- arba -CR9=CR10-, kur R8, R9 ir R10, nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, alkilas, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloalkilas arba cikloalkilalkilas;X is CHR 8 , -CO-, -CHR 9 -CHR 10 -, or -CR 9 = CR 10 - wherein R 8 , R 9 and R 10 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl;
R1 yra fluorenilo tipo grupė, kurios struktūrinė formulė yra:R 1 is a fluorenyl-type group having the structural formula:
arbaor
R1 yra indenilo tipo grupė, kurios struktūrinė formulė yra:R 1 is an indenyl type group having the structural formula:
Z1 ir Z2 yra tokie patys arba skirtingi ir yra, nepriklausomai vienas nuo kito, jungtis, -0-, -S-, -S02-, -NH-CO-, -N(alkilas)-CO-, -CO- arba -CH0H-, su sąlyga, kad B atveju bent vienas iš Z1 ir Z2 yra kitoks negu jungtis;Z 1 and Z 2 are the same or different and are independently a bond, -O-, -S-, -SO 2 -, -NH-CO-, -N (alkyl) -CO-, -CO - or -CH 2 OH -, provided that at least one of Z 1 and Z 2 is different from the bond in the case of B;
R11 yra jungtis, alkilenas, alkilidenas arba alkinilenas, turintys iki 10 anglies atomų, arilenas (pavyzdžiui ) arba mišrus arilenalkilenas (pavyzdžiuiR 11 is a bond, alkylene, alkylidene or alkynylene having up to 10 carbon atoms, arylene (e.g.) or mixed arylene alkylene (e.g.
CH2)n ), kur nyra 1-6;CH 2 ) n ) wherein 1-6;
R12 yra vandenilis, alkilas, alkenilas, arilas, halogenalkilas, trihalogenalkilas, trihalogenalkilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, arilalkilas, arilalkenilas, cikloalkilas, ariloksigrupė, alkoksigrupė, arilalkoksigrupė arba cikloalkilalkilas, su sąlygomis, kad: (1) kai R12 yra H, ariloksi-, alkoksi- arba ariloksigrupės, tada Z2 yra -NH-CO-, -N(alkilas)CO-, -CO- arba jungtis, ir (2) kai Z2 yra jungtis, R12 negali būti heteroarilas arba heteroarilalkilas;R 12 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, haloalkyl, trihaloalkyl, trihaloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, arylalkyl, arylalkenyl, cycloalkyl, aryloxy, alkoxy, arylalkoxy or cycloalkylalkyl, with the proviso that R 1 is -, alkoxy or aryloxy, then Z 2 is -NH-CO-, -N (alkyl) CO-, -CO- or a bond, and (2) when Z 2 is a bond, R 12 cannot be heteroaryl or heteroarylalkyl;
Z yra jungtis, O, S, N-alkilas, N-arilas arba alkilenas bei alkenilenas, turintys 1-5 anglies atomus;Z is a bond, O, S, N-alkyl, N-aryl or alkylene and alkenylene having from 1 to 5 carbon atoms;
R13, R14, R15 ir R16, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, arilas, cikloalkilas, cikloheteroalkilas, alkenilas, alkinilas, hidroksilas, alkoksi-, nitro-, amino-, tio-, alkilsulfonil-, alkiltio-, ariltio-, aminokarbonil-, alkilkarboniloksi-,arilkarbonilamino-, alkilkarbonilaminogrupė, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas arba ariloksigrupė;R 13 , R 14 , R 15 and R 16 independently of one another are hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl, aryl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, thio, alkylsulfonyl, alkylthio, arylthio, aminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonylamino, alkylcarbonylamino, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or aryloxy;
R15a ir R16a, nepriklausomai vienas nuo kito, yra bet kuri iš R15 arba R16 grupių, išskyrus hidroksilo, nitro-, amino- arba tiogrupę;R 15a and R 16a independently of one another are any of R 15 or R 16 except hydroxy, nitro, amino or thio;
R2, R3, R4, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas, alkenilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė, arilas, arilalkilas, alkilmerkapto-, arilmerkaptogrupė, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, hidroksilas arba halogenalkilas;R 2 , R 3 , R 4 independently of one another are hydrogen, halo, alkyl, alkenyl, alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmercapto, arylmercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxy or haloalkyl;
R5 yra alkilas, alkenilas, alkinilas, arilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė, arilalkoksigrupė, hetroarilas, arilalkilas, heteroarilalkilas, cikloalkilas, cikloheteroalkilas, heteroariloksigrupė, cikloalkilalkilas, policikoalkilas, policikoalkilalkilas, cikloalkenilas, cikloalkenilalkilas, policikloalkenilas, policikloalkenilalkilas, heteroarilkarbonilas, amino-, alkilamino-, arilamino-, heteroarilamino-, cikloalkiloksi-, cikloalkilaminogrupė; visuose R5 ir R6 pakaituose (išvardintuose čia ir toliau) gali būti 1, 2, 3 arba 4 pakaitai prie galimų anglies atomų, pasirinkti iš vandenilio, halogeno, alkilo, halogenalkilo, alkoksi-, halogenalkoksigrupės, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, arilcikloalkilo, arilalkenilo, arilalkinilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksi-, arilazo-, heteroariloksogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, hitro-, ciano-, amino-, pakeistos aminogrupės (kurioje gali būti 1 arba 2 pakaitai, kurie yra alkilas, arilas arba heteroarilas, arba bet kuris iš paminėtų arilo junginių), tio-, alkiltio-, ariltio-, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, arilaminokarbonilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkinilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkenilaminokarbonilo, alkilkarboniloksi-, arilkarboniloksi-, alkilkarbonilamino-, arilkarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilo, alkilsulfonilo, arilsulfonilamino-, heteroarilkarbonilaminogrupės, heteroarilsulfinilo, heteroariltiogrupės, heteroarilsulsonilo arba alkilsulfinilo. Jeigu R5 yra fenilas, arilas, heteroarilas arba cikloalkilas, geriau kai šioje grupėje orto-padėtyje yra hidrofobinis pakaitas, toks kaip alkilas, halogenalkilas (iki 5 halogeno atomų) alkoksigrupė, halogenalkoksigrupė (iki 5 halogeno atomų), arilas, ariloksigrupė arba arilalkilas;R 5 is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxy, aryloxy, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, polycycloalkyl, polycycloalkyl, polycycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, , arylamino, heteroarylamino, cycloalkyloxy, cycloalkylamino; each of the substituents R 5 and R 6 (listed here and below) may be substituted with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms optionally selected from hydrogen, halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl , cycloheteroalkyl, cycloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, arylcycloalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, aryloxy, aryloxyalkyl, arylalkoxy, arylazo, heteroaryloxy, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, may be 1 or 2 substituents which are alkyl, aryl or heteroaryl, or any of the aryl compounds mentioned), thio, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, arylthioalkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, arylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, , alkenylaminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, ar ilcarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonylamino, heteroarylcarbonylamino, heteroarylsulfinyl, heteroarylthio, heteroarylsulfonyl or alkylsulfinyl. When R 5 is phenyl, aryl, heteroaryl or cycloalkyl, preferably the hydrophobic substituent in the ortho position of this group is such as alkyl, haloalkyl (up to 5 halo) alkoxy, haloalkoxy (up to 5 halo), aryl, aryloxy or arylalkyl;
R6 yra vandenilis arba Ci-C4-alkilas arba Ci-C4-alkenilas;R 6 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkenyl;
yra tokie patys arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš 5- arba 6-narių heteroarilų; ir įskaitant I, Ii, II ir Iii junginių N-oksidus, t.y.are the same or different and are independently selected from 5- or 6-membered heteroaryls; and including N-oxides of compounds I, II, II and III, i.e.
įskaitant farmaciškai tinkamas jų druskas, tokias kaip šarminių metalų druskos, pavyzdžiui, ličio, natrio arba kalio, žemės šarminių metalų druskos, pavyzdžiui, kalcio arba magnio, o taip pat cinko arba aliuminio, arba kitų katijonų, tokių kaip amonio, cholino, dietanolamino, etilendiamino, t-butilamino, t-oktilamino, dehidroabietilamino, bei farmaciškai tinkamų anijonų, tokių kaip chlorido, bromido, jodido, vyno rūgšties, acetato, metansulfonato, maleato, sukcinato, glutarato druskas, ir druskas su gamtinėmis aminorūgštimis, tokiomis kaip argininas, lizinas, alaninas ir pan., ir jų esterius, kaip vaisto pirmtakus.including pharmaceutically acceptable salts thereof such as alkali metal salts such as lithium, sodium or potassium, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium as well as zinc or aluminum, or other cations such as ammonium, choline, diethanolamine, salts of ethylenediamine, t-butylamine, t-octylamine, dehydroabiethylamine, and pharmaceutically acceptable anions such as chloride, bromide, iodide, tartaric acid, acetate, methanesulfonate, maleate, succinate, glutarate, and salts with natural amino acids such as arginine, , alanine, etc., and their esters as precursors of the drug.
Taigi, šio išradimo I ir II formulių junginiai apima junginius, kurių struktūrinės formulės yra:Thus, the compounds of formulas I and II of the present invention include compounds having the following structural formulas:
Be to, šiame išradime pateikiamas aterosklerozės, pankreatito arba nutukimo profilaktikos, inhibavimo arba gydymo būdas, kuriame pacientui skiriama junginio, kurio formulė I, Ii, II arba Iii, apibrėžta čia ir prieš tai, toks kiekis, kuris mažina mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo aktyvumą.The present invention further provides a method of preventing, inhibiting, or treating atherosclerosis, pancreatitis, or obesity, comprising administering to a patient an amount of a compound of Formula I, II, II or III as defined hereinabove in an amount that decreases microsomal triglyceride transfer protein activity.
Siame išradime taip pat pateikiamas lipidų, cholesterolio ir/arba trigliceridų kiekių serume sumažinimo būdas, arba hiperlipidemijos, hiperlipoproteinemijos, hipercholesterolemijos ir/arba hipertrigliceridemijos inhibavimo ir/arba gydymo būdas, kuriame pacientui skiriama junginio, kurio formulė I, Ii, II arba Iii, apibrėžta čia ir prieš tai, toks kiekis,-kuris mažina mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo aktyvumą.The present invention also provides a method of lowering serum lipids, cholesterol and / or triglycerides, or a method of inhibiting and / or treating hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, and / or hypertriglyceridemia, comprising administering to a patient a compound of Formula I, II, here and above, an amount which reduces the activity of the microsomal triglyceride transfer protein.
Šio išradimo aprašyme, išskyrus ribotus specifinius atvejus, vartojami tokie terminai:The following terms are used in the description of the present invention, except in limited specific cases:
Terminas “MTP” reiškia polipeptidu arba baltymų kompleksą, kuris: (1) jeigu jis yra gaunamas iš organizmo (pvz., karvės, žmogaus ir t.t.), gali būti išskiriamas iš homogenizuoto audinio mikrosominės frakcijos; ir (2) jis stimuliuoja trigliceridų, cholesterolio esterių arba fosfolipidų transportą iš sintetinių fosfolipidų pūslelių, membranų arba lipoproteinų j sintetines pūsleles, membranas arba lipoproteinus, ir jis skiriasi nuo cholesterolio esterio pernešimo baltymo (Drayna et ai., Nature, 327, 632-634 (1987)), kuris gali turėti panašias katalitines savybes. Tačiau šio išradimo MTP molekulės nebūtinai turi būti katalitiškai aktyvios. Pavyzdžiui, katalitiškai neaktyvus MTP arba jo fragmentai gali būti naudojami antikūnų prieš šį baltymą gavimui.The term "MTP" refers to a polypeptide or protein complex that: (1) if obtained from an organism (e.g., cow, human, etc.), can be isolated from a microsomal fraction of homogenized tissue; and (2) it stimulates the transport of triglycerides, cholesterol esters, or phospholipids from synthetic phospholipid vesicles, membranes, or lipoproteins to synthetic vesicles, membranes, or lipoproteins, and is distinct from the cholesterol ester transfer protein (Drayna et al., Nature, 327, 632-6). (1987)), which may have similar catalytic properties. However, the MTP molecules of the present invention need not be catalytically active. For example, catalytically inactive MTP or fragments thereof may be used to generate antibodies to this protein.
Šioje paraiškoje naudojama frazė “stabilizuojantis aterosklerozę” reiškia naujų aterosklerotinių pažeidimų susidarymo sulėtinimą ir/arba inhibavimą.As used herein, the phrase "stabilizing atherosclerosis" means slowing down and / or inhibiting the formation of new atherosclerotic lesions.
Šioje paraiškoje naudojama frazė aterosklerozės “regresijos sukėlimas” reiškia aterosklerotinių pažeidimų sumažiinimą ir/arba pašalinimą.As used herein, the phrase "regression induction" of atherosclerosis refers to the reduction and / or elimination of atherosclerotic lesions.
Jeigu nenurodyta kitaip, terminas “žemesnysis alkilas”, “alkilas” arba “alk”, čia panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, apima ir tiesios ir šakotos grandinės angliavandenilius, turinčius 1-40 anglies atomų, geriau 1-20 anglies atomų, geriausia 1-12 anglies atomų normalioje grandinėje, tokius kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, t-butilas, izobutilas, pentilas, heksilas, izoheksilas, heptilas, 4,4dimetilpentilas, oktilas, 2,2,4-trimetilpentilas, nonilas, decilas, undecilas, dodecilas, įvairius jų šakotos grandinės izomerus ir pan., o taip pat ir tokias grupes, kuriose yra 1-4 pakaitai, tokie kaip halogenai, pavyzdžiui, F, Br, Cl arba I, arba CF3, alkoksigrupė, arilas, ariloksigrupė, arilarilas arba diarilas, arilalkilas, arilalkiloksigrupė, alkenilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, cikloalkilalkiloksigrupė, aminogrupė, hidroksilas, acilas, heteroarilas, heteroariloksigrupė, heteroarilalkilas, heteroarilakoksigrupė, ariloksialkilas, ariloksiarilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolio grupė, halogenalkilas, trihalogenalikas ir/arba alkiltiogrupė, o taip pat bet kuris iš kitų pakaitų, nurodytų R5 ir R6.Unless otherwise stated, the term "lower alkyl", "alkyl" or "alk" as used herein, alone or as part of another group, includes straight and branched chain hydrocarbons having from 1 to 40 carbon atoms, preferably from 1 to 20 carbon atoms. carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms in the normal chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4- trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, their various branched chain isomers and the like, as well as groups containing 1 to 4 substituents such as halogens such as F, Br, Cl or I, or CF 3 , alkoxy, aryl, aryloxy, araryl or diaryl, arylalkyl, arylalkyloxy, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyloxy, amino, hydroxy, acyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl, igyloxy, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, alkylamido, alkanoylamino, arylcarbonylamino, nitro, cyano, thiol, haloalkyl, trihalogen and / or alkylthio, and any other substituents R 5 and R 6 .
Jeigu nenurodyta kitaip, terminas “cikloalkilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, apima sočių arba dalinai nesočių (turinčių 1 arba 2 dvigubas jungtis) ciklinių'angliavandenilių grupes, turinčias 1-3 žiedus, įskaitant monociklinius, biciklinius ir triciklinius, turinčius iš viso 3-20 žiedus sudarančių anglies atomų, geriau 4-12 žiedus sudarančių anglies atomų (šie žiedai gali būti kondensuoti su 1 arba 2 aromatiniais žiedais, kaip aprašyta arilo atveju), pavyzdžiui, ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, ciklooktilas, ciklodecilas ir ciklododecilas, cikloheksenilas,Unless otherwise stated, the term "cycloalkyl", whether used alone or as part of another group, includes saturated or partially unsaturated (having 1 or 2 double bonds) cyclic hydrocarbon groups having from 1 to 3 rings, including monocyclic, bicyclic and tricyclic containing from 3 to 20 ring carbon atoms in total, preferably 4 to 12 ring carbon atoms (these rings may be fused to 1 or 2 aromatic rings as described for aryl), for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl and cyclododecyl, cyclohexenyl,
bet kurioje iš šių grupių gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip halogenas, alkilas, alkoksigrupe, hidroksilas, arilas, arilkosigrupė, arilalkilas, cikloalkilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, oksogrupė, acilas, arilkarbonilaminogrupė, aminogrupė, nitrogrupę, cianogrupė, tiolio grupė ir/arba alkiltiogrupė, o taip pat bet kuris iš kitų pakaitų, nurodytų R5 arba R6.any of these groups may be substituted with one to four substituents such as halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, aryl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, alkylamido, alkanoylamino, oxo, acyl, arylcarbonylamino, amino, nitro, cyano, and cyano. or an alkylthio group, as well as any other substituents R 5 or R 6 .
Terminas “cikloalkenilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia ciklinį angliavandenilį, turintį 5-20 anglies atomų, geriau 6-12 anglies atomų, ir 1 arba 2 dvigubas jungtis. Cikloalkenilo grupės pavyzdžiais yra ciklopentenilas, cikloheksenilas, cikloheptenilas, ciklooktenilas, cikloheksadienilas ir cikloheptadienilas, kuriuose gali būti pakaitai, tokie kaip nurodyta cikloalkilo atveju.The term "cycloalkenyl", used alone or as part of another group, means a cyclic hydrocarbon having from 5 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 12 carbon atoms, and having 1 or 2 double bonds. Examples of a cycloalkenyl group include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclohexadienyl, and cycloheptadienyl, which may be substituted as indicated for cycloalkyl.
Terminas “policikloalkilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia tilteliais sujungtą daugiaciklinę grupę, turinčią 5-20 anglies atomų ir turinčią 0-3 tiltelius, geriau 6-12 anglies atomų ir 1 arba 2 tiltelius. Policikloalkilo grupių pavyzdžiais yra [3.3.0]-biciklooktanilas, adamantilas, [2.2.1]-bicikloheptanilas, [2.2.2]biciklooktanilas ir pan., ir jose gali būti pakaitai, tokie kaip nurodyta cikloalkilo atveju.The term "polycycloalkyl", used alone or as part of another group, means a bridged polycyclic group having 5-20 carbon atoms and having 0-3 bridges, preferably 6-12 carbon atoms and 1 or 2 bridges. Examples of polycycloalkyl groups include [3.3.0] -bicyclooctanyl, adamantyl, [2.2.1] -bicycloheptanyl, [2.2.2] bicyclooctanyl and the like, and may be substituted as described for cycloalkyl.
Terminas “policikloalkenilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia tilteliais sujungtą daugiaciklinę grupę, turinčią 5-20 anglies atomų, turinčią 0-3 tiltelius ir 1 arba 2 dvigubas jungtis, geriau 6-12 anglies atomų ir 1 arba du tiltelius. Policikloalkenilo grupių pavyzdžiais yra [3.3.0]-biciklooktenilas, [2.2.1]bicikloheptenilas, [2.2.2]-biciklooktenilas ir pan., ir jose gali būti pakaitai, tokie kaip nurodyta cikloalkilo atveju.The term "polycycloalkenyl", whether used alone or as part of another group, means a bridged polycyclic group having 5-20 carbon atoms, having 0-3 bridges and 1 or 2 double bonds, preferably 6-12 carbon atoms and 1 or two bridges. Examples of polycycloalkenyl groups include [3.3.0] -bicyclooctenenyl, [2.2.1] bicycloheptenyl, [2.2.2] -bicyclooctenenyl, and the like, and may be substituted as described for cycloalkyl.
Terminas “arilas” arba “Ar”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia monociklinę ir biciklinę aromatinę grupę, turinčią 6-10 anglies atomų žiedo dalyje (pav., fenilas arba naftilas), ir reikalui esant, gali turėti vieną arba tris papildomus žiedus, kondensuotus su Ar (pav., arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedus) ir prie galimų anglies atomų gali turėti 1, 2, 3 arba 4 pakaitus, pasirinktus iš vandenilio, halogeno, halogenalkilo, alkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, alkenilo, trifluormetilo, trifluormetoksigrupės, alkinilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, ariloksigrupės, ariloksi alkil o, arilalkoksigrupės, ariltiogrupės, arilazogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, kurioje yra 1 arba 2 pakaitai (kurie yra alkilas, arilas arba bet koks kitoks paminėtas apibrėžime arilo junginys), tiogrupė, alkiltiogrupę, ariltiogrupė, heteroariltiogrupė, ariltioalkilas, alkoksiariltiogrupė, alkilkarbonilas, arilkarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilaminokarbonilas, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, alkilkarboniloksigrupė, arilkarboniloksigrupė, alkilkarbonilaminogrupė, arilkarbonilaminogrupė, arilsulfinilo grupė, arilsulfinilalkilas, arilsulfonilaminogrupė arba arilsulfonilaminokarbonilas, arba bet kuris iš pakaitų aukščiau minėtose R5 ir R6 grupėse.The term "aryl" or "Ar", used alone or as part of another group, means a monocyclic and bicyclic aromatic group having from 6 to 10 carbon atoms in the ring moiety (e.g., phenyl or naphthyl) and may optionally having one or three additional rings fused to Ar (e.g., aryl, cycloalkyl, heteroaryl or cycloheteroalkyl rings) and optionally substituted on carbon atoms with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from hydrogen, halo, haloalkyl, alkyl, alkoxy , haloalkoxy, alkenyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkynyl, cycloalkylalkyl, cycloheteroalkyl, cycloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloxy, aryloxy alkyl o arilalkoksigrupės alkylthio, arylthio arilazogrupės, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarilheteroarilo, heteroaryloxy, hydroxy, nitro, cyano, amino , substituted amino groups containing 1 or 2 substituents (which is alkyl, aryl, or any other mentioned in the definition of aryl compounds), thio, alkylthio, arylthio heteroariltiogrupė, arylthioalkyl, alkoksiariltiogrupė, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arilkarboniloksigrupė, alkylcarbonylamino arilkarbonilaminogrupė, arylsulfinyl group arilsulfinilalkilas , arylsulfonylamino or arylsulfonylaminocarbonyl, or any of the substituents R 5 and R 6 mentioned above.
Terminas “aralkilas”, “arilalkilas” arba “aril-žemesnysis alkilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau aprašytas alkilo grupes, turinčias arilo pakaitą, tokias kaip benzilas arba fenetilas, naftilpropilas arba aukščiau aprašytas arilas.The term "aralkyl," "arylalkyl," or "aryl-lower alkyl," whether used alone or as part of another group, refers to the above-described alkyl groups substituted with aryl, such as benzyl or phenethyl, naphthylpropyl, or aryl as described above.
Terminas “žemesnioji alkoksigrupę”, “alkoksigrupę”, “ariloksigrupė” arba “aralkoksigrupė”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, apima bet kokį aukščiau minėtą alkilą, aralkilą arba arilą, prijungtą prie deguonies atomo.The term "lower alkoxy", "alkoxy", "aryloxy" or "aralkoxy", used alone or as part of another group, includes any of the above alkyl, aralkyl or aryl attached to an oxygen atom.
Terminas “aminogrupę”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, gali turėti vieną arba du pakaitus, tokius kaip alkilas ir/arba arilas.The term "amino group", whether used alone or as part of another group, may be substituted by one or two substituents such as alkyl and / or aryl.
Terminas “žemesnioji alkiltiogrupė”, “alkiltiogrupė”, “ariltiogrupė” arba “aralkiltiogrupė”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, apima bet kokį aukščiau minėtą alkilą, aralkilą arba arilą, prijungtą prie sieros atomo.The term "lower alkylthio", "alkylthio", "arylthio" or "aralkylthio", used alone or as part of another group, includes any of the above alkyl, aralkyl or aryl attached to a sulfur atom.
Terminas “žemesnioji alkilaminogrupė”, “alkilaminogrupę”, “arilaminogrupė” arba “arilalkilaminogrupė”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, apima bet kokį aukščiau minėtą alkilą, arilą arba arilalkilą, prijungtą prie azoto atomo.The term "lower alkylamino", "alkylamino", "arylamino" or "arylalkylamino", used alone or as part of another group, includes any of the above alkyl, aryl or arylalkyl attached to a nitrogen atom.
Terminas “acilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia organinį radikalą, prijungtą prie karbonilo (-CO-) grupės; acilo grupės pavyzdžiais yra alkanoilas, alkenoilas, aroilas, aralkanoilas, heteroaroilas, cikloalkanoilas ir pan.The term "acyl", whether used alone or as part of another group, means an organic radical attached to a carbonyl (-CO-) group; examples of an acyl group include alkanoyl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroaryl, cycloalkanoyl and the like.
Terminas “alkanoilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia alkilą, prijungtą prie karbonilo grupės.The term "alkanoyl", used alone or as part of another group, means an alkyl attached to a carbonyl group.
Jeigu nenurodyta kitaip, terminas “žemesnysis alkenilas” arba “alkenilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesios arba šakotos grandinės radikalą iš 2-20 anglies atomų, geriau 3-12 anglies atomų, o geriausia 2-8 anglies atomų normalioje grandinėje, kurioje yra nuo vienos iki šešių dvigubų jungčių, tokį kaip vinilas, 2-propenilas, 3-butenilas, 2-butenilas, 4-pentenilas, 3-pentenilas, 2-heksenilas, 3heksenilas, 2-heptenilas, 3-heptenilas, 4-heptenilas, 3-oktenilas, 3-nonenilas, 4-decenilas, 3undecenilas, 4-dodecenilas, 4,8,12-tetradekatrienilas ir pan., ir kuriame gali būti 1-4 pakaitai, būtent halogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, hidroksilas, heteroarilas, cikloheteroalkilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiogrupė ir/arba alkiltiogrupė, o taip pat bet kuris kitas pakaitas, nurodytas R5 arba R6.Unless otherwise stated, the term "lower alkenyl" or "alkenyl", used alone or as part of another group, means a straight or branched chain radical of 2-20 carbon atoms, preferably 3-12 carbon atoms, preferably 2- 8 carbon atoms in the normal chain of one to six double bonds such as vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl, 3hexenyl, 2-heptenyl, 3 -heptenyl, 4-heptenyl, 3-octenyl, 3-nonenyl, 4-decenyl, 3undecenyl, 4-dodecenyl, 4,8,12-tetradecatrienyl and the like, and may be substituted with one to four substituents, namely halogen, haloalkyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, amino, hydroxyl, heteroaryl, cycloheteroalkyl, alkanoylamino, alkylamido, arylcarbonylamino, nitro, cyano, thio, and / or alkylthio. shown R 5 or R 6 .
Jeigu nenurodyta kitaip, terminas “žemesnysis alkinilas” arba “alkinilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesios arba šakotos grandinės radikalą iš 2-20 anglies atomų, geriau 3-12 anglies atomų, o geriausia 2-8 anglies atomų normalioje grandinėje, kurioje yra viena iki triguba jungtis, tokį 2-propinilas, 3butinilas, 2-butinilas, 4-pentinilas, 3-pentinilas, 2-heksinilas, 3-heksinilas, 2-heptinilas, 3heptinilas, 4-heptinilas, 3-oktinilas, 3-noninilas, 4-decinilas, 3-undecinilas, 4-dodecinilas, ir pan., ir kuriame gali būti 1-4 pakaitai, būtent halogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, hidroksilas, heteroarilas, cikloheteroalkilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiogrupė ir/arba alkiltiogrupė, o taip pat bet kuris kitas pakaitas, nurodytas R5 arba R6.Unless otherwise stated, the term "lower alkynyl" or "alkynyl", whether used alone or as part of another group, means a straight or branched chain radical of 2-20 carbon atoms, preferably 3-12 carbon atoms, preferably 2- 8 carbon atoms in a single chain triple bond such as 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 2-heptinyl, 3heptinyl, 4-heptinyl, 3-octinyl, 3-nonynyl, 4-decinyl, 3-undecinyl, 4-dodecinyl, and the like, and may be substituted with 1 to 4, namely halogen, haloalkyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, amino, hydroxy, heteroaryl, cycloheteroalkyl, alkanoylamino, alkylamido, arylcarbonylamino, nitro, cyano, thio and / or alkylthio, and any other substituent on R 5 or R 6 .
Terminas “alkilenas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis (kuris taip pat apima “alkilą”, kaip kitos grupės dalį, tokį kaip arilalkilą arba heteroarilalkilą), reiškia aukščiau apibūdintas alkilo grupes, turinčias viengubas jungtis prie dviejų skirtingų anglies atomų kitoms grupėms prijungti ir gali turėti pakaitus, tokius kaip aprašyti “alkilo” atveju. Alkileno apibrėžimas taikomas alkilo grupei, kuri jungia vieną funkcinę grupę su kita, tokia kaip arilalkilo pakaitas.The term "alkylene", whether used alone or as part of another group (which also includes "alkyl", as part of another group, such as arylalkyl or heteroarylalkyl), refers to alkyl groups as described above having single bonds to two different carbons. and other substituents such as those described for "alkyl". The definition of alkylene refers to an alkyl group which connects one functional group to another such as an arylalkyl substituent.
Terminai “alkenilenas” ir “alkinilenas”, panaudoti tiek kaip atskiri, tiek ir kaip kitos grupės dalis (kurie taip pat apima “alkenilą” arba “alkinilą”, kaip kitos grupės dalį, tokį kaip arilalkenilą arba arilalkinilą), reiškia atitinkamai aukščiau apibūdintas alkenilo arba alkinilo grupes, turinčias viengubas jungtis prie dviejų skirtingų anglies atomų kitoms grupėms prijungti.The terms "alkenylene" and "alkynylene", whether used alone or as part of another group (which also includes "alkenyl" or "alkynyl", as part of another group, such as arylalkenyl or arylalkynyl), mean respectively the alkenyl described above. or alkynyl groups having single bonds to two different carbon atoms to attach other groups.
Tinkamos alkileno, alkenileno arba alkinileno grupės, arba (CH2)0 arba (CH2)P (kuriose taip pat gali būti alkileno, alkenileno arba alkinileno grupės), kaip čia apibrėžta, gali taip pat turėti 1, 2 arba 3 pakaitus, tokius kaip alkilas, alkoksigrupė, arilas, heteroarilas, cikloheteroalkilas, alkenilas, alkinilas, oksogrupė, ariloksigrupė, hidroksilas, halogenas, o taip pat ir bet kokį pakaitą, nurodytą R5 ir R6, ir, be to, gali turėti vieną iš anglies atomų grandinėje, pakeistą deguonies atomu, N-H, N-alkilu arba N-arilu.Suitable alkylene, alkenylene or alkynylene groups, or (CH 2 ) 0 or (CH 2 ) P (which may also contain alkylene, alkenylene or alkynylene groups) as defined herein may also be substituted with 1, 2 or 3, such as as alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, cycloheteroalkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, aryloxy, hydroxyl, halogen, as well as any substituent on R 5 and R 6 and, in addition, may have one of the carbon atoms in the chain , substituted with an oxygen atom, NH, N-alkyl or N-aryl.
Alkileno, alkenileno, alkinileno, (CH2)n ir (CH2)P grupių pavyzdžiais yra: -ch=ch-ch2-, -ch2ch=ch-, -OC-CH2-, -ch2-co, -ch2-ch2-ch2-co-, -CH2-OC-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-,Examples of alkylene, alkenylene, alkynylene, (CH 2 ) n and (CH 2 ) P groups include: -ch = ch-ch 2 -, -ch 2 ch = ch-, -OC-CH 2 -, -ch 2 -co. , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CO-, -CH 2 -O-C 2-CH -, -C (CH 3) = CH-CH 2 -, - (CH 2) 2 -, - (CH 2) 3 -, - (CH 2 ) 4 -,
-(CH2)2-C(CH3)2-CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, CH2CH(C2Hs)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(C2H5)CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -ch2ch2o-co-, -ch2ch2nh-co-, -CH2CH2-N(CH3)-CO-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)s-, -(CH2)2-CF2-CH2-,- (CH 2) 2 -C (CH 3) 2 -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH (CH 3) -, CH 2 CH (C 2 H s) CH 2 -, -CH (CH 3) CH 2 -, -CH (C 2 H 5 ) CH 2 CH 2 -, -CH (CH 3 ) CH (CH 3 ) -, -ch 2 ch 2 o-co-, -ch 2 ch 2 nh-co-, -CH 2 CH 2 -N (CH 3 ) -CO-, -CH 2 -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, - (CH 2 ) s -, - (CH 2 ) 2 -CF 2 -CH 2 -,
-CH2-CHC1-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)2-,-CH 2 -CHCl-CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -CH (CH 3 ) -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -C (CH 3 ) 2 -,
-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-,-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH (CH 3 ) -,
-CH(OH)-CH2CH2-, -CH(OCH3)-CH2CH2-, -ch2och2-, -och2ch2-, -ch2nhch2-, -NHCH2CH2-, -(CH2)3-CF2-, -CH2-N(CH3)-CH2-,-CH (OH) -CH 2 CH 2 -, -CH (OCH 3) -CH 2 CH 2 -, -CH 2 och 2 -, -OCH 2 CH 2 -, -CH 2 NHCH 2 -, -NHCH 2 CH 2 -, - (CH 2 ) 3 -CF 2 -, -CH 2 -N (CH 3 ) -CH 2 -,
-(CH2)2-CHF-CH2-, -(CH2)2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-CH2-,- (CH 2 ) 2 -CHF-CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -,
-(CH2)3-C(CH3)2- arba -(CH2)3-CH(CH3)-.- (CH 2 ) 3 -C (CH 3 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 -CH (CH 3 ) -.
Čia naudojamas terminas “halogenas” arba “Hal”, tiek atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia chlorą, bromą, fluorą arba jodą, o taip pat CF3; geriausiai tinka chloras arba fluoras.The term "halogen" or "Hal" as used herein, alone or as part of another group, refers to chlorine, bromine, fluorine or iodine as well as CF 3 ; chlorine or fluorine are preferred.
Terminas “metalo jonas” reiškia šarminių metalų, tokių kaip natris, kalis arba litis, jonus ir žemės šarminių metalų, tokių akip magnis ir kalcis, jonus, o taip pat cinko ir aliuminio jonus.The term "metal ion" refers to ions of alkaline metals such as sodium, potassium or lithium and ions of alkaline earth metals such as magnesium and calcium as well as ions of zinc and aluminum.
Terminas “cikloheteroalkilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia 5-, 6- arba 7-narį sotų arba dalinai nesotų žiedą, kuriame yra 1 arba 2 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis ir/arba siera, sujungti per anglies atomą arba heteroatomą (jeigu galima), esant reikalui, per (CH2)P grupę (ji apibūdinta aukščiau), tokį kaip:The term "cycloheteroalkyl", used alone or as part of another group, means a 5-, 6- or 7-membered saturated or partially unsaturated ring containing 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, oxygen and / or sulfur, bonded via a carbon atom or a heteroatom (if possible) via a (CH 2 ) P group (as defined above), such as:
ir pan. Aukščiau minėtose grupėse gali būti 1-3 pakaitai, tokie, kaip bet koks pakaitas iš aukščiau minėtų R1, R5 arba R6 grupių. Be to, bet kuris aukščiau minėtas žiedas gali būti kondensuotas su 1 arba 2 cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedais.and etc. The foregoing groups may have 1 to 3 substituents, such as any substituent on the aforementioned R 1 , R 5 or R 6 groups. In addition, any of the above rings may be fused to 1 or 2 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or cycloheteroalkyl rings.
Terminas “heteroarilas” arbaThe term "heteroaryl" or
(taip pat priskirtinas heteroarilui), panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia 5- arba 6-narį aromatinį žiedą, kuriame yra 1, 2, 3 arba 4 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis arba siera, ir tokie žiedai yra kondensuoti su arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroarilo žiedu (pvz., benzotiofenilas, indolilas), prijungti per anglies atomą arba heteroatomą (jeigu galima), esant reikalui, per (CH2)P grupę (ji apibūdinta aukščiau), tokį kaip:(also as heteroaryl), used alone or as part of another group, means a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur, and the like the rings are fused to an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or cycloheteroaryl ring (e.g., benzothiophenyl, indolyl) attached via a carbon atom or heteroatom (if possible) via a (CH 2 ) P group (as defined above) such as :
ir pan., ir apima visus galimus N-oksidų darinius.and the like, and includes all possible N-oxide derivatives.
yra toks pats arba skirtingas, kaip apibūdinta aukščiau, ir yra prijungtas prie centrinio indenilo arba fluorenilo tipo grupės žiedo gretimose padėtyse (t.y. orto- arba 1,2-padėtyse). Tokių grupių pavyzdžiais yra:is the same or different as described above and is attached to a central indenyl or fluorenyl-type group at adjacent positions (i.e., ortho or 1,2-positions). Examples of such groups are:
OO
kur u yra pasirinktas iš O, S ir NR7a; R7a yra H, žemesnysis alkilas, arilas, -C(O)R7b, C(O)OR7b; R7byra alkilas arba arilas, ir apima visus galimus N-oksidus.wherein u is selected from O, S and NR 7a ; R 7a is H, lower alkyl, aryl, -C (O) R 7b , C (O) OR 7b ; R 7b is alkyl or aryl and includes all possible N-oxides.
Heteroarilo grupėse, įskaitant aukščiau nurodytas, gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip bet kuris-iš pakaitų, išvardintų arilo atveju arba pakaitai, nurodyti aukščiau minėtoms R5 arba R6 grupėms. Be to, bet kuris iš aukščiau nurodytų žiedų gali būti kondensuotas su cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu.Heteroaryl groups including the above may be substituted with 1 to 4 substituents such as any of the substituents listed for aryl or the substituents on the above R 5 or R 6 groups. In addition, any of the above rings may be fused to a cycloalkyl, aryl, heteroaryl or cycloheteroalkyl ring.
Terminas “cikloheteroalkilalkilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau minėtas cikloheteroalkilo grupes, prijungtas per C atomą arba heteroatomą prie (CH2)P grandinės.The term "cycloheteroalkylalkyl" as used herein, alone or as part of another group, refers to the aforementioned cycloheteroalkyl groups attached through a C atom or a heteroatom attached to a (CH 2 ) P chain.
Terminas “heteroarilalkilas” arba “heteroarilalkenilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau minėtą heteroarilo grupę, prijungtą per C atomą arba heteroatomą prie (CH2)P grandinės, aukščiau minėto alkileno arba alkenileno.The term "heteroarylalkyl" or "heteroarylalkenyl" as used herein alone or as part of another group refers to the above heteroaryl group attached through a C atom or heteroatom to a (CH 2 ) P chain, the above alkylene or alkenylene.
Čia naudojamas terminas “fluorenilas”, “fluorenilo analogas” arba “fluorenilo tipo grupė” reiškia grupę, kurios struktūrinė formulė:As used herein, the term "fluorenyl", "fluorenyl analogue" or "fluorenyl-type group" means a group having the structural formula:
CC
Čia naudojamas terminas “indenilo tipo grupė” reiškia grupę, kurios struktūrinė formulė yra:As used herein, the term "indenyl-type group" means a group having the structural formula:
(a=2,3 arba 4)(a = 2.3 or 4)
RR
R arbaR or
kurioje Z, Z1, Z2, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R15a ir R16a yra tokie, kaip nurodyta aukščiau A-H junginiams.wherein Z, Z 1 , Z 2 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 15a and R 16a are as defined above for AH compounds.
Tinkamesni yra I ir II formulių junginiai, kuriuose R1 yraMore preferred are compounds of formulas I and II wherein R 1 is present
B' (įskaitant tokius, kuriuose Z1 yra jungtis, o R11 yra alkilenas arba alkenilenas ir Z2 yra ΝΉ-CO-, -SO-, -SO2- arba -CO-, o R12 yra Ci-C3-alkilas arba 1,1,1-trifluoretilas, R13 yra H arba F, ir R15 yra H arba F, o Z yra jungtis arba O; ir kuriuose R11 yra alkilenas arba alkenilenas, arba alkenilenas, turintis pakaitus, tokius kaip oksogrupė, R12 yra alkilas, alkenilas, aralkilas, aralkenilas, Z yra O, S arba jungtis).B '(including those wherein Z 1 is a bond and R 11 is alkylene or alkenylene and Z 2 is ΝΉ-CO-, -SO-, -SO 2 - or -CO- and R 12 is C 1 -C 3 alkyl or 1,1,1-trifluoroethyl, R 13 is H or F, and R 15 is H or F, and Z is a bond or O, and wherein R 11 is alkylene or alkenylene or alkenylene substituted with such as oxo, R 12 is alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl, Z is O, S or a bond).
I struktūrinės formulės junginiuose pageidautina, kad R2, R3 ir R4 būtų H, o X būtų CH2, CH2CH2 arba CH=CH.In compounds of structural formula I, preferably R 2 , R 3 and R 4 are H and X is CH 2 , CH 2 CH 2 or CH = CH.
II struktūrinės formulės junginiuose pageidautina, kad R6 būtų H arba CH3, o R5 būtų cikloalkilas, fenilas, arilas, heteroarilas, turintis orto-padėtyje hidrofobinį pakaitą, kuris yra alkilas, alkoksigrupė, halogenalkilas (turintis iki penkių halogeno grupių), trifluormetilas, arilas, ariloksigrupe, arilalkilas, arilalkoksigrupė, halogenalkoksigrupė (turinti iki penkių halogeno atomų).In compounds of structural formula II, preferably R 6 is H or CH 3 and R 5 is cycloalkyl, phenyl, aryl, heteroaryl substituted ortho-hydrophobic which is alkyl, alkoxy, haloalkyl (up to five halo groups), trifluoromethyl , aryl, aryloxy, arylalkyl, arylalkoxy, haloalkoxy (containing up to five halogens).
Suprantama, kad pakaitų kombinacija, kuri duoda chemiškai nestabilius junginius, neįeina į šį išradimą; pavyzdžiui, išradimo junginiuose nėra -O-O-, -O-C-OH, N-COH ir -S-C-OH atomų grupių.It will be understood that the combination of substituents which yields chemically unstable compounds is not within the scope of the present invention; for example, the compounds of the invention do not contain the groups -O-O-, -O-C-OH, N-COH and -S-C-OH.
I, Ii, II ir Iii formulių junginiai gali būti pagaminami pavyzdžiuose duotais būdais pagal toliau duodamas reakcijų schemas. Naudojami reagentai ir šių reakcijų metodikos bus duotos toliau darbiniuose pavyzdžiuose.The compounds of formulas I, II, II, and III may be prepared by the methods exemplified in the following reaction schemes. The reagents used and the procedures for these reactions will be given in the working examples below.
I schema. Izoindolinonpiperidinų I gavimo reakcijų schemaScheme I. Scheme of Reaction Reactions for the Production of Isoindolinone Piperidines I
IVIV
Ru yra R1 arba (CH^COCO [BOC]R u is R 1 or (CH ^ COCO [BOC]
ŠilumaHeat
Izoindolono gavimasObtaining isoindolone
lala
II schema. Izoindolinonpiperidinų I gavimo reakcijų schemaScheme II. Scheme of Reaction Reactions for the Production of Isoindolinone Piperidines I
(a) Mezilato gavimas po to bazinė ciklizacija arba (b) Mitsunobu ciklizacija(a) Preparation of the mesylate followed by basic cyclization or (b) Mitsunobu cyclization
III schema. R1 (vedimas alkilinimo arba arilinimo būduScheme III. R 1 (alkylation or arylation)
RR
IAIA
IV schema. Pradinių medžiagų IVb ir IVe gavimo schemaScheme IV. Scheme for obtaining starting materials IVb and IVe
IVeIVe
VIdVId
V schema. Pradinių medžiagų IVb gavimo pagrindinė schemaScheme V. Basic scheme for obtaining starting materials IVb
H2NH 2 N
N- CH2PhN-CH 2 Ph
IVaIVa
Blokuoto junginio gavimasObtaining a blocked compound
PG-NPG-N
N- CH2PhN-CH 2 Ph
XIIaXIIa
HidrogenolizėHydrogenolysis
XIIcXIIc
PG-N N-RPG-N N-R
Amino alkilinimas arba arilinimas (kaip ir III schemoje)Alkylation or arylation of the amine (as in Scheme III)
XIIbXIIb
PG-N N-HPG-N N-H
DeblokavimasUnblocking
IVbIVb
H2N N—RH 2 NN-R
VI ir VII schemos. II pagrindinės gavimo shcemosSchemes VI and VII. II Basic Receipt Schemes
H2NH 2 N
N-R1 NR 1
Amido gavimasObtaining amide
OO
H n-r1 H # 1
IVb HaIVb Ha
XXIIXXII
XXIIaXXIIa
VIII schema. Junginių ΙΑ1, IA2 gavimasScheme VIII. Preparation of compounds ΙΑ 1 , IA 2
NN
IX schema. Junginių IA3-IA6 gavimasScheme IX. Preparation of Compounds IA 3 -IA 6
BazėBase
R34M pridėjimas XXIV (M=metalas toks kaip Li arba Mg, arba Zn)Addition of R 34 M XXIV (M = metal such as Li or Mg or Zn)
IAIA
R31 ir R32 yra, nepriklausomai vienas nuo kito, parinkti iš bet kurio iš R2, R3 arba R4 radikalų;R 31 and R 32 are independently selected from any of R 2 , R 3 or R 4 ;
R33 ir R34 yra, nepriklausomai vienas nuo kito, parinkti iš bet kurio iš Rt radikalų, o taip pat iš ariloksi-, alkoksi-, arilalkoksi-, heteroarilalkoksi- ir heteroariloksi- grupių, bent vienas iš R33 ir R34 yra R1 radikalas.R 33 and R 34 are independently selected from any of R t radicals as well as aryloxy, alkoxy, arylalkoxy, heteroarylalkoxy and heteroaryloxy, at least one of R 33 and R 34 is R 1 radical.
R35 gali būti bet koks iš R1 radikalų.R 35 can be any of the radicals R 1 .
XII schema. Junginio II gavimas (Robotinis amido kopuliavimas)Scheme XII. Preparation of Compound II (Robotic Amide Copulation)
XXVII laisvos bazės gavimasObtaining XXVII Free Base
XXVII , IIXXVII, II
R -C-OHR is -C-OH
XXVIIIXXVIII
-N-N
II
R'R '
R - CR - C
IIII
N-RN-R
XII ir kitose schemose fluoreno žieduose arba fluoreno analoguose kondensuotos arilo grupės:In Schemes XII et seq., Aryl groups condensed in fluorene rings or fluorene analogs:
gali būti pakeistos 5- arba 6-nariu aukščiau nurodytu heterocikliniu žiedu.may be substituted with a 5- or 6-membered heterocyclic ring as defined above.
XIII schema. Tarpinių medžiagų, kuriose Z2 yra S, SO arba SO2, gavimasScheme XIII. Preparation of intermediates in which Z 2 is S, SO or SO 2
poveikis rūgštimiexposure to acid
Sieros oksidinimasOxidation of sulfur
Sieros oksidinimasOxidation of sulfur
XXXVIIIBXXXVIIIB
X1, Y1 yra tokie patys arba skirtingi ir yra Hal arba O-sulfonatas n = 1 arba 2X 1 , Y 1 are the same or different and are Hal or O-sulfonate n = 1 or 2
XIV schema. A gavimas (tarpinės medžiagos, kuriose Z2 yra NHCO)Scheme XIV. Preparation A (intermediates in which Z 2 is NHCO)
AlkilinimasAlkylation
1) > 2 ekv. bazės1)> 2 equiv. bases
2) > 1 ekv. X'-Rll-Y1 2)> 1 eq. X'-R 1 -Y ll
1) > 2 ekv. bazės1)> 2 equiv. bases
2) > 1 ekv. X'-R11-Y1 2)> 1 eq. X'-R 11 -Y 1
AlkilinimasAlkylation
XLIXLI
X , Y yra tokie patys arba skirtingi ir yra Hal arba O-sulfonatasX, Y are the same or different and are Hal or O-sulfonate
XIVA schema. Kita tarpinės medžiagos XL (parodytos XIV schemoje) gavimo metodikaScheme XIVA. Another procedure for obtaining intermediate XL (shown in Scheme XIV)
ΧΧΧΙΧΑΧΧΧΙΧΑ
XLXL
XIVA schema. Kita tarpinės medžiagos XL (parodytos XIV schemoje) gavimo metodikaScheme XIVA. Another procedure for obtaining intermediate XL (shown in Scheme XIV)
Atliekant šią reakciją gali būti panaudotos bazės, tokios kaip n-butillitis, ličio bis(trimetilsilil)amidas ir natrio bis(trimetilsilil)amidas aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip THF, -78-35°C temperatūrų intervale.Bases such as n-butyl lithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and sodium bis (trimethylsilyl) amide in an aprotic solvent such as THF can be used in the reaction at temperatures between -78 ° C and 35 ° C.
Geriau, kai pradinė medžiaga ir izocianatas (R12N=C-O) yra kartu tirpiklyje, o po to pridedama bazė ir, esant reikalui, po to pridedamas izocianato perteklius.Preferably, the starting material and isocyanate (R 12 N = CO) is combined in a solvent and then the base is added and if necessary, followed by addition of the isocyanate excess.
, H, H
XV schema. Tarpinės medžiagos gavimas, kur Z yra —N —C —Scheme XV. Obtaining an intermediate where Z is —N —C -
XXXIIIDXXXIIID
XVI schemaScheme XVI
Grinjaro prijungimas R12MgXGrignard Connection R 12 MgX
XL1VXL1V
XLV poveikis rūgštimi y'-R-SH y'=OPG arba COOMe OPG yra blokuojanti grupė (pvz. benzoatas)The effect of XLV on the acid y'-R-SH y '= OPG or COOMe OPG is a blocking group (e.g. benzoate)
Y - R - SY - R - S
XLVIXLVI
poveikis rūgštimi_ y‘-r-sh y'=OPG arba COOMe OPG yra blokuojanti grupė (pvz. benzoatas)effect with acid_ y'-r-sh y '= OPG or COOMe OPG is a blocking group (eg benzoate)
XLVIIXLVII
RR
XLVIIXLVII
Alkilinimas 1) stipri bazėAlkylation 1) Strong base
XLVIXLVI
2) X-R2) X-R
Xl=Hal arba O-sulfonatasX l = Hal or O-sulfonate
XVIA schema. Ketonų gavimasScheme XVIA. Obtaining ketones
alkilinimas bazė r12x' X=Hal arba O-sulfonatasalkylation base r 12 x 'X = Hal or O-sulfonate
R’ R ' HOOC HOOC y rūgšties chloranhidrido \ — / gavimas G=C1 / \ (COC1)2 of y acid chloro anhydride \ - / yield G = C1 / \ (COC1) 2 R12 R 12 R13'R 13 ' R’4 XLIIR ' 4 XLII
Ketono gavimas_Obtaining Ketone_
X1MgO-R1‘-MgX’ (galima katalizuoti Cu(I)) x'=Hal arba O-sulfonatas R11 yra >2 anglies atomų grandinėX 1 MgO-R 1 '-MgX' (can be catalyzed by Cu (I)) x '= Hal or O-sulfonate R 11 is a chain of> 2 carbon atoms
Y-R-SY-R-S
XLVIXLVI
Redukcija (Y2=CO2Me) arba deblokavimas HO—R —S (Y=OPG)Reduction (Y 2 = CO 2 Me) or unblocking HO-R-S (Y = OPG)
XLVIII halogcninimas arba sulfoninimasHalogenation or sulfonation of XLVIII
X'-R-SX'-R-S
Sieros oksidinimas ΧΧΧΙΙΙΕ R 'R‘Sulfur Oxidation ΧΧΧΙΙΙΕ R ' R '
ΧΧΧΙΙΙΕΧΧΧΙΙΙΕ
X1 yra Hal arba O-suli'onalasX 1 is Hal or O-suli'onal
XXXIllF(n=l) XXXI11G (n=2)XXXIllF (n = 1) XXXI11G (n = 2)
XVIB schema. Ketonų gavimas (tinkamesnis būdas)Scheme XVIB. Obtaining Ketones (More Proper Way)
AlkilinimasAlkylation
1) bazė1) Base
2) PG-ORx'2) PG-ORx '
X'=Hal arba O-sulfonatasX '= Hal or O-sulfonate
XLIICXLIIC
RR
XXXIXXXXIX
XLIIDXLIID
1) Deblokavimas1) Unblocking
2) Halogenido gavimas2) Preparation of halide
XLIIEXLIIE
PG yra atitinkama blokuojanti grupė, tokia kaip: t-butil(dimetil)sililas arba t-butil(difenil)sililas, kurias galima atskelti vandenine rūgštimi arba n-Bu4NFPG is an appropriate protecting group such as: t-butyl (dimethyl) silyl or t-butyl (diphenyl) silyl, which can be cleaved with aqueous acid or n-Bu 4 NF
XVIIA schema. Amidinę jungtį turinčių junginių gavimasScheme XVIIA. Preparation of amide bonded compounds
R15 R 15
1) Bazė1) Base
2) Xl-R11-CQ2Alkilas kur X1 yra Hal arba O-sulfonatas2) X 1 -R 11 -C 2 alkyl where X 1 is Hal or O-sulfonate
R14 R 14
XLVXLV
Amido gavimas r12nh2 Obtaining amide r 12 nh 2
R yraR is
XVIIB schema. Karbamatą ir karbamidų gavimasScheme XVIIB. Carbamate and urea production
l)Bazėl) Base
Į^-R^-Y_To ^ -R ^ -Y_
X yra Hal arba O-sulfonatas Y=CN arba CH=CH2 R11 yra toks kaip R1'X is Hal or O-sulfonate Y = CN or CH = CH 2 R 11 is as R 1 '
LIILII
W^^W’W ^^ W '
ΠΠ
OO
LVLV
W ir W yra atskylančios grupės tokios kaip Cl arba OCJI4-p-NO2 arba N -imidazolas, o L yra O arba NHCH,W and W are leaving groups such as Cl or OCJ 4 -p-NO 2 or N -imidazole, and L is O or NHCH,
Y = CH=CH2 Y = CH = CH 2
1) Ozonas1) Ozone
2) NaBH4 2) NaBH 4
LIVLIV
ΧΥΙΙΙΑ schema. Sulfonamidu, gavimasΧΥΙΙΙΑ Schematic. Sulfonamide, yield
IVb. XIIIIVb. XIII
(Reakcija vykdoma įvairiuose tirpikliuose (CH2C12, THF, piridinas) arba esant tretinio amino bazei, tokiai kaip piridinas ir trietilaminas)(The reaction is carried out in various solvents (CH 2 Cl 2 , THF, pyridine) or in the presence of a tertiary amine base such as pyridine and triethylamine)
XVIIIB schema. Karbamidu, gavimas (R yra amino grupė)Scheme XVIIIB. Preparation of urea (R is an amino group)
NN
N-RN-R
R-N=C=OR-N = C = O
NN
HH
IVb. XIIIIVb. XIII
NN
RR
N-RN-R
LXII (1-10 ekv. R-C=N=O aprotoniniame tirpiklyje tokiame kaip toluenas, 0-150°C temperatūroje) (R5 yra alkilas, arilas, heteroarilas arba arilalkilas)LXII (1-10 equivalents RC = N = O in an aprotic solvent such as toluene at 0-150 ° C) (R 5 is alkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl)
ΧΙΧΑ schema. Pagrindinė galutinių produktų gavimo schemaΧΙΧΑ Schematic. Basic scheme for obtaining final products
R‘R '
NH r‘-x‘ (R1 yra toks kaip XXXIII A-K arba bet koks kitas čia nurodytas R)NH r'-x '(R 1 is like XXXIII AK or any other R mentioned here)
XLVIIA amino alkilinimasAlkylation of XLVIIA amino
I, arbaI, or
IIII
ΧΙΧΒ schema. Pagrindine galutinių produktų (I arba II) gavimo schemaΧΙΧΒ Schematic. Basic scheme for obtaining the final products (I or II)
r'-x'r'-x '
Amino alkilinimasAmine alkylation
PG-NPG-N
N-RN-R
IVb (R1 yra toks kaipIVb (R 1 is as
XXXIII A-K arba bet koks kitasXXXIII A-K or any other
Čia nurodytas R)Specified here R)
Kaip I, II. VI, VIII, X, XI „ . , , . XVIIIA, XVIIB schemoseLike I, II. VI, VIII, X, XI ". ,,. In Schemes XVIIIA, XVIIB
Galutiniai produktai -- H N (I arba II)Finished products - H N (I or II)
XIIbXIIb
N-R (Blokuoto azoto (PG-N) pavyzdys yra t-BuOC=ONH (BOC-amino) grupė, kuri gali būti deblokuojama švelniose sąlygose, pvz., bevandeniu HCI dioksane arba gryna trifluoracto rūgštimi)N-R (An example of blocked nitrogen (PG-N) is the t-BuOC = ONH (BOC-amino) group which may be deprotected under mild conditions such as anhydrous HCl in dioxane or pure trifluoroacetic acid)
XX schema. Sieros oksidinimas reakcijų sekos galeScheme XX. Oxidation of sulfur at the end of the reaction sequence
* Apdorojimas rūgštimi apsaugo bazinį piperidiną nuo oksidacijos* Acid treatment protects base piperidine from oxidation
(Ra kaip XVIIA schemoje)(R a as in scheme XVIIA)
XXi schema. Tarpiniu, halogenidų gavimasScheme XXi. Intermediate, yield of halides
XLXL
LXVILXVI
Pd katalizatoriumi gali būti Pd(Ph3P)4, baze gali būti NaH arba bis(trimetilsilil)acetamidas, aprotoniniu tirpikliu gali būti THF arba DMF arba jų mišinys, PG gali būti organosililas, toks kaip t-Bu(Ph)2Si-. o deblokavimo sajygos gali būti n-Bu4NF, THF.The Pd catalyst may be Pd (Ph 3 P) 4 , the base may be NaH or bis (trimethylsilyl) acetamide, the aprotic solvent may be THF or DMF or a mixture thereof, the PG may be an organosilyl such as t-Bu (Ph) 2 Si- . and the deprotection conditions may be n-Bu 4 NF, THF.
DeblokavimasUnblocking
LXVIILXVII
Halogenido gavimasPreparation of the halide
RR
HalHal
Halogenido gavimasPreparation of the halide
LXVIILXVII
XXII schema. Pradinių 3-pakeistų piperidinų gavimasScheme XXII. Preparation of the initial 3-substituted piperidines
r'-x'r'-x '
R yra toks kaip ΧΧΙΙΙΑ - ΧΧΧΙΙΙΚ arba bet koks kitas nurodytas R amino alkilinimas CO2EtR is such as ΧΧΙΙΙΑ - ΧΧΧΙΙΙΚ or any other specified alkylation of R amino in CO 2 Et
X = Hal arba O-sulfonatasX = Hal or O-sulfonate
OO
Tarpinė medžiaga Ω gali būti pradine 3-pakeistiems izomerams Ii ir Iii gauti, panaudojant tą pačią metodiką, kaip ir duotose schemose, būtent I, II, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XVIIIA, XVIIIB, ΧΙΧΒ, XX, XXIII.The intermediate Ω may be the starting material for the 3-substituted isomers Ii and Iii using the same procedure as in the Schemes given above, namely I, II, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XVIIIA, XVIIIB, ΧΙΧΒ, XX, XXIII.
XXIII schema. I ir II Formulių junginių N-oksidų gavimasScheme XXIII. Preparation of N-oxides of Formula I and Formula II Compounds
Suprantama, kad I-VI, VI, VII-ΧΙΙ, XVIIA, XVIIB, XVIIIA, XVIIIB, ΧΙΧΑ, ΧΙΧΒ, XX ir XXI schemose (kurios yra susijusios su šio išradimo I ir II formulės junginių gavimu) pradinės medžiagos, kurios yra atvaizduotos kaip 4-je padėtyje turinčio pakaitą piperidino izomerai, gali būti pakeisti atitinkamais 3-je padėtyje turinčio pakaitą piperidino izomerais, susidarant atitinkamiems šio išradimo Ii ir Iii formulių junginiams, kuriuose yraIt is understood that in Schemes I-VI, VI, VII-ΧΙΙ, XVIIA, XVIIB, XVIIIA, XVIIIB, ΧΙΧΑ, ΧΙΧΒ, XX and XXI (which are related to the preparation of the compounds of Formulas I and II of the present invention), the starting materials The 4-substituted piperidine isomers may be substituted by the corresponding 3-substituted piperidine isomers to give the corresponding compounds of formulas Ii and III of the present invention which contain
3-je padėtyje turintis pakaitą piperidino izomeras.Substituted piperidine at the 3-position.
Aukščiau duotose ΧΙΙ-ΧΧΙ reakcijų schemose pradinės fluorenilo tipo rūgšties XXVIII, alkoholio XXXV, rūgščių XXXIX ir XLII, ketono XLIV, hidrido ΧΧΧΙΧΑ ir amido XL grupės gali būti pakeistos atitinkama rūgštimi, alkoholiu, ketonu, hidridu ir amidu, turinčiu B, C ir D formulėse parodytas fluorenilo tipo grupes, arba E, F, G ir/arba H formulėse parodytas indenilo tipo grupes, gaunant tarpinius junginius, skirtus šio išradimo I, Γ, II arba ΙΓ formulių junginiams gauti pagal Ι-ΧΧΙΙ reakcijų schemas.In the ΧΙΙ-ΧΧΙ reaction schemes above, the parent groups of fluorenyl-type acid XXVIII, alcohol XXXV, acids XXXIX and XLII, ketone XLIV, hydride ΧΧΧΙΧΑ and amide XL can be replaced by the corresponding acid, alcohol, ketone, hydride and amide containing B, C and D the fluorenyl type groups shown in the formulas, or the indenyl type groups represented by the formulas E, F, G and / or H, to obtain intermediates for the preparation of the compounds of formula I, Γ, II or ΙΓ according to the pagal-ΧΧΙΙ reaction schemes.
Ftalimidą galima gauti (I, IV reakcijų schemos), šildant maždaug 80-150 °C temperatūroje alyvos vonioje, esant reikalui, inertiniame tirpiklyje arba pagal įvairias kitas žinomas metodikas.Phthalimide can be obtained (Reaction Schemes I, IV) by heating to about 80-150 ° C in an oil bath, optionally in an inert solvent or by various other known techniques.
Redukciją (I reakcijų schema) galima atlikti, veikiant tokiais redukuojančiais agentais, kaip cinkas, esant acto rūgščiai, arba alavas, esant druskos rūgščiai, inertinių dujų (pvz., argono) atmosferoje.The reduction (Reaction Scheme I) can be effected by the action of reducing agents such as zinc in the presence of acetic acid or tin in the presence of hydrochloric acid under an inert gas (e.g. argon).
Izoindoloną galima gauti (I reakcijų schema), šildant maždaug 50-150 °C temperatūrų intervale organiniame tirpiklyje (pvz., toluene, etanolyje, dimetilformamide), esant reikalui, pridėjus druskos (pvz., kalio karbonato) arba tretinio amino bazės (pvz., 2,6di-t-butilpiridino arba trietilamino).The isoindolone can be obtained (Reaction Scheme I) by heating at a temperature in the range of about 50-150 ° C in an organic solvent (e.g., toluene, ethanol, dimethylformamide), optionally with the addition of a salt (e.g. potassium carbonate) or a tertiary amino base (e.g. , 2,6di-t-butylpyridine or triethylamino).
Amidą galima gauti (II, VI, VII, VII, X, XI, XII, XIV, XIVA, XV, XVI, XVIA, XVIIA, XVIIB reakcijų schemos) pagal visą eilę žinomų metodikų. Pavyzdžiui, amino substratas gali būti veikiamas (1) halogenanhidridu (RsCOHal), junginiu X arba XA aprotoniniame tirpiklyje, esant reikalui, pridėjus tretinio amino bazės (pvz., trietilamino); (2) halogenanhidridu, esant vandeninei bazei Šoten-Baumano sąlygomis; (3) laisva karboksirūgštimi (R3CO2H), esant kopuliavimo reagentui, tokiam kaip dicikloheksilkarbodiimidas (DCC), diizopropilkarbodiimidas DIC) arba l-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas (WSC), jeigu reikia, esant 1hidroksibenzotriazolui (HOBT); (4) laisva rūgštimi, esant N,N-karbonildiimidazolo aprotoniniame tirpiklyje, o po to veikiant amino substratu; (5) trialkilaliuminiu (pvz., A1(CH3)3 aprotoniniame tirpiklyje, o po to esteriu (pvz., R5CO2Alkilas arba junginiu VIII) arba (6) pagaminant mišrų anhidridą, veikiant rūgštį chloranhidridų (pvz., izobutilchloroformatu arba bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfino chloridu (Βορ-Cl)), esant tretinio amino bazei (pvz., trietilaminui), o po to paveikiant amino substratu.The amide can be obtained (Reaction Schemes II, VI, VII, VII, X, XI, XII, XIV, XIVA, XV, XVI, XVIA, XVIIA, XVIIB) according to a number of known procedures. For example, the amino substrate may be treated with (1) halogen anhydride (R s COHal), compound X or XA in an aprotic solvent, optionally with the addition of a tertiary amino base (e.g., triethylamine); (2) halogen anhydride in aqueous base under Schotten-Bauman conditions; (3) the free carboxylic acid (R 3 CO2H) in the presence of a copolymer such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide DIC) or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (WSC), if appropriate in the presence of 1-hydroxybenzotriazole; (4) the free acid in the presence of an N, N-carbonyldiimidazole aprotic solvent followed by treatment with an amino substrate; (5) by trialkyl potassium (e.g., A1 (CH3) 3 in an aprotic solvent and then by an ester (e.g., R5 CO 2 alkyl or compound VIII) or (6) to form a mixed anhydride by treating the acid with chloro anhydrides (e.g., isobutyl chloroformate or bis). 2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphine chloride (Βορ-Cl)) in the presence of a tertiary amine base (e.g. triethylamine) followed by treatment with an amine substrate.
Mezilatą galima gauti (II reakcijų schema), veikiant aminoalkoholio substratą metansulfonilchloridu ir trietilaminu arba piridinu, arba aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas.The mesylate can be obtained (Scheme II) by treatment of an amino alcohol substrate with methanesulfonyl chloride and triethylamine or pyridine, or in an aprotic solvent such as dichloromethane.
Bazinė ciklizacija (II, VIII reakcijų schemos) gali būti vykdoma, veikiant baze (pvz., kalio t-butoksidu arba natrio hidridu) inertiniame tirpiklyje (pvz., dimetilformamide, tetrahidrofurane, dimetoksimetane arba toluene). Mitsunobu ciklizacija (II reakcijų schema) gali būti atliekama pagal žinomas metodikas. Žr. pvz., R.K. Olsen, J. Org. Chem.,The basic cyclization (Reaction Schemes II, VIII) may be carried out using a base (e.g. potassium t-butoxide or sodium hydride) in an inert solvent (e.g. dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethoxymethane or toluene). Mitsunobu cyclization (Reaction Scheme II) can be performed according to known procedures. See also: such as R.K. Olsen, J. Org. Chem.
49, 3527 (1984); Genin, M.J., et ai, J. Org. Chem., 58, 2334-7 (1993).49, 3527 (1984); Genin, M.J., et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 2334-7.
Kitu būdu, junginių IV ir VIII mišinys gali būti paverčiamas į junginį la, be tarpinių produktų išskyrimo, šildant mišinį protoniniame tirpiklyje (pvz., vandenyje, metanolyje, etanolyje arba izopropanolyje arba jų mišiniuose) 100-200 °C temperatūroje. Žr. pvz., Europos patento paraišką 81/26746, FR 2, 548666 (1983).Alternatively, the mixture of compounds IV and VIII can be converted to compound la without isolation of the intermediates by heating the mixture in a protic solvent (e.g., water, methanol, ethanol or isopropanol or mixtures thereof) at 100-200 ° C. See also: See, e.g., European Patent Application 81/26746, FR 2, 548666 (1983).
Blokavimas ir deblokavimas (II, IV, V, XVI, XVIB, ΧΙΧΒ, XXI reakcijų schemos) gali būti atliekamas pagal žinomas metodikas. Žr. pvz., T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second edition, 1991. V schemoje PG reiškia azotą blokuojančią grupę. Viena ypatingai tinkama grupė yra tret-butoksikarbonilas (BOC), kurią galima gauti iš atitinkamo anhidrido, kaip parodyta IV schemoje. BOC-blokuoti aminai paprastai gali būti deblokuojami veikiant rūgštimi (pvz., trifluoracto arba druskos rūgštimi) pagal šios srities specialistams gerai žinomas metodikas.Blocking and deprotection (Reaction Schemes II, IV, V, XVI, XVIB, ΧΙΧΒ, XXI) can be performed according to known procedures. See also: such as T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991. In Scheme V, PG represents a nitrogen protecting group. One particularly suitable group is tert-butoxycarbonyl (BOC) which can be obtained from the corresponding anhydride as shown in Scheme IV. BOC-blocked amines can generally be deprotected by treatment with an acid (e.g., trifluoroacetic or hydrochloric acid) according to procedures well known to those skilled in the art.
Hidrinimą (III, IV, V reakcijų schemos) galima atlikti H2, naudojant baliono tipo prietaisą arba Parr Shaker prietaisą, esant katalizatoriui (pvz., paladžiui ant aktyvuotos anglies).Hydrogenation (Reaction Schemes III, IV, V) can be performed on H 2 using a cylinder type device or a Parr Shaker device in the presence of a catalyst (e.g. palladium on activated carbon).
Amino alkilinimą ir arilinimą (III, IV, V, IX, XII, ΧΙΧΑ, ΧΙΧΒ reakcijų schemos) galima atlikti žinomais metodais. Tinkamos metodikos yra aprašytos Cortizo, L., J. Med. Chem., 34, 2242-2247 (1991). Pavyzdžiui, alkilinimą arba arilinimą galima atlikti, veikiant amino substratą halogenidu (pvz., R'-Hal) arba oksitozilatu (pvz., R’-O-tozilatu) aprotoniniame tirpiklyje (pvz., dimetilformamide), jeigu reikia, esant tretinio amino (pvz., trietilamino) arba neorganinės bazės (pvz., kalio karbonato).Alkylation and arylation of the amine (Reaction Schemes III, IV, V, IX, XII, ΧΙΧΑ, ΧΙΧΒ) can be performed by known methods. Suitable methodologies are described in Cortizo, L., J. Med. Chem., 34, 2242-2247 (1991). For example, alkylation or arylation may be accomplished by treating the amino substrate with a halide (e.g. R'-Hal) or an oxytosylate (e.g. R'-O-tosylate) in an aprotic solvent (e.g. such as triethylamine) or an inorganic base (e.g. potassium carbonate).
Galima naudoti redukcinį amininimą, kaip alternatyvą aukščiau duotoms amino alkilinimo ir arilinimo metodikoms, kai R1, R6 arba R7 yra R9R10CH- ir R9 bei R10, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, alkenilas, arilas, heteroarilas, arilalkilas, heteroarilalkilas, cikloalkilas arba cikloalkilalkilas, arba R9 ir R10 kartu yra alkilenas (t.y. R9R10CH- sudaro cikloalkilo grupę). Toks redukcinis amininimas gali būti atliekamas, veikiant aminą (a) ketonu arba aldehidu (R9-CO-R10), (b) NaBH4, NaBH3CN arba NaB(acetoksi)3H, (c) protoniniu tirpikliu (pvz., metanoliu) arba poliniu aprotoniniu tirpikliu (pvz., acetonitrilu) ir, esant reikalui, (d) rūgštimi (pvz., acto, trifluoracto, druskos rūgštimi arba titano izopropoksidu). Jeigu R1 yra arilas arba heteroarilas, arilinimo reakcijos skatinimui galima naudoti pereinamuosius metalus (pvz., paladžio arba vario druskas arba kompleksus).Reductive amination may be used as an alternative to the above amino alkylation and arylation procedures wherein R 1 , R 6 or R 7 are R 9 R 10 CH- and R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, or R 9 and R 10 together are alkylene (i.e. R 9 R 10 CH- form a cycloalkyl group). Such reductive amination can be accomplished by treating the amine with (a) a ketone or an aldehyde (R 9 -CO-R 10 ), (b) NaBH 4 , NaBH 3 CN or NaB (acetoxy) 3 H, (c) a protic solvent (e.g. , methanol) or a polar aprotic solvent (e.g., acetonitrile) and, if appropriate, (d) acid (e.g., acetic, trifluoroacetic, hydrochloric or titanium isopropoxide). When R 1 is aryl or heteroaryl, transition metals (e.g., palladium or copper salts or complexes) may be used to promote the arylation reaction.
Izoindolono alkilinimas (X reakcijų schema) gali būti atliekamas, veikiant izoindoloną stipria baze (t.y. natrio bis(trimetilsilil)amidu arba ličio diizopropilamidu), o po to veikiant alkilhalogenidu (pvz., R8Hal) arba alkilsulfonatu (pvz., R8-tozilatu) inertiniame tirpiklyje (pvz., tetrahidrofurane arba dimetoksietane). Kitu būdu, kaip matyti iš X ir XI schemų, aminas IVb amido susidarymo sąlygomis gali būti veikiamas ketonu, kurio struktūrinė formulė Xb, ir gaunamas hidroksilaktamas XXV, kuris gali būti redukuojamas tokiais redukuojančiais reagentais, kaip cinkas acto rūgštyje arba trietilsilanas trifluoracto rūgštyje, ir gaunamas IA7-.The alkylation of the isoindolone (Scheme X) can be accomplished by treatment of the isoindolone with a strong base (i.e. sodium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide) followed by treatment with an alkyl halide (e.g. R 8 Hal) or an alkyl sulfonate (e.g. R 8 - tosylate) in an inert solvent (e.g. tetrahydrofuran or dimethoxyethane). Alternatively, as shown in Schemes X and XI, the amine IVb can be treated with a ketone of structural formula Xb under amide formation conditions to give hydroxylactam XXV, which can be reduced with reducing agents such as zinc in acetic acid or triethylsilane in trifluoroacetic acid IA 7 -.
Ftalimidų hidrazinolizė gali būti atliekama standartiniais žinomais būdais. Žr pvz., T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second edition, 1991.Hydrazinolysis of phthalimides can be performed by standard methods known in the art. See, e.g., T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991.
Amido N-alkilinimas (VI reakcijų schema) gali būti vykdomas, veikiant baze (pvz., NaH, KH, KN[Si(CH3)3]2, K2CO3, P4-fosfazeno baze arba butilo ličiu) aprotoniniame organiniame tirpiklyje, o po to veikiant R6Hal arba R6-O-tozilatu. P-fosfazeno bazės panaudojimas aprašytas T. Pietzonka, D. Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 3, 1481 (1992).The N-alkylation of the amide (Reaction Scheme VI) can be carried out using a base (e.g. NaH, KH, KN [Si (CH 3 ) 3 ] 2 , K 2 CO 3 , P 4 -phosphazene base or butyl lithium) in an aprotic organic solvent. followed by treatment with R 6 Hal or R 6 -O-tosylate. The use of a p-phosphazene base is described by T. Pietzonka, D. Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1992, 3, 1481.
Dehidrataciją (VIII schema) galima atlikti, naudojant stiprią rūgštį, tokią kaip vandenilio chloridas, sieros rūgštis arba trifluoracto rūgštis.Dehydration (Scheme VIII) can be performed using a strong acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid.
Hidrinimą (VIII schema) galima vykdyti, esant įprastam katalizatoriui, tokiam kaip Pd/C, Pt arba Ru H2 atmosferoje.Hydrogenation (Scheme VIII) can be carried out with a conventional catalyst such as Pd / C, Pt or Ru under H 2 atmosphere.
IX schemoje parodytą prijungimo reakciją galima atlikti, veikiant IA3 metaloorganiniu reagentu XXIV, tokiu kaip ličio arba magnio organiniu junginiu, kuriuose organinis radikalas yra alkilas arba arilas.The coupling reaction shown in Scheme IX can be carried out using an organic metal reagent IA 3 XXIV, such as an organic compound of lithium or magnesium, wherein the organic radical is alkyl or aryl.
Deoksigeninimo arba hidrinimo reakcijos (IX schema) yra atliekamos, dalyvaujant stipriai rūgščiai, tokiai kaip trifluoracto rūgštis arba bortrifluorido eteratas ir esant hidrido šaltiniui, tokiam kaip trietilsilanas arba tris(trimetilsilil)silanas.Deoxygenation or hydrogenation reactions (Scheme IX) are carried out in the presence of a strong acid such as trifluoroacetic acid or boron trifluoride etherate and in the presence of a hydride source such as triethylsilane or tris (trimethylsilyl) silane.
XIII, XIV, XVI, XVIA ir XVIB schemose parodytą alkilinimą galima atlikti, esant bazei, tokiai kaip butillitis arba natrio bis(trimetilsilil)amidas. Suprantama, kad R12 junginyje R12Q yra bet koks iš aukščiau nurodytų R12 grupių.The alkylation shown in Schemes XIII, XIV, XVI, XVIA and XVIB can be carried out in the presence of a base such as butyl lithium or sodium bis (trimethylsilyl) amide. It is understood that R 12 in R 12 Q is any of the above R 12 groups.
Kitu būdu, alkilinimą aukščiau nurodytose schemose, kai vienas iš Z1 ir Z2, arba abu reiškia jungtį, galima atlikti panaudojant paladžio katalizuojamą alilinio alkilinimo metodiką. Šioje reakcijoje fluorenilo tipo arba indenilo tipo pirmtakai (junginiai XXVIII, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL, XLVII) veikiami baze (natrio hidridu, natrio bis(trimetilsilil)amidu arba bis(trimetilsilil)acetamidu), paladžio katalizatoriumi (pavyzdžiui, Pd(Ph3)4) ir alilacetatu (CH3CO2CH2-CH=CH-) arba (CH^CC^CHCH-Cl·^) inertiniame tirpiklyje (pavyzdžiui THF). Ši reakcija yra skirta arba -R12 (XII schema), arba -R-X‘ (XIII, XIV, XVI, XVIA schemos), arba -Rri-OPG (XVIB ir XXI schemos) įvedimui. Šios reakcijos produkte yra -R12 grupė arba -Rll-X’ grupė (arba -RU-OPG grupė), kuri prasideda -CH2-CH=CH-. R11 arba R12 alkeno prisotinimą galima atlikti standartinėse katalitinio hidrinimo sąlygose.Alternatively, alkylation in the above schemes, where one of Z 1 and Z 2 , or both represents a bond, may be accomplished using palladium catalyzed allyl alkylation techniques. In this reaction, fluorenyl-type or indenyl-type precursors (compounds XXVIII, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL, XLVII) are treated with a base (sodium hydride, sodium bis (trimethylsilyl) amide or bis (trimethylsilyl) acetamide), palladium catalyst (e.g. Pd (Ph) 3 ) 4 ) and allyl acetate (CH 3 CO 2 CH 2 -CH = CH-) or (CH 2 Cl 2 -CH 2 CH 2 -CH 2 ) in an inert solvent (for example THF). This reaction is directed to the introduction of either -R 12 (Scheme XII) or -RX '(Scheme XIII, XIV, XVI, XVIA) or -R ri -OPG (Scheme XVIB and XXI). The product of this reaction contains a -R 12 group or a -R 11 -X 'group (or a -R U- OPG group) starting with -CH 2 -CH = CH-. The saturation of R 11 or R 12 alkene can be carried out under standard catalytic hydrogenation conditions.
Sieros oksidinimas XIII, XIV ir XVIII schemose vykdomas tokiu būdu:The oxidation of sulfur in Schemes XIII, XIV and XVIII is carried out as follows:
XXXVI, XXXVIII, ΧΧΧΙΙΙΕ ir I9 struktūrinių formulių sulfidai gali būti selektyviai suoksidinti iki sulfoksidų 1 mol.-ekvivalentu žinomo šiam tikslui skirto reagento, tokio kaip 30 % H2O2, NaIO4 ir perrūgšties (pvz., meta-chlorperbenzoinės rūgšties). Gauti sulfoksidai gali būti toliau paverčiami į atitinkamus sultonus kitu mol.ekvivalentu arba pertekliumi 30 % H2O2, KMnO4, KHSO5 arba perrūgšties (pvz., metachlorperbenzoinės rūgšties). Tais atvejais, kai yra oksidinamas aminas (toks kaip piperidinas I9), jo bazinį azotą galima blokuoti, paveikiant rūgštimi, tokia kaip HC1 arba CF3CO2H (žr. XIX schemą).The sulfides of structural formulas XXXVI, XXXVIII, ΧΧΧΙΙΙΕ and I 9 can be selectively oxidized to 1 molar equivalent of the sulfoxides by a known reagent for this purpose, such as 30% H 2 O 2 , NaIO 4, and acid (e.g. meta-chloroperbenzoic acid). . The resulting sulfoxides can be further converted to the corresponding broths by another molar equivalent or by an excess of 30% H 2 O 2 , KMnO 4 , KHSO 5, or an acid (e.g., methachlorperbenzoic acid). In the case of the oxidation of an amine (such as piperidine I 9 ), its basic nitrogen can be blocked by treatment with an acid such as HCl or CF 3 CO 2 H (see Scheme XIX).
Norint pagaminti junginius, kuriuose Z1 arba Z2 yra -CHOH, galima redukuoti I, Ii, II ir Iii formulių junginius, kuriuose Z1 arba Z2 yra C=O, hidridiniu reagentu, pavyzdžiui, NaBH4.To produce compounds wherein Z 1 or Z 2 is -CHOH, compounds of formulas I, II, II and III wherein Z 1 or Z 2 is C = O may be reduced with a hydride reagent such as NaBH 4 .
Šio išradimo junginius galima panaudoti žinduolių aterosklerozės profilaktikai, stabilizavimui arba regresijos sukėlimui, skiriant junginio terapiškai efektyvų kiekį MTP aktyvumo sumažinimui.The compounds of the present invention may be used for the prophylaxis, stabilization or regression of mammalian atherosclerosis by administering a therapeutically effective amount of the compound to reduce MTP activity.
Išradimo junginių MTP inhibicinį aktyvumą galima nustatyti pagal US patentinėje paraiškoje ser. Nr.l 17362, paduotoje 1993 m. lapkričio 3 d., aprašytą metodiką, naudojant MTP, išskirtą iš tokių šaltinių:The MTP inhibitory activity of the compounds of the invention can be determined according to U.S. Pat. No. 17362, filed December 1993; The methodology described in the application, dated 3 November 2004, using R & D extracted from the following sources:
(1) jaučio kepenų mikrosomų, (2) HepG2 ląstelių (žmogaus hepatomos ląstelių) arba (3) rekombinantiniį žmogaus HPT, ekspresuotą bakulovirusuose.(1) bovine liver microsomes, (2) HepG 2 cells (human hepatoma cells), or (3) recombinant human HPT expressed in baculoviruses.
Šio išradimo junginius taip pat galima panaudoti lipidų, tokių kaip cholesterolis ir trigliceridas (TG), kiekių sumažinimui žinduolių serume, skiriant junginio terapiškai efektyvų kiekį MTP aktyvumui sumažinti.The compounds of the present invention can also be used to reduce the amount of lipids such as cholesterol and triglyceride (TG) in mammalian serum by administering a therapeutically effective amount of the compound to reduce MTP activity.
Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti įvairių kitų būsenų arba ligų gydymui, naudojant agentus, kurie mažina MTP aktyvumą. Pavyzdžiui, šio išradimo junginiai mažina MTP kiekį arba aktyvumą ir dėl šios priežasties jie mažina cholesterolio ir TG kiekius serume, TG, riebalų rūgščių ir cholesterolio sugertį ir todėl tinka hipercholesterolemijos, hipertrigliceridemijos, hiperlipidemijos, pankreatito, hiperglikemijos ir nutukimo gydymui.The compounds of the present invention may be used in the treatment of a variety of other conditions or diseases using agents that reduce MTP activity. For example, the compounds of the present invention reduce the amount or activity of MTP and therefore lower serum cholesterol and TG, TG, fatty acid and cholesterol absorption and are therefore suitable for the treatment of hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, pancreatitis, hyperglycemia and obesity.
Šio išradimo junginiai yra MTP aktyvumą mažinantys agentai ir gali būti skiriami įvairiems žinduoliams, tokiems kaip beždžionės, šunys, katės, žiurkės, žmonės ir t.t., kuriems reikalingas toks gydymas. Šie agentai gali būti vartojami sistemingai perorąliniu arba parenteriniu būdu.The compounds of the present invention are MTP-lowering agents and may be administered to a variety of mammals such as monkeys, dogs, cats, rats, humans, etc., which require such treatment. These agents may be administered systemically either orally or parenterally.
Agentai, mažinantys MTP aktyvumą arba kiekį, gali būti įterpti į įprastas sistemines dozuotas formas, tokias kaip tabletė, kapsulė, eleksyras arba injekcijoms skirta kompozicija. Šiose dozuotose formose taip pat gali būti reikiamas fiziologiškai tinkamas nešiklis, pagalbinės medžiagos, tepalas, buferis, antibakterinis agentas, tūrį padidinantis agentas (toks kaip manitolis), antioksidantas (askorbo rūgštis arba natrio bisulfitas) arba pan. Tinkamiausios yra peroralinio vartojimo dozuotos formos, nors taip pat gana tinkamos yra ir parenterinio vartojimo formos.Agents that reduce the activity or amount of R&D may be incorporated into conventional systemic dosage forms such as a tablet, capsule, elixir or injection composition. These dosage forms may also contain a physiologically acceptable carrier, excipients, ointment, buffer, antibacterial agent, bulking agent (such as mannitol), antioxidant (ascorbic acid or sodium bisulfite) or the like. Dosage forms for oral administration are preferred, although parenteral dosage forms are also quite suitable.
Skiriama dozė turi būti rūpestingai pritaikyta, atsižvelgiant į amžių, svorį ir paciento stovį, o taip pat į vartojimo būdą, dozuotą formą ir režimą, ir į norimą rezultatą. Bendrai imant, aukščiau aprašytos dozuotos formos gali būti skiriamos 5-500 mg per dieną kiekiais kaip vienkartinė dozė arba kaip padalintos dozės 1-4 kartus per dieną.The dose administered should be carefully adjusted to the age, weight and condition of the patient, as well as to the route of administration, dosage form and regimen and the result desired. Generally, the dosage forms described above may be administered in amounts of 5 to 500 mg per day as a single dose or as divided doses 1 to 4 times a day.
Toliau duodami pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius šio išradimo realizavimo variantus. Visos temperatūros, jeigu nepažymėta kitaip, yra duotos °C.The following examples represent preferred embodiments of the present invention. All temperatures are in ° C unless otherwise stated.
pavyzdysexample
Į 10 g (47,57 mmol) 9-fluorenkarboksirūgšties (Aldrich) suspensiją 80 ml CH2CI2 argono atmosferoje, 0 °C temperatūroje pridedamas katalitinis kiekis DMF (0,5 ml), o po to sulašinama 36 ml (71,35 mmol) oksalilo chlorido (2M, CH2C12). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišoma 45 minutes (reakcijos mišinys pasidaro skaidrus geltonas tirpalas), po to sausai nugarinama ir siurbiama gerame vakuume 0,5 vai. Geltona liekana ištirpinama 50 ml CH2C12, atšaldoma iki 0 °C, ir į ją sulašinama 7,8 ml (95,14 mmol) propilamino (reakcija labai egzoterminė), o po to 7 ml piridino HCl pertekliui sugerti. Sukietėjęs reakcijos mišinys veikiamas 1:1 CH2Cl2/vandeniu (200 ml) ir maišoma tol, kol viskas pilnai ištirpsta. Organinis sluoksnis perplaunamas vandeniu (2x), džiovinamas (NaSO4) ir nugarinus tirpiklį, gaunama geltona kieta medžiaga. Perkristalinus iš karšto metanolio, gaunama 4,0 g (33 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga.To a suspension of 10 g (47.57 mmol) of 9-fluorocarboxylic acid (Aldrich) in 80 mL of CH 2 Cl 2 under argon at 0 ° C was added a catalytic amount of DMF (0.5 mL) followed by dropwise addition of 36 mL (71.35 mmol) of oxalyl chloride (2M, CH 2 Cl 2 ). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 45 minutes (the reaction mixture became a clear yellow solution), then evaporated to dryness and suctioned at high vacuum for 0.5 h. The yellow residue is dissolved in 50 mL of CH 2 Cl 2 , cooled to 0 ° C, and treated with 7.8 mL (95.14 mmol) of propylamine (highly exothermic) followed by 7 mL of excess pyridine to absorb HCl. The solidified reaction mixture is treated with 1: 1 CH 2 Cl 2 / water (200 mL) and stirred until all is completely dissolved. The organic layer was washed with water (2x), dried (NaSO 4 ) and evaporated to give a yellow solid. Recrystallization from hot methanol yields 4.0 g (33%) of the title compound as a yellowish solid.
Lyd. temp.: 198-200 °C.Lyd. mp: 198-200 ° C.
ΒΟΧΒΟΧ
HOHO
OTBSOTBS
Į 49 ml (0,55 mol) 1,4-butandiolio tirpalą 25 ml DMF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 10,5 g (0,15 mol) imidzolo, o po to 20,7 g (0,14 mol) tbutildimetilsililchlorido. Reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 18 vai. Po to, mišinys praskiedžiamas eteriu, plaunamas NH4C1, vandeniu, Na2CO3, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (MgSO4). Gautame skysčio pavidalo bespalviame norimame junginyje (50 g) yra apie 15 % disililinto junginio.To 49 ml (0.55 mol) of a solution of 1,4-butanediol was added 10.5 g (0.15 mol) of imidazole in 25 ml of DMF under argon at 0 ° C followed by 20.7 g (0.14 mol) of t-butyldimethylsilyl chloride. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The mixture was then diluted with ether, washed with NH 4 Cl, water, Na 2 CO 3 , brine, and dried (MgSO 4 ). The resulting liquid colorless desired compound (50 g) contains about 15% of the disilylated compound.
bokbok
OTBSOTBS
Į 8,5 g B(l) skyrelio junginio tirpalą 50 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 7,3 g (108 mmol) imidazolo ir 16,7 g (64 mmol) trifenilfosfino. Šis mišinys maišomas 45 min. (tirpalas pasidaro homogeninis), o po to per 20 min. sulašinamas 16,2 g (64 mmol) jodo tirpalas 50 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., praskiedžiamas heksanu ir plaunamas IN natrio bisulfitu, Na2CO3, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (Na2SO4). Gauta liekana trinama su eteriu (3x), nufiltruojama (trifenilfosfino oksidui pašalinti), ir nugarinus tirpiklį, gaunama 10 g (61 %) norimo junginio, kuris yra gelsva alyva.7.3 g (108 mmol) of imidazole and 16.7 g (64 mmol) of triphenylphosphine are added to a solution of 8.5 g of the compound B (1) in 50 ml of THF under argon at 0 ° C. The mixture was stirred for 45 min. (the solution becomes homogeneous) and then within 20 min. a solution of 16.2 g (64 mmol) of iodine in 50 mL of THF was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 h, diluted with hexane and washed with IN sodium bisulfite, Na 2 CO 3 , brine and dried (Na 2 SO 4 ). The resulting residue was triturated with ether (3x), filtered (to remove triphenylphosphine oxide) and evaporated to give 10 g (61%) of the title compound as a yellowish oil.
MeMe
Į 300 mg (1,20 mmol) A skyrelio junginio mišinį 10 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje sulašinama 960 ml (2,40 mmol) n-BuLi (2,5 M heksanuose). Susidaręs oranžinis dianijonas maišomas 0 °C temperatūroje 0,5 vai., o po to sulašinama 452 mg (1,44 mmol) B(2) skyrelyje aprašyto junginio. Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, pamaišomas 18 vai., po to veikiamas etilacetato/vandens (1:1) mišiniu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4), nugarinamas ir chromatografuojamas sparčiosios chromatografijos būdu per 50g silikagelio, eliuuojant heksanu/etilacetatu (4:1). Gaunama 460 mg (87 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga.To a mixture of 300 mg (1.20 mmol) of Compound A compound in 10 mL of THF under argon at 0 ° C was added 960 mL (2.40 mmol) of n-BuLi (2.5 M in hexanes). The resulting orange dianion is stirred at 0 ° C for 0.5 h before being treated with 452 mg (1.44 mmol) of the compound described in section B (2). The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 18 hours, then treated with ethyl acetate / water (1: 1). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), evaporated, and flash chromatographed on 50 g silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate (4: 1). 460 mg (87%) of the title compound is obtained as a yellowish solid.
-Me-We
Į 5,6 g (12,80 mmol) B skyrelyje aprašyto junginio pridedama 14,1 ml (14,10 mmol) IM tetrabutilamonio fluorido THF. Reakcijos mišinys maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 18 vai., po to praskiedžiamas eteriu ir reakcija stabdoma NH4C1. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas tirpiklis. Atlikus sparčiąją chromatografiją per 250 g silikagelio, eliuuojant dichlormetano/izopropanolio (95:5) mišiniu, gaunama 4,09 g (99 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.To 5.6 g (12.80 mmol) of the compound described in Section B is added 14.1 mL (14.10 mmol) of IM tetrabutylammonium fluoride in THF. The reaction mixture was stirred under argon at room temperature for 18 hours, then diluted with ether and quenched with NH 4 Cl. The organic layer was washed with water saturated with sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent evaporated. Flash chromatography over 250 g of silica gel eluting with dichloromethane: isopropanol (95: 5) affords 4.09 g (99%) of the title compound as a white solid.
Lyd. temp.: 73-75 °C.Lyd. m.p. 73-75 ° C.
D.D.
Į 1 g (3,10 mmol) C skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 20 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 463 mg (6,81 mmol) imidazolo, o po to 1,0 g (4,03 mmol) trifenilfosfino. Po 15 min. mišinys pasidaro homogeninis, tada į jj per 20 min. sulašinamas 1,0 g (4,03 mmol) jodo tirpalas 20 ml THF. Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 1 vai. Po to, mišinys praskiedžiamas heksanų mišiniu, organinis tirpalas plaunamas natrio bisulfitu, NaHCO3, prisotintu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (Na2SO4). Atlikus sparčiąją chromatografiją per 100 g silikagelio, eliuuojant heksanų/etilacetato (1:1) mišiniu, gaunama 1,1 g (85 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.To a solution of 1 g (3.10 mmol) of the compound described in Section C in 20 mL of THF under argon at 0 ° C is added 463 mg (6.81 mmol) of imidazole followed by 1.0 g (4.03 mmol) of triphenylphosphine. After 15 minutes the mixture becomes homogeneous, then added to it within 20 min. a solution of 1.0 g (4.03 mmol) of iodine in 20 ml of THF is added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture is then diluted with hexanes, the organic solution is washed with sodium bisulfite, NaHCO 3 , saturated sodium chloride solution and dried (Na 2 SO 4 ). Flash chromatography over 100 g of silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate (1: 1) afforded 1.1 g (85%) of the title compound as a colorless oil.
E. 2-[l-Fenilmetil)-4-piperidinil]-lH-izoindol-l,3(2H)-dionasE. 2- [1-Phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione
Ftalio anhidrido (15,0 g, 101 mmol) ir 4-amino-l-benzilpiperidino (19,3 g, 101 mmol) mišinys šildomas alyvos vonioje maišant, kol mišinys išsilydo (apie 125 °C). Reakcijos mišinys laikomas šioje temperatūroje tol, kol mišinys vėl sukietėja (apie 30 minučių). Tada mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros. Valoma, panaudojant sparčiąją chromatografiją per 1 kg silikagelio; kolonėlės užpildymui ir eliuavimui vartotas 30 % etilacetatas heksane. Sumaišius grynas frakcijas ir nugarinus tirpiklius, gaunamas junginys E (25 g, 77 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 151-154 °C.A mixture of phthalic anhydride (15.0 g, 101 mmol) and 4-amino-1-benzylpiperidine (19.3 g, 101 mmol) is heated in an oil bath with stirring until the mixture melts (about 125 ° C). The reaction mixture is kept at this temperature until the mixture hardens again (about 30 minutes). The mixture is then cooled to room temperature. Purify by flash chromatography over 1 kg of silica gel; 30% ethyl acetate in hexane was used to fill and elute the column. The pure fractions were combined and the solvents evaporated to give E (25 g, 77%) as a white solid. Lyd. mp: 151-154 ° C.
F. 2,3-Dihidro-2-[l-fenilmetil)-4-piperidinil-lH-izoindol-l-onasF. 2,3-Dihydro-2- [1-phenylmethyl) -4-piperidinyl-1H-isoindol-1-one
Į junginio E (20,0 g, 62,5 mmol) tirpalą acto rūgštyje (248 ml) argono atmosferoje pridedama cinko dulkių (28,6 g, 438 mmol). Maišant mechaniniu maišiklių, reakcijos mišinys per naktį virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada mišinys nufiltruojamas per celitą (Celite®) ir sausai nugarinamas. Pridedama dichlormetano (500 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x100 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (100 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nugarinus tirpiklį, gaunama neišvalyta alyva. Gauta liekana valoma azeotropinio distiliavimo su toluenu (2 x 30 ml) būdu, ir gaunama balta kieta medžiaga. Perkristalinus produktą iš izopropanolio, gaunamas junginys B (16 g, 80 %), kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 130-133 °C).Zinc dust (28.6 g, 438 mmol) was added to a solution of compound E (20.0 g, 62.5 mmol) in acetic acid (248 mL) under argon. While stirring mechanically, the reaction mixture was refluxed overnight. The mixture is then filtered through celite (Celite®) and evaporated to dryness. Add dichloromethane (500 mL), wash the organic layer with saturated sodium bicarbonate solution (2x100 mL), brine (100 mL) and dry over MgSO 4 . Evaporation of the solvent gives crude oil. The resulting residue was purified by azeotropic distillation with toluene (2 x 30 mL) to give a white solid. Recrystallization of the product from isopropanol gives compound B (16 g, 80%) as a white solid (m.p. 130-133 ° C).
G. 2-(4-Piperidinil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-onasG. 2- (4-Piperidinyl) -2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one
Į F skyrelio junginio (8,5 g, 26,4 mmol) tirpalą etanolyje (65 ml) pridedama acto rūgšties (3,5 ml, 52,8 mmol), o po to argono atmosferoje 10 % paladžio ant aktyvuotos anglies (0,7 g). Suspensija prapučiama azotu ir maišoma, esant 45 psi vandenilio dujų slėgiui, 48 valandas. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą (Celite®) ir plaunamas etanoliu. Filtratas sausai nugarinamas. Gauta liekana ištirpinama chloroforme (100 ml), plaunama IN KOFI, prisotintu natrio chlorido tirpalu (2x30 ml), ir džiovinama MgSO4. Gautas skaidrus tirpalas sausai nugarinamas, o liekana valoma azeotropinio distiliavimo su toluenu (2 x 30 ml) būdu; gaunamas junginys G (5,0 g, 77 %), kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 137-140 °C).To a solution of the Compound F compound (8.5 g, 26.4 mmol) in ethanol (65 mL) was added acetic acid (3.5 mL, 52.8 mmol) followed by 10% palladium on activated carbon (0, 7 g). The suspension is purged with nitrogen and stirred at 45 psi of hydrogen gas for 48 hours. The reaction mixture was filtered through celite (Celite®) and washed with ethanol. Evaporate the filtrate to dryness. The resulting residue was dissolved in chloroform (100 mL), washed with IN KOFI saturated sodium chloride solution (2x30 mL), and dried over MgSO 4 . The resulting clear solution is evaporated to dryness and the residue is purified by azeotropic distillation with toluene (2 x 30 ml); yielding compound G (5.0 g, 77%) as a white solid (m.p. 137-140 ° C).
H. 9-[3-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]propiI]-N- propil9H-fluoren-9-karboksamidasH. 9- [3- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] propyl] -N-propyl9H-fluorene-9-carboxamide
Į 330 mg (0,76 mmol) D skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 5 ml DMF kambario temperatūroje ir argono atmosferoje pridedama 210 mg (1,52 mmol) K2CO3, o po to 198 mg (0,76 mmol) G skyrelyje aprašyto junginio. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 72 vai., po to reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir plaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Perkristalinus iš karšto heksano, gaunama 270 mg (68 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.To a solution of 330 mg (0.76 mmol) of the compound described in Section D in 5 mL of DMF at room temperature and under argon was added 210 mg (1.52 mmol) of K 2 CO 3 followed by 198 mg (0.76 mmol) of the compound described in Section G. compound. After stirring at room temperature for 72 h, the reaction mixture was diluted with ether and washed with water, brine, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Recrystallization from hot hexane affords 270 mg (68%) of the title compound as a white solid.
Lyd. temp.: 136-138 °C.Lyd. mp 136-138 ° C.
. Analizė: Išskaičiuota pagal C34H39N3O2.·. Analysis: Calculated for C 34 H 3 9 N 3 O 2 ·
C 78,28; H 7,53; N 8,05.C, 78.28; H, 7.53; N, 8.05.
Rasta: C 78,11; H 7,62; N 8,09.Found: C, 78.11; H, 7.62; N, 8.09.
1A pavyzdysExample 1A
Kitas 310 pavyzdžio junginio hidrochlorido sintezės būdasAnother route for the synthesis of Example 310 hydrochloride
Į 5 pavyzdžio laisvo amino (12 g, 23,1 mmol) tirpalą absoliučiame EtOH (400 ml) pridedama 10 % paladžio ant aktyvuotos anglies (1,2 g). Mišinys hidrinamas Paro prietaise, esant 40 psi slėgiui, 2 valandas, po to filtruojamas per celitą (Celite®).To a solution of the free amine of Example 5 (12 g, 23.1 mmol) in absolute EtOH (400 mL) was added 10% palladium on activated carbon (1.2 g). The mixture was hydrogenated on a Paro device at 40 psi for 2 hours, then filtered through celite (Celite®).
Sukoncentravus filtratą vakuume, gaunama bespalvė alyva. Produktas ištirpinamas MeOH (100 ml) ir lašinama 1,0 M HCI eteryje (20 ml, 20 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas min., o po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama CH3CN (2 ml) ir pridedama vandens (25 ml). Siek tiek drumstas tirpalas liofilizuojamas per naktį, ir gaunamas norimas junginys (11,1 g, 86 %), kuris yra balti liofilizuoti milteliai.Concentration of the filtrate in vacuo gave a colorless oil. The product was dissolved in MeOH (100 mL) and added dropwise to 1.0 M HCl in ether (20 mL, 20 mmol). The reaction mixture is stirred for a minute and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH 3 CN (2 mL) and water (25 mL) was added. The slightly cloudy solution is lyophilized overnight to give the title compound (11.1 g, 86%) as a white lyophilized powder.
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H39N3O2 · 1,3 HCI · 1,6 H2O:Analysis: Calculated for C 3 4 H 3 9 N 3 O 2 · 1,3 HCl · 1,6 H 2 O:
C 68,24; H 7,33; N 7,02; Cl 7,76C, 68.24; H, 7.33; N, 7.02; Cl, 7.76
Rasta: C 68,27; H 7,31; N 6,99; Cl 7,77.Found: C, 68.27; H, 7.31; N, 6.99; Cl, 7.77.
pavyzdysexample
2,3-Dihidro-2-[l-[4-okso-4-(9-propil-9H-fluoren-9-il)butil]-4-piperidiniI]-lH-izoindoI-lonas (monohidrochloridas)2,3-Dihydro-2- [1- [4-oxo-4- (9-propyl-9H-fluoren-9-yl) butyl] -4-piperidinyl] -1H-isoindol-1-one (monohydrochloride)
Į maišomą 28,55 g (301,9 mmol) 3-chlor-l-propano (Aldrich) tirpalą 300 ml THF per 20 minučių -20 °C temperatūroje argono atmosferoje sulašinamas 101 ml (303 mmol) 3,0 M metilmagnio chlorido tirpalas THF. Palaikius 0,5 vai. -20 °C temperatūroje, reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, pridedama magnio drožlių, ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Pradėjus virinti, pridedama 0,60 ml (6,94 mmol) 1,2-dibrometano, o pavirinus 1 vai. - dar 0,60 ml. Pavirinus 2 valandas, reakcijos mišinys paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros.To a stirred solution of 28.55 g (301.9 mmol) of 3-chloro-1-propane (Aldrich) in 300 mL of THF was added dropwise 101 mL (303 mmol) of 3.0 M methylmagnesium chloride solution at -20 ° C under argon for 20 min. THF. Holding 0.5 or. At -20 ° C, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, magnesium turnings were added and the reaction mixture was refluxed. After boiling, 0.60 ml (6.94 mmol) of 1,2-dibromoethane was added and after 1 hour boiling. - another 0.60 ml. After boiling for 2 hours, allow the reaction mixture to cool to room temperature.
B.B.
Bfl). 9-Propil-9H-fluoren-9-karboksirūgštisBfl). 9-Propyl-9H-fluorene-9-carboxylic acid
9-Fluorenkarboksirūgšties (12 g, 57 mmol) tirpalas 250 ml sauso THF atšaldomas iki 0 °C temperatūros argono atmosferoje, į jj įpilama 2 ekv. (71,25 ml) 1,6 M n-butilličio tirpalo heksane, o po to pridedama n-propiljodido (7,5 ml, 13,1 g, 77 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 6 valandas. Pridedama dar 1 ml n-propiljodido, ir reakcijos mišinys maišomas dar 4 vai. 0 °C temperatūroje. Tada reakcija stabdoma, pridedant 75 ml vandens, ir parūgštinama iki pH=l su 3N HCL Reakcijos mišinys ekstrahuojamas heksanu (3x200 ml), heksano ekstraktai plaunami vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinami bevandeniu natrio sulfatu. Nugarinus tirpiklį, gaunamas negrynas produktas, kuris yra geltona alyva. Alyva ištirpinama -250 ml etanolio, ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu su Darco-60, nufiltruojamas per celitą (Celite®) ir sukoncentruojamas apytikriai iki pusės pradinio tūrio. Lėtai pilama vandens tol, kol tirpalas pradeda drumstis. Mišinys vėl pašildomas ir paliekamas lėtai atvėsti iki kambario temperatūros. Gaunama 10,5 g (73%) norimo junginio, kuris yra bespalviai kristalai.A solution of 9-fluoro-carboxylic acid (12 g, 57 mmol) in 250 mL of dry THF was cooled to 0 ° C under argon and 2 eq. (71.25 mL) of a 1.6 M solution of n-butyl lithium in hexane followed by the addition of n-propyl iodide (7.5 mL, 13.1 g, 77 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 6 hours. An additional 1 ml of n-propyl iodide is added and the reaction mixture is stirred for a further 4 hours. At 0 ° C. The reaction was then quenched by addition of 75 mL of water and acidified to pH = 1 with 3N HCl. The reaction mixture was extracted with hexane (3 x 200 mL), the hexane extracts washed with water, brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gives a crude product which is a yellow oil. The oil is dissolved in -250 mL of ethanol, and the solution is refluxed with Darco-60, filtered through celite (Celite®) and concentrated to about half its original volume. Add water slowly until the solution begins to cloud. The mixture is reheated and allowed to cool slowly to room temperature. 10.5 g (73%) of the title compound are obtained as colorless crystals.
Lyd. temp.: 120-122 °C.Lyd. mp: 120-122 ° C.
Į Bfl) skyrelyje aprašyto junginio tirpalą CH2C12 (10 ml), turinčio 2 lašus DMF per 20 minučių supilamas oksalilchlorido (4,5 ml, 8,93 mmol) tirpalas. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas, po to koncentruojamas vakuume, ir gaunama 1,6 g nevalyto chloranhidrido, kuris yra tamsiai geltona kieta medžiaga.To a solution of the compound described in section Bfl) in CH 2 Cl 2 (10 mL) containing 2 drops of DMF is added a solution of oxalyl chloride (4.5 mL, 8.93 mmol) over 20 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated in vacuo to give 1.6 g of crude chloro anhydride as a dark yellow solid.
C.C.
OHOH
B skyrelyje aprašyto junginio (1,07 g, 3,97 mmol) tirpalas THF (10 ml) argono atmosferoje atšaldomas iki 0 °C. Pridedama vario(I) jodido (38 mg, 0,20 mmol), o po to per 10 min. sulašinamas A skyrelyje aprašytas junginys (14,5 ml, 0,3 M tirpalas THF, 4,37 mmol). Lašinant tirpalą, pasirodo ryškiai raudona spalva, bet maišant ji greitai nyksta. Neskaidrus geltonas reakcijos mišinys pamaišomas 0 °C temperatūroje 45 min., po to reakcija stabdoma pridedant prisotinto NH4C1 (10 ml). Mišinys praskiedžiamas vandeniu (10 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (3 x 30 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami prisotintu NH4Cį vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu (po 10 ml) ir džiovinami MgSO4. Nugarinus tirpiklį, gaunama 1,3 g geltonos alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos būdu per silikagelį (150 g), įvedant medžiagą, ištirpintą 50 % EtOAc/heksane, o eliuuojant 25 % EtAc/heksane. Gaunamas norimas junginys (885 mg, 76 %), kuris yra bespalvė alyva.A solution of the title compound (1.07 g, 3.97 mmol) in THF (10 mL) under argon is cooled to 0 ° C. Copper (I) iodide (38 mg, 0.20 mmol) was added followed by 10 min. A compound (14.5 mL, 0.3 M in THF, 4.37 mmol) was added dropwise. A bright red color appears as the solution drops, but disappears rapidly when mixed. The opaque yellow reaction mixture was stirred at 0 ° C for 45 min, then quenched by the addition of saturated NH 4 Cl (10 mL). The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The combined organic layers were washed with NH 4 Cl saturated water, brine (10 mL each), and dried over MgSO 4 . Evaporation of the solvent affords 1.3 g of a yellow oil which is purified by flash chromatography on silica gel (150 g), eluting with 50% EtOAc / hexane and eluting with 25% EtAc / hexane. The title compound (885 mg, 76%) is obtained which is a colorless oil.
Į C skyrelyje aprašyto junginio (647 mg, 2,42 mmol) ir trifenilfosfino (634 mg, 2,42 mmol) tirpalą CH2C12 (7 ml) 0 °C argono atmosferoje pridedama N-bromsukcinimido (431 mg, 2,42 mmol). Mišinys maišomas 0 °C 1 valandą, praskiedžiamas CH2C12 (20 ml), plaunamas 10 % vandeniniu kalio sulfitu (5 ml), vandeniu (5 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (5 ml) ir džiovinamas MgSO4. Mišinys nufiltruojamas, ir į filtratą pridedama silikgelio (3 g). Nugarinus tirpiklį, gaunami žali milteliai, kurie valomi sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), eliuuojant 30 % CH2C12 heksane. Gaunamas norimas junginys (733 mg, 93 %), kuris yra bespalvė alyva.To a solution of the compound described in Section C (647 mg, 2.42 mmol) and triphenylphosphine (634 mg, 2.42 mmol) in CH 2 Cl 2 (7 mL) at 0 ° C was added N-bromosuccinimide (431 mg, 2.42 mmol). mmol). The mixture was stirred at 0 ° C for 1 h, diluted with CH 2 Cl 2 (20 mL), washed with 10% aqueous potassium sulfite (5 mL), water (5 mL), brine (5 mL) and dried over MgSO 4 . The mixture was filtered and silica gel (3 g) was added to the filtrate. Evaporation of the solvent gave a green powder which was purified by flash chromatography on silica gel (50 g), eluting with 30% CH 2 Cl 2 in hexane. The title compound (733 mg, 93%) is obtained which is a colorless oil.
E. 2,3-Dihidro-2-[l-[4-okso-4-(9-propil-9H-fluoren-9-il)butil]-4-piperidinil]- 1Hizoindol-l-onas (monohidrochloridas)E. 2,3-Dihydro-2- [1- [4-oxo-4- (9-propyl-9H-fluoren-9-yl) butyl] -4-piperidinyl] -1H-isoindol-1-one (monohydrochloride)
D skyrelyje aprašyto junginio (336 mg, 0,941 mmol) ir 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (225 mg, 1,04 mmol) tirpalas absoliučiame etanolyje (3 ml) argono atmosferoje virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį (20 vai) ir atšaldomas iki kambario temperatūros (iškrenta kieta medžiaga). Mišinys koncentruojamas vakuume, ir gauta liekana paskirstoma tarp EtOAc (20 ml) ir prisotinto NaHCO3 (10 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (5 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (5 ml) ir džiovinamas Na2SO4. Nugarinus, gaunama 415 mg bespalvės alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos būdu per silikagelį (50 g), eliuuojant 25 % acetonu/CH2Cl2. Gaunama 205 mg norimo laisvo amino, kuris yra bespalvė alyva.A solution of the compound described in Section D (336 mg, 0.941 mmol) and the compound described in Section G of Example 1 (225 mg, 1.04 mmol) in absolute ethanol (3 mL) was refluxed overnight (20 hours) and cooled to room temperature. temperature (solid precipitates). The mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was partitioned between EtOAc (20 mL) and saturated NaHCO 3 (10 mL). The organic layer was washed with water (5 mL), brine (5 mL) and dried over Na 2 SO 4 . Evaporation gives 415 mg of a colorless oil which is purified by flash chromatography on silica gel (50 g) eluting with 25% acetone / CH 2 Cl 2 . 205 mg of the desired free amine are obtained which is a colorless oil.
Į aukščiau pagaminto amino tirpalą Et2O (3 ml) pridedama IN HCl/Et2O (3 ml, 3 mmol). Mišinys, kuriame yra dervinga kieta medžiaga, sukoncentruojamas iki stiklo pavidalo dervos. Produktas ištirpinamas izopropanolyje (2 ml) ir produktui nusodinti pilama heksano (15 ml). Sukoncentravus mišinį vakuume, gaunama putų pavidalo kieta medžiaga, kurią išdžiovinus 60 °C gerame vakuume per naktį, gaunamas baltų putų pavidalo norimas junginys (206 mg, 41 %).To a solution of the above amine in Et 2 O (3 mL) was added IN HCl / Et 2 O (3 mL, 3 mmol). The mixture containing the resinous solid is concentrated to a glassy resin. The product was dissolved in isopropanol (2 mL) and hexane (15 mL) was added to precipitate the product. Concentration in vacuo afforded a foamy solid which, after drying at 60 ° C in a good vacuum overnight, afforded the title compound as a white foam (206 mg, 41%).
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H37C1N2O2 · H2O:Analysis: Calculated for C3 3 H 3 7 C 1 N 2 O 2 · H 2 O:
C 72,27; H 7,19; N 5,11; Cl 6,46C, 72.27; H, 7.19; N, 5.11; Cl, 6.46
Rasta: C 72,36; H 7,21; N 5,02; Cl 6,59.Found: C, 72.36; H, 7.21; N, 5.02; Cl, 6.59.
pavyzdys (E)-9-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-iI)-l-piperidiniI]-2-butenil-2,7-difluor-N-Example (E) -9- [4- (1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] -2-butenyl-2,7-difluoro-N-
Į 2,7-diaminofluoreno (Aldrich) (7,17 g, 0,036 mol) suspensiją THF (25 ml) -10 °C temperatūroje argono atmosferoje pilamas vandeninis HBF4 (71 ml, 1,13 mol, 48-50 %). Bebaigiant supilti, maišyti darosi sunku, nes susidaro kieta medžiaga, tačiau didžioji dalis kietos medžiagos ištirpsta, pilnai supylus rūgštį. Įpilama sotaus vandeninio natrio nitrito tirpalo (7,1 g 11-je ml, 0,103 mol) ir po 1,5 vai. mišinys nufiltruojamas, plaunamas 5 % vandeniniu HBF4, MeOH, po to eteriu, ir nufiltruota kieta medžiaga trumpai padžiovinama siurbimo piltuve. Gauta ruda kieta medžiaga (9,7 g) naudojama tolesnėje reakcijoje.To a suspension of 2,7-diaminofluorene (Aldrich) (7.17 g, 0.036 mol) in THF (25 mL) at -10 ° C was added aqueous HBF 4 (71 mL, 1.13 mol, 48-50%) under argon. When the addition is complete, stirring becomes difficult as a solid is formed, but most of the solid dissolves upon complete addition of the acid. Add saturated aqueous sodium nitrite solution (7.1 g in 11 ml, 0.103 mol) and add 1.5 hours. the mixture was filtered, washed with 5% aqueous HBF 4 , MeOH followed by ether, and the filtered solid briefly dried in a suction funnel. The resulting brown solid (9.7 g) was used in the subsequent reaction.
Aukščiau aprašyta kieta medžiaga suspenduojama ksilenuose (100 ml) ir šildoma iki 110 °C 2 vai. (matosi besiskiriančios dujos), po to virinama su grįžtamu šaldytuvu dar 2 valandas. Tirpalas nudekantuojamas nuo juodos dervos reakcijos kolboje, o lakios medžiagos pašalinamos gerame vakuume, ir gaunama tamsiai ruda kieta medžiaga (7,5 g). Perkristalinus iš karšto EtOH, gaunamas norimas junginys (1,4 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Juodos dervos plovimo eteriniai tirpalai sumaišomi su pokristalizaciniu tirpalu ir koncentruojami vakuume. Kieta alyvinga liekana (4,3 g) valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, 9x16 cm), eliuuojant heksanais, o po jų 2,5 % EtOAc/heksanuose, ir gaunamas norimas junginys (2,44 g, iš viso 3,84 g, 52 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.The solid described above was suspended in xylene (100 mL) and heated to 110 ° C for 2 h. (evident gas evolution), then reflux for a further 2 hours. Decant the solution from the black resin reaction in the flask and remove the volatiles under high vacuum to give a dark brown solid (7.5 g). Recrystallization from hot EtOH gives the title compound (1.4 g) as a colorless solid. The black resin wash ether solutions were mixed with the recrystallization solution and concentrated in vacuo. The solid oily residue (4.3 g) was purified by flash column chromatography (SiO 2 , 9 x 16 cm) eluting with hexanes followed by 2.5% EtOAc / hexanes to give the title compound (2.44 g, 3, 84 g, 52% yield) which is a colorless solid.
Į A skyrelio junginio (1,38 g, 6,82 mmol) tirpalą THF (15 ml) -5 °C temperatūroje (ledo/druskos vonia) argono atmosferoje sulašinamas n-BuLi (3,4 ml, 8,50 mmol, 2,5 M heksanuose). Po 1,15 vai. pridedama kieto CO2 gabaliukų (perteklius), po to Et2O (-5 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 19 vai. Rudos spalvos reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, skaldomas 2N HC1, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtAc. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na2SO4, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunamas nevalytas norimas junginys (1,64 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga, tinkama tolimesnei reakcijai. Trinant su heksanais, galima pašalinti nesureagavusį pradinį A skyrelyje aprašytą junginį.To a solution of the title compound (1.38 g, 6.82 mmol) in THF (15 mL) at -5 ° C (ice / salt bath) was added dropwise n-BuLi (3.4 mL, 8.50 mmol, 2 g) under argon. , 5 M in hexanes). After 1.15 or. solid CO 2 (excess) was added followed by Et 2 O (-5 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 19 h. The brown reaction mixture was cooled to 0 ° C, quenched with 2N HCl, and the aqueous layer was extracted twice with EtAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give the crude title compound (1.64 g) as a colorless solid which was suitable for further reaction. Trituration with hexanes can remove the unreacted parent compound described in Section A.
c.c.
BrBr
FF
B skyrelyje aprašyto junginio (2,7-difluorfluoren-9-karboksirūgšties) (500 mg, 2,05 mmol) tirpalas 5 ml THF atšaldomas iki -30 °C argono atmosferoje ir pridedama 2 ekv. 2,5 M n-butilličio tirpalo heksane (1,64 ml, 4,1 mmol). Mišinys maišomas 5 min. -30 °C temperatūroje, o po to supilamas j šaltą (-30 °C) l,4-dibrom-2-buteno (2,14 g, 10 mmol) tirpalą 4 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas -30 °C temperatūroje 30 min., po to skaldomas 1 N HCl ir ekstrahuojamas etilacetatu (3x10 ml). Etilacetato ekstraktas plaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per Merck EM silicio dioksido kolonėlę, eliuuojant 5 % izopropanoliu/dichlormetane, ir gaunama 480 mg (62 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Lyd. temp. 142-146 °C.A solution of the compound described in Section B (2,7-difluorofluorene-9-carboxylic acid) (500 mg, 2.05 mmol) in 5 mL of THF was cooled to -30 ° C under argon and 2 eq. 2.5 M solution of n-butyl lithium in hexane (1.64 mL, 4.1 mmol). The mixture was stirred for 5 min. At -30 ° C and then poured into a cold (-30 ° C) solution of 1,4-dibromo-2-butene (2.14 g, 10 mmol) in 4 mL of THF. The reaction mixture was stirred at -30 ° C for 30 min then quenched with 1 N HCl and extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The ethyl acetate extract is washed with water, saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude material was purified by chromatography on a Merck EM silica column eluting with 5% isopropanol / dichloromethane to afford 480 mg (62%) of the title compound as a colorless solid. Lyd. temp. 142-146 ° C.
D.D.
BrBr
CFCF.
C skyrelyje aprašyta karboksirūgštis (465 mg, 1,23 mmol) ištirpinama 10 ml dichlormetano ir pridedama DMF (50 ml). Mišinys atšaldomas iki 0 °C argono atmosferoje, pridedama oksalilchlorido (165 mg, 1,3 mmol), mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 2,5 vai. Nugarinama keletą kartų, pridedant dichlormetano, ir gaunamas nevalytas chloranhidridas, kuris yra gelsvas skystis.The carboxylic acid described in Section C (465 mg, 1.23 mmol) was dissolved in 10 mL of dichloromethane and DMF (50 mL) was added. The mixture was cooled to 0 ° C under argon, oxalyl chloride (165 mg, 1.3 mmol) was added, and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2.5 h. Evaporate several times with dichloromethane to give the crude chloro anhydride, which is a yellowish liquid.
Chloranhidridas ištirpinamas 5 ml THF, ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C argono atmosferoje. Pridedama trietilamino (142 mg, 1,4 mmol), o po to 2,2,2-trifluoretilamino (139 mg, 1,4 mmol). Reakcijos mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Tada reakcija stabdoma, pridedant sotaus natrio bikarbonato, ir ekstrahuojama etilacetatu (3x20 ml). Nevalytas produktas gryninamas chromatografuojant per Merck EM silicio dioksido kolonėlę, eliuuojant 10 % etilacetatu/heksane, ir gaunama 230 mg (38 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga.Chloro anhydride is dissolved in 5 ml of THF and the solution is cooled to 0 ° C under argon. Triethylamine (142 mg, 1.4 mmol) was added followed by 2,2,2-trifluoroethylamine (139 mg, 1.4 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction was then quenched by addition of saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The crude product was purified by chromatography on a Merck EM silica column eluting with 10% ethyl acetate / hexane to give 230 mg (38%) of the title compound as a yellowish solid.
O H 11 iO H 11 i
CFCF.
D skyrelyje aprašyto junginio (184 mg, 0,4 mmol) tirpalas dimetilformamide (3 ml) maišomas argono atmosferoje, pridedama kalio karbonato (55 mg, 0,4 mmol), po to pridedama 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (95 mg, 0,44 mmol), ir gautas mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Nugarinus tirpiklius ir negryną liekaną išvalius, chromatografuojant perA solution of the compound described in Section D (184 mg, 0.4 mmol) in dimethylformamide (3 mL) was stirred under argon, potassium carbonate (55 mg, 0.4 mmol) was added, followed by the addition of the compound described in (44 mmol) and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvents and purification of the crude residue by chromatography over
Merck EM silicio dioksido kolonėlę, kuri eliuuojama 5 % izopropanoliu/dichlormetane, gaunama 230 mg (96 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė kieta medžiaga.A Merck EM silica column eluted with 5% isopropanol / dichloromethane afforded 230 mg (96%) of the title compound as a colorless solid.
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H30N3F5O2 +1,7 H2O:Analysis: calculated for C33H30N3F5O2 + 1.7 H 2 O:
C 63,35; H 5,37; N 6,72; F 15,18C, 63.35; H, 5.37; N, 6.72; F, 15.18
Rasta: C 63,24; H 5,34; N 6,45; F 15,14.Found: C, 63.24; H, 5.34; N, 6.45. F, 15.14.
Lyd. temp.: 168-170 °C.Lyd. mp: 168-170 ° C.
pavyzdysexample
9-[4-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-iI)-l-piperidinil]butiI]-2,7-difluor-N-(2,2,2trifluoretiI)-9H-fluoren-9-karboksamidas9- [4- [4- (1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -2,7-difluoro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide
pavyzdyje aprašyto junginio (100 mg, 0,17 mmol) tirpalas 2 ml DMF ir 2 ml metanolio, kuriame yra 30 mg 10 % paladžio ant anglies, maišomas vandenilio atmosferoje (iš baliono) 18 valandų. Katalizatoriui pašalinti reakcijos mišinys nufiltruojamas per 0,2 mm neilono filtrą, ir nugarinus tirpiklį, gaunamas bespalvės alyvos pavidalo nevalytas produktas. Išvalius produktą chromatografuojant per Merck EM silicio dioksido kolonėlę, kuri plaunama 5 % izopropanoliu dichlormetane, gaunama 91 mg (90 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė kieta medžiaga.A solution of the title compound (100 mg, 0.17 mmol) in 2 mL of DMF and 2 mL of methanol containing 30 mg of 10% palladium on carbon was stirred under a hydrogen atmosphere (balloon) for 18 hours. The reaction mixture is filtered through a 0.2 mm nylon filter to remove the catalyst and the solvent is evaporated to give the crude product as a colorless oil. Purification by chromatography on a Merck EM silica column eluted with 5% isopropanol in dichloromethane afforded 91 mg (90%) of the title compound as a colorless solid.
Lyd. temp.: 150-152 °C.Lyd. mp: 150-152 ° C.
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H32N3F5O4 +1,75 H2O:Analysis: Calculated for C 33 H 32 N 3 F 5 O 4 + 1.75 H 2 O:
C 63,01; H 5,69; N 6,68; F 15,10C, 63.01; H, 5.69; N, 6.68. F, 15.10
Rasta: C 63,05; H 5,50; N 6,48; F 14,99.Found: C, 63.05; H, 5.50; N, 6.48. F, 14.99.
pavyzdys (Z)-9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-2-butenil]-N-propil-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)Example (Z) -9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] -2-butenyl] -N-propyl-9H-fluoren-9 -carboxamide (monohydrochloride)
Į fluorenkarboksirūgšties (Aldrich Chemical Co.) (2,10 g, 10 mmol) tirpalą THF (50 ml) 0°C temperatūroje argono atmosferoje per 10 minučių sulašinamas butillitis (8,4 ml, 2,5 M heksane, 21 mmol). Lašinant pirmąjį BuLi ekvivalentą, reakcijos mišinys sutirštėja, nes atsiranda baltos nuosėdos, kurios pageltonuoja ir ištirpsta pridėjus antrąjį ekvivalentą. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 20 minučių, po to per 5 minutes sulašinamas di-l,4-dichlor-2-butenas (1,2 ml, 11 mmol). Lašinant reakcijos mišinio spalva išnyksta; mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 3 valandas, po to išpilamas įTo a solution of fluorocarboxylic acid (Aldrich Chemical Co.) (2.10 g, 10 mmol) in THF (50 mL) at 0 ° C under argon was added dropwise butylite (8.4 mL, 2.5 M in hexane, 21 mmol) over 10 min. When the first equivalent of BuLi is added, the reaction mixture thickens to form a white precipitate which turns yellow and dissolves with the addition of the second equivalent. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 20 min, followed by dropwise addition of di-1,4-dichloro-2-butene (1.2 mL, 11 mmol) over 5 min. As the reaction mixture drips, the color disappears; the mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours, then poured into a
IN HCI (50 ml) ir ekstrahuojamas CH2C12 (3x50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu (30 ml) ir džiovinami MgSO4. Nugarinus tirpiklį, gaunama 3,5 g geltonos alyvos, kurioje yra kristalinės medžiagos. Nevalyta liekana trinama su heksanu (20 ml). Nudekantuojamas nuopilas, o liekana nusiurbiama gerame vakuume, ir gaunama 2,93 g gelsvai rudos kietos medžiagos.1N HCl (50 mL) and extracted with CH 2 Cl 2 (3x50 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over MgSO 4 . Evaporation of the solvent gives 3.5 g of a yellow oil containing crystalline material. The crude residue was triturated with hexane (20 mL). The supernatant is decanted off and the residue is suctioned off under high vacuum to give 2.93 g of a tan solid.
Į aukščiau aprašytos nevalytos rūgšties (1,42 g, 4,77 mmol) ir N,Ndimetilformamido (5 lašai) suspensiją CH2C12 (15 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama oksalilchlorido (3,6 ml, 2,0 M CH2C12, 7,16 mmol). Reakcijos mišinys 10 minučių virinamas, po to maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai. Per šj laiką ištirpsta visos kietos medžiagos. Sukoncentravus reakcijos mišinį vakuume, gaunama oranžinė alyva. Nevalytas chloranhidridas ištirpinamas CH2C12 (15 ml) ir atšaldomas iki 0 °C. Per 1 min. sulašinamas propilaminas (1,2 ml, 14,3 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min. Tada jis paskirstomas tarp EtOAc (50 ml) ir vandens (20 ml). Organinis sluoksnis plaunamas IN HCI (2x20 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (20 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nugarinus, gaunama 1,7 g oranžinės alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (150 g), eliuuojant CH2C12. Gaunamas norimas junginys (1,38 g, 84 %), kuris yra šiek tiek gelsva alyva.To a suspension of the crude acid described above (1.42 g, 4.77 mmol) and N, N-dimethylformamide (5 drops) in CH 2 Cl 2 (15 mL) was added oxalyl chloride (3.6 mL, 2.0 M CH) at room temperature under argon. 2 Cl 2 , 7.16 mmol). The reaction mixture was refluxed for 10 minutes, then stirred at room temperature for 1.5 hours. During this time, all solids dissolve. Concentration of the reaction mixture in vacuo gave an orange oil. The crude chloro anhydride is dissolved in CH 2 Cl 2 (15 mL) and cooled to 0 ° C. Within 1 minute propylamine (1.2 mL, 14.3 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. It is then partitioned between EtOAc (50 mL) and water (20 mL). The organic layer was washed with IN HCl (2 x 20 mL), brine (20 mL) and dried over MgSO 4 . Evaporation gives 1.7 g of an orange oil which is purified by flash chromatography on silica gel (150 g) eluting with CH 2 Cl 2 . The title compound is obtained (1.38 g, 84%) which is a slightly yellowish oil.
B. 9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-2-butenil]-N-propil- 9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)B. 9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] -2-butenyl] -N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide ( monohydrochloride)
A skyrelyje aprašyto junginio (440 mg, 1,30 mmol) ir 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (337 mg, 1,56 mmol) mišinys DMF (3 ml) argono atmosferoje šildomas 50 °C temperatūroje per naktį, atšaldomas iki kambario temperatūros ir gerame vakuume kambario temperatūroje nudistiliuojamas tirpiklis. Liekana paskirstoma tarp CH2C12 (20 ml) ir prisotinto NaHCO3 (7 ml). Organinis sluoksnis plaunamas prisotintu natrio chlorido tirpalu (5 ml) ir džiovinamas Na2SO4. Nugarinus gaunama 900 mg gelsvos alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (75 g), eliuuojant 3 % MeOH/CH2Cl2. Gaunama 467 mg baltų putų pavidalo laisvos bazės.A mixture of the title compound of section A (440 mg, 1.30 mmol) and the compound of example 1 section G (337 mg, 1.56 mmol) in DMF (3 mL) was heated at 50 ° C overnight, cooled to room temperature, and distill the solvent at room temperature under good vacuum. The residue was partitioned between CH 2 Cl 2 (20 mL) and saturated NaHCO 3 (7 mL). The organic layer was washed with saturated sodium chloride solution (5 mL) and dried over Na 2 SO 4 . Evaporation gives 900 mg of a yellow oil which is purified by flash chromatography on silica gel (75 g), eluting with 3% MeOH / CH 2 Cl 2 . 467 mg of free base are obtained in the form of a white foam.
Aukščiau aprašytas laisvas aminas ištirpinamas MeOH (3 ml) ir -veikiamas IN HCl/Et2O (3 ml), po to koncentruojamas vakuume. Gautos putos šildomos 50 °C temperatūroje per naktį, po to dar 6 valandas 60 °C temperatūroje. Gaunamas norimas junginys (420 mg, 58 %), kuris yra balta putų pavidalo kieta medžiaga.The free amine described above was dissolved in MeOH (3 mL) and treated with IN HCl / Et 2 O (3 mL) then concentrated in vacuo. The resulting foam was heated at 50 ° C overnight, followed by a further 6 hours at 60 ° C. The title compound (420 mg, 58%) is obtained as a white foamy solid.
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H38C1N3O2 · 0,7 H2O:Analysis: Calculated for C 34 H 38 ClN 3 O 2 · 0.7 H 2 O:
C 71,81; H 6,98; N 7,39; Cl 6,23. Rasta: C 71,86; H 7,34; N 7,34; Cl 6,16.C, 71.81; H, 6.98; N, 7.39; Cl, 6.23. Found: C, 71.86; H, 7.34; N, 7.34; Cl, 6.16.
Pagal 1-5 pavyzdžiuose aprašytą metodiką pagaminti dar ir tokie junginiai:The following compounds were prepared according to the procedure described in Examples 1-5:
6. 2,3-Dihidro-2-[l-[2-okso-2-(9-propil)-9H-fluoren-9-il)etil]-4-piperidinil]- 1Hizoindol-l-onas (monohidrochloridas)6. 2,3-Dihydro-2- [1- [2-oxo-2- (9-propyl) -9H-fluoren-9-yl) ethyl] -4-piperidinyl] -1H-isoindol-1-one (monohydrochloride)
MS (ES) 465 (M+H).MS (ES) 465 (M + H) @ +.
Lyd. temp.: 146-149 °C.Lyd. mp 146-149 ° C.
Analizė: Išskaičiuota pagal C31H33CIN2O2 · 0,95 H2O:Analysis: calculated for C31H33CIN2O2 · 0.95 H 2 O:
C 71,85; H 6,79; N 5,41C, 71.85; H, 6.79; N, 5.41
Rasta: C 72,29; H 7,22; N 5,37.Found: C, 72.29; H, 7.22; N, 5.37.
7. (E)-9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-2-butenil]- Npropil-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)7. (E) -9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] -2-butenyl] -N-propyl-9H-fluorene 9-Carboxamide (monohydrochloride)
MS (Cl) 520 (M+H).MS (CI) 520 (M + H).
Lyd. temp.: 115-116,5 °C.Lyd. mp: 115-116.5 ° C.
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H37N3O2:Analysis: Calculated for C34H37N3O2:
C 78,58; H 7,18; N 8,09C, 78.58; H, 7.18; N, 8.09
Rasta: C 78,49; H 7,26; N 8,06.Found: C, 78.49; H, 7.26; N, 8.06.
8. 9-[3-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-propil]-N- propil9H-fluoren-9-karboksamidas8. 9- [3- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] -propyl] -N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide
MS (ES, + jonai) m/e 508 (M+H).MS (ES, + Ions) m / e 508 (M + H).
Lyd. temp.: 172-175 °C.Lyd. mp: 172-175 ° C.
Analizė: Išskaičiuota: C 78,07; H 7,34; N 8,28Analysis: Calculated: C, 78.07; H, 7.34; N, 8.28
Rasta: C 77,80; H 7,50; N 8,10.Found: C, 77.80; H, 7.50; N, 8.10.
A.A.
Šis junginys gautas iš Aldrich Chemical Co.This compound was obtained from Aldrich Chemical Co.
B.B.
A skyrelyje aprašyto alkoholio (1,58 g, 10,0 mmol) ir butantiolio (0,72 g, 8,00 mmol) tirpalas 10 ml dichlormetano -20 °C temperatūroje veikiamas boro trifluorido eteratu (1,28 g, 9,00 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. -20 °C temperatūroje, po to sušildomas iki kambario temperatūros. Pamaišius 18 vai., mišinys koncentruojamas vakuume, ir nevalytas produktas valomas kolonėlių chromatografijos būdu per silikagelj (100 g), eliuuojant heksanais, o po to dichlormetanu/heksanais (1:9). Gaunama 1,54 g (75 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.A solution of the alcohol described in Section A (1.58 g, 10.0 mmol) and butantiol (0.72 g, 8.00 mmol) in 10 mL of dichloromethane at -20 ° C was treated with boron trifluoride etherate (1.28 g, 9.00). mmol). The reaction mixture was stirred for 1 h. At -20 ° C, then warmed to room temperature. After stirring for 18 h, the mixture was concentrated in vacuo and the crude product was purified by column chromatography over silica gel (100 g) eluting with hexanes followed by dichloromethane / hexanes (1: 9). 1.54 g (75%) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
B skyrelyje aprašyto junginio (1,0 g, 3,93 mmol) tirpalas 10 ml THF -78 °C temperatūroje veikiamas n-butilličiu heksanuose (1,75 ml, 4,40 mmol), o po to l-chlor-4brombutanu (0,81 g, 4,70 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0,5 vai, sušildomas iki kambario temperatūros ir palaikomas 18 vai. Tada mišinys praskiedžiamas 30 ml vandeninio NH4C1 tirpalo ir 30 ml etilacetato. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4) ir koncentruojamas. Nevalytas produktas valomas kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelj (50 g), eliuuojant acetonu/dichlormetanu (2:98) (500 ml), po to dichlormetanu/heksanais (15:85), ir gaunama 1,00 g (73 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.A solution of the compound described in Section B (1.0 g, 3.93 mmol) in 10 mL of THF at -78 ° C was treated with n-butyllithium in hexanes (1.75 mL, 4.40 mmol) followed by l-chloro-4-bromobutane ( 0.81 g, 4.70 mmol). The reaction mixture was stirred for 0.5 h, warmed to room temperature and maintained for 18 h. The mixture was then diluted with 30 mL of aqueous NH 4 Cl solution and 30 mL of ethyl acetate. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The crude product was purified by column chromatography over silica gel (50 g) eluting with acetone / dichloromethane (2:98) (500 mL) followed by dichloromethane / hexanes (15:85) to give 1.00 g (73%) of the title compound. , which is a colorless oil.
Į C skyrelyje aprašyto sulfido (0,30 g, 0,86 mmol) tirpalą dichlormetane (5 ml) 0°C temperatūroje iš karto pridedama 3-chlorperoksibenzoinės rūgšties (0,37 g, 80 masės% = 1,72 mmol). Mišinys maišomas 1 vai., po to paskirstomas tarp 0,1 M K2CO3 (20 ml) ir eterio (30 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4) ir koncentruojamas. Nevalytas produktas valomas kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), eliuuojant etilacetatu/heksanais (15:85), ir gaunama 0,24 g sulfono, kuris yra bespalvė alyva.To a solution of the sulfide described in Section C (0.30 g, 0.86 mmol) in dichloromethane (5 mL) at 0 ° C was added immediately 3-chloroperoxybenzoic acid (0.37 g, 80% w / w = 1.72 mmol). The mixture is stirred for 1 h, then partitioned between 0.1 MK 2 CO 3 (20 mL) and ether (30 mL). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The crude product is purified by column chromatography over silica gel (50 g), eluting with ethyl acetate / hexanes (15:85), to give 0.24 g of the sulfone as a colorless oil.
Į sulfono chlorido (0,24 g, 0,64 mmol) tirpalą 2-butanone (10 ml) kambario temperatūroje iš karto pridedama natrio jodido (1,00 g, 6,66 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 vai., po to skiedžiamas vandeniu (20 ml) ir eteriu (30 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4) ir koncentruojamas. Nevalytas produktas valomas kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), eliuuojant etilacetatu/heksanais (15:85), ir gaunama 0,24 g (81 %) norimo produkto, kuris yra bespalvė alyva.To a solution of sulfone chloride (0.24 g, 0.64 mmol) in 2-butanone (10 mL) at room temperature was added sodium iodide (1.00 g, 6.66 mmol) immediately. The mixture was refluxed for 30 h, then diluted with water (20 mL) and ether (30 mL). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The crude product was purified by column chromatography over silica gel (50 g), eluting with ethyl acetate / hexanes (15:85), to give 0.24 g (81%) of the desired product as a colorless oil.
E.E.
Į maišomą 0,70 g (1,49 mmol) D skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 6 ml DMF kambario temperatūroje pridedama 0,38 g (1,80 mmol) (pagaminto pagal 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašytą metodiką).To a stirred solution of 0.70 g (1.49 mmol) of the compound described in Section D is added 0.38 g (1.80 mmol) (prepared according to the procedure described in Section G of Example 1) in 6 mL of DMF at room temperature.
Reakcijos mišinys sušildomas iki 55 °C ir maišomas 24 vai. Tada mišinys praskiedžiamas NaHCO3 tirpalu (50 ml) ir etilacetatu (50 ml). Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4) ir koncentruojamas. Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), eliuuojant metanoliu/dichlormetanu/NH3 (5:95:0,5) (1 1). Grynos frakcijos supilamos kartu, ir sukoncentravus, gaunama 0,70 g (85 %) tirštos alyvos pavidalo norimo junginio, kuris bestovėdamas pavirsta kieta medžiaga.The reaction mixture was warmed to 55 ° C and stirred for 24 h. The mixture was then diluted with NaHCO 3 solution (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). The layers are separated, the organic layer is dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography over silica gel (100 g), eluting with methanol / dichloromethane / NH 3 (5: 95: 0.5) (1 L). The pure fractions were combined and concentrated to give 0.70 g (85%) of the title compound as a thick oil, which upon conversion to a solid.
Lyd. temp.: 128-131 °C.Lyd. mp 128-131 ° C.
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H40N2O3S · 0,45 H2O;Analysis: Calculated for C 34 H 40 N 2 O 3 S · 0.45 H 2 O;
C 72,29; H 7,30; N 4,96; S 5,76C, 72.29; H, 7.30; N, 4.96. S, 5.76
Rasta: C 72,25; H 7,15; N 5,00; S 5,69.Found: C, 72.25; H, 7.15; N, 5.00; S, 5.69.
pavyzdysexample
9-[4-[4-[[(l,l-Dinietiletoksi)karboriil]aniino]-l-piperi(linil]butil]-N-propil-9H-fluoren-9karboksainidas9- [4- [4 - [[(1,1-Diethylethoxy) carboryl] anino] -1-piper (linyl] butyl] -N-propyl-9H-fluorene-9carboxamide
A. [l-(FeniIinetil)-4-piperidiniI)karbaino rūgšties 1,1-dimetiletilo esterisA. 1,1-Dimethylethyl ester of [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl) carbamic acid
Į 4-amino-benzilpiperidino (20,0 g, 105 mmol) tirpalą dichlormetane (150 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas di-tret.-butildikarbonato (25,2 g, 116 mmol) tirpalas dichlormetane (50 ml). Po sulašinimo, reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Šioje temperatūroje palaikoma 2 valandas. Tada mišinys sausai nugarinamas. Gauta liekana perkristalinama iš etilo eterio, ir gaunamas junginys A (23,5 g, 76 %), kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp. 119-121 °C).To a solution of 4-amino-benzylpiperidine (20.0 g, 105 mmol) in dichloromethane (150 mL) at 0 ° C was added a solution of di-tert-butyl dicarbonate (25.2 g, 116 mmol) in dichloromethane (50 mL). After instillation, the reaction mixture is warmed to room temperature. This temperature is maintained for 2 hours. The mixture is then evaporated to dryness. The resulting residue was recrystallized from ethyl ether to give Compound A (23.5 g, 76%) as a white solid (m.p. 119-121 ° C).
B. 4-Piperidinilkarbamo rūgšties 1,1-dimetilo esterisB. 1,1-Dimethyl ester of 4-piperidinylcarbamic acid
Junginio A (64,94 g, 0,224 mmol) ir acto rūgšties (25,6 ml, 0,447 mmol) suspensija 500 ml absoliutaus etanolio pašildoma, kad ištirptų kietos medžiagos. Atšaldžius, pridedama 6,5 g (1 masės %) 10 % paladžio ant aktyvuotos anglies, ir mišinys purtomas Paro prietaise, esant 45 psi pradiniam vandenilio slėgiui, 23 valandas. Katalizatorius nufiltruojamas, o tirpalas koncentruojamas iki skaidrios alyvos, kuri po to ištirpinama 1,5 1 chloroformo. Organinis sluoksnis plaunamas 3N KOH tirpalu, prisotintu NaCl (2x75 ml). Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas chloroformu (5x200 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (natrio sulfatu) ir sukoncentravus gaunama 65 g baltos kietos medžiagos, kuri vėl ištirpinama f,5 1 chloroformo ir plaunama sočiu natrio chlorido tirpalu (2x200 ml), kad būtų pašalintas likęs acetatas. Sumaišyti vandeniniai sluoksniai vėl ekstrahuojami, ir sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (natrio sulfatu). Sukoncentravus gaunama 40,15 g (90 %) junginio B, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp. 156-159 °C).A suspension of Compound A (64.94 g, 0.224 mmol) and acetic acid (25.6 mL, 0.447 mmol) in 500 mL of absolute ethanol was heated to dissolve the solids. After cooling, 6.5 g (1 wt%) of 10% palladium on activated carbon are added and the mixture is shaken on a Paro device at 45 psi of hydrogen pressure for 23 hours. The catalyst is filtered off and the solution is concentrated to a clear oil which is then dissolved in 1.5 L of chloroform. The organic layer was washed with 3N KOH saturated NaCl (2 x 75 mL). The aqueous layer was extracted with chloroform (5 x 200 mL). The combined organic layers were dried (sodium sulfate) and concentrated to give 65 g of a white solid which was redissolved in 5 L of chloroform and washed with brine (2 x 200 mL) to remove the remaining acetate. The combined aqueous layers were re-extracted and the combined organic extracts dried (sodium sulfate). Concentration affords 40.15 g (90%) of Compound B as a white solid (m.p. 156-159 ° C).
C.C.
aa
O CHO CH
pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio (6,0 g, 17,6 mmol) ir B skyrelyje aprašyto junginio (2,88 g, 16,0 mmol) tirpalas DMF (3 ml) maišomas 50 °C temperatūroje per naktį. Tada pridedama etilacetato (150 ml), ir organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x30 ml), vandeniu (2x50 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2x50 ml) ir džiovinamas MgSO4. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (300 g), įkraunant medžiagą ir eliuuojant 2,5 % metanoliu dichlormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus, gaunamas norimas junginys (3,0 g, 34 %), kuris yra bespalvė alyva.A solution of the compound of Example A, Section A (6.0 g, 17.6 mmol) and the compound of Section B (2.88 g, 16.0 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at 50 ° C overnight. Ethyl acetate (150 mL) was then added and the organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution (2x30 mL), water (2x50 mL), saturated sodium chloride solution (2x50 mL) and dried over MgSO 4 . Purify by flash chromatography on silica gel (300 g), loading the material and eluting with 2.5% methanol in dichloromethane. The pure fractions were combined and evaporated to give the title compound (3.0 g, 34%) as a colorless oil.
D. 9- [4- [4- [ [ (I,l-Dimetiletoksi)karbonil] amino] -l-piperidinil]butil] -N-propiI-9Hfluoren-9-karboksamidasD. 9- [4- [4 - [[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide
Į C skyrelyje aprašyto junginio (3,0 g, 5,89 mmol) tirpalą metanolyje (10 ml) kambario temperatūroje pridedama paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %, 300 mg). Reakcijos mišinys hidrinamas (iš baliono) kambario temperatūroje 18 valandų. Mišinys nufiltruojamas, ir nugarinus filtratą, gaunama balta kieta medžiaga. Gauta medžiaga perkristalinama iš etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys (2,90 g, 97 %), kuris yra balta kieta medžiaga.Palladium on activated carbon (10%, 300 mg) was added to a solution of the compound described in Section C (3.0 g, 5.89 mmol) in methanol (10 mL) at room temperature. The reaction mixture was hydrogenated (from a balloon) at room temperature for 18 hours. The mixture was filtered and the filtrate evaporated to give a white solid. The resulting material was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (2.90 g, 97%) as a white solid.
Lyd. temp.: 118-120 °C.Lyd. mp: 118-120 ° C.
Analizė: Išskaičiuota pagal C3iH43N3O3 · 2,4 H2O:Analysis: calculated for C3iH 43 N 3 O 3 · 2.4 H 2 O:
Rasta:Found:
C 67,83; H 8,78; N 7,65 C 67,45; H 8,33; N 7,52.C, 67.83; H, 8.78; N, 7.65; C, 67.45; H, 8.33; N, 7.52.
pavyzdysexample
N-[2-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-il>l-piperidinil]etil]-9-propil-9H-fluoren-9karboksamidasN- [2- [4- (1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl] -1-piperidinyl] ethyl] -9-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide
Į 2 pavyzdžio b(l) skyrelyje aprašyto junginio (2 g, 7,93 mmol) tirpalą CH2C12 (30 ml) azoto atmosferoje pridedama Ι,Γ-karbonildiimidazolo (1,35 g, 8,32 mmol). Po 1 vai., pridedama etanolamino (0,486 g, 7,95 mmol), o po to DMF (1,5 ml), kad lengviau ištirptų aminas, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Po 24 vai., reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu NaHCCE, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus CH2C12. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, džiovinami Na2SO4, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama alyvos pavidalo liekana (2,55 g). Si liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, 350 ml), eliuuojant 30 % EtAc:CH2Cl2. Gaunamas norimas junginys (1,73 g, 74 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.To a solution of the compound described in Example 2 (b) (2) (2 g, 7.93 mmol) in CH 2 Cl 2 (30 mL) under nitrogen was added Ι, Γ-carbonyldiimidazole (1.35 g, 8.32 mmol). After 1 h, ethanolamine (0.486 g, 7.95 mmol) was added followed by DMF (1.5 mL) to facilitate dissolution of the amine and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After 24 h, the reaction mixture was diluted with saturated NaHCCE and the aqueous layer was extracted twice with CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give an oily residue (2.55 g). The Si residue is purified by flash column chromatography (SiO 2 , 350 mL), eluting with 30% EtAc: CH 2 Cl 2 . The title compound (1.73 g, 74%) is obtained as a colorless solid.
Į A skyrelyje aprašyto junginio (1,4 g, 4,74 mmol) tirpalą CH2C12 (30 ml) tirpalą 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama trifenilfosfino (1,39 g, 5,30 mmol) ir Nbromsukcinimido (0,930 g, 5,22 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 2 vai. Mišinys praskiedžiamas CH2C12 ir išpilamas į 10 % vandeninį natrio bisulfitą. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 4 kartus CH2C12, sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na2SO4, ir nugarinus vakuume, gaunama alyvinga ruda liekana (3,4 g). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, 5 x 18,5 cm), eliuuojant CH2Cl2:heksanais (4:1). Gaunamas norimas junginys (1,52 g, 89,5 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.To a solution of the compound described in Section A (1.4 g, 4.74 mmol) in CH 2 Cl 2 (30 mL) at 0 ° C was added triphenylphosphine (1.39 g, 5.30 mmol) and N-bromosuccinimide (0.930 g). (5.22 mmol) and the reaction mixture was stirred for 2 h. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 and poured into 10% aqueous sodium bisulfite. The aqueous layer was extracted 4 times with CH 2 Cl 2 , the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give an oily brown residue (3.4 g). The residue was purified by flash column chromatography (SiO 2 , 5 x 18.5 cm) eluting with CH 2 Cl 2 : hexanes (4: 1). The title compound (1.52 g, 89.5%) is obtained as a colorless solid.
C. N-[2-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-il)-l-piperidinil]etil]-9-propil-9H-fluore-9karboksamidasC. N- [2- [4- (1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -9-propyl-9H-fluoro-9-carboxamide
B skyrelyje aprašyto junginio (520 mg, 1,45 mmol) ir 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (315 mg, 1,45 mmol) tirpalas DMF (1,5 ml) argono atmosferoje maišomas 1 vai., po to pridedama K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) ir DMF (0,5 ml). Po 24 vai. reakcijos mišinys paskirstomas tarp sotaus NaHCO3 ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, CHC13, ir du kartus CH2C12. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami Na2SO4, ir nugarinus lakias medžiagas vakuume, gaunama alyvinga kieta liekana (720 mg). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, 5 x 8 cm), eliuuojant 1 % MeOH:CH2Cl2, po to 5 % MeOH:CH2Cl2. Gaunamas norimas junginys (184 mg, 25 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.A solution of the compound described in Section B (520 mg, 1.45 mmol) and the compound described in Section G, Example 1 (315 mg, 1.45 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred under argon for 1 h, followed by the addition of K 2 CO 3 (200 mg, 1.45 mmol) and DMF (0.5 mL). After 24 or. the reaction mixture is partitioned between saturated NaHCO 3 and EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc, CHCl 3 , and twice CH 2 Cl 2 . The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give an oily solid residue (720 mg). The residue was purified by flash column chromatography (SiO 2 , 5 x 8 cm) eluting with 1% MeOH: CH 2 Cl 2 followed by 5% MeOH: CH 2 Cl 2 . The title compound (184 mg, 25%) is obtained as a colorless solid.
Lyd. temp.: 219-221 °C.Lyd. mp: 219-221 ° C.
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H35N3O2 · 0,32 H2O:Analysis: Calculated for C 32 H 3 5 N 3 O 2 · 0.32 H 2 O:
C 76,97; H 7,19; N 8,42C, 76.97; H, 7.19; N, 8.42
Rasta: C 76,88; H 7,16; N 8,51.Found: C, 76.88; H, 7.16; N, 8.51.
pavyzdysexample
9-[4-[4-[[2-(Fenoksifenil)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas9- [4- [4 - [[2- (Phenoxyphenyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-9H-fluorene-9carboxamide
Į 10 pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio (2,65 g, 5,20 mmol) tirpalą dioksane (10 ml) kambario temperatūroje supilamas vandenilio chlorido tirpalas dioksane (4N, 10 ml, 40 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3,5 vai. Nugarinus, gaunama balta kieta medžiaga. Ši medžiaga perkristalinama iš metanolio/vandens, ir gaunamas norimas junginys (2,4 g, 97 %), kuris yra balta kieta medžiaga.A solution of the compound described in Example 10, Section A (2.65 g, 5.20 mmol) in dioxane (10 mL) was treated with a solution of hydrogen chloride in dioxane (4N, 10 mL, 40 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Evaporation gives a white solid. This material was recrystallized from methanol / water to give the title compound (2.4 g, 97%) as a white solid.
Lyd. temp.: 156-160 °C.Lyd. mp: 156-160 ° C.
Analizė: Išskaičiuota pagal C26H37CI2N3O 1,1 H2O:Analysis: calculated for C26H37CI2N3O 1.1 H 2 O:
C 62,67; H 7,93; N 8,43C, 62.67; H, 7.93; N, 8.43
Rasta: C 62,63; H 7,87; N 8,46.Found: C, 62.63; H, 7.87; N, 8.46.
B. 9-[4-[4-[[2-(Fenoksifenil)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoren-9karboksamidasB. 9- [4- [4 - [[2- (Phenoxyphenyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-9H-fluorene-9carboxamide
Į 2-fenoksibenzoinės rūgšties (gauta iš Alrich) (500 mg, 2,33 mmol) ir DMF (1 lašas) tirpalą dichiormetane (10 ml) kambario temperatūroje sulašinamas oksalilo chlorido tirpalas dichiormetane (2,0 M, 1,28 ml, 2,56 mmol). Po sulašinimo dar 10 min. burbuliuoja išsiskiriančios dujos. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 60 min., tada koncentruojamas vakuume, ir gaunama nevalyta alyva. Į šio nevalyto chloranhidrido ir trietilamino (1,14 ml, 8,16 mmol) tirpalą dichiormetane (10 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje sulašinamas A skyrelyje aprašyto junginio (1,12 g, 2,33 mmol) tirpalas dichiormetane (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. Mišiniui praskiesti pridedama etilacetato (100 ml), ir gautas tirpalas plaunamas H2O (2x30 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2x30 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nugarinus gaunama nevalyta derva. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), medžiagos įkrovimui ir eliuavimui naudojant 2,5 % metanolį dichiormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama bespalvė derva. Gautas produktas trinamas su etilo eteriu ir gaunamas norimas junginys (720 mg, 51 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 149-152 °C.To a solution of 2-phenoxybenzoic acid (Alrich) (500 mg, 2.33 mmol) and DMF (1 drop) in dichloromethane (10 mL) was added dropwise a solution of oxalyl chloride in dichloromethane (2.0 M, 1.28 mL, 2 mL). , 56 mmol). After the infusion, another 10 minutes. the gas released is bubbling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 60 min then concentrated in vacuo to give a crude oil. To a solution of this crude chloro-anhydride and triethylamine (1.14 mL, 8.16 mmol) in dichloromethane (10 mL) at 0 ° C is added dropwise a solution of the compound described in Section A (1.12 g, 2.33 mmol) in dichloromethane (2 mL). ). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. Ethyl acetate (100 mL) was added to dilute the mixture, and the resulting solution was washed with H 2 O ( 2 x 30 mL), brine (2 x 30 mL), and dried over MgSO 4 . Evaporation gives the crude resin. Purify by flash chromatography on silica gel (100 g), loading and eluting with 2.5% methanol in dichloromethane. The pure fractions are mixed and evaporated to give a colorless gum. The resulting product was triturated with ethyl ether to give the title compound (720 mg, 51%) as a white solid. Lyd. mp 149-152 ° C.
Analizė: Išskaičiuota pagal C39H43N3O3 · 0,2 H2O:Analysis: Calculated for C 39 H 43 N 3 O 3 · 0.2 H 2 O:
C 77,38; H 7,23; N 6,94C, 77.38; H, 7.23; N, 6.94
Rasta: C 77,37; H 7,39; N 6,89.Found: C, 77.37; H, 7.39; N, 6.89.
- 20 pavyzdžiai- 20 examples
Pagal 1-12 pavyzdžiuose aprašytas metodikas pagaminti tokie šio išradimo junginiai:The following compounds of the present invention were prepared according to the procedures described in Examples 1-12:
13. 9-[5-4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-il)-l-piperidinil]pentil-N-propil- 9Hfluoren-9-karboksamidas13. 9- [5-4- (1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] pentyl-N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide
Lyd. temp.: 146-148 °C.Lyd. mp 146-148 ° C.
MS (ES, + jonai): 536 (M+H)MS (ES, + Ions): 536 (M + H) @ +
Analizė: Išskaičiuota pagal C35H42C1N3O2 · 1,8 E[2O:Analysis: Calculated for C 35 H 4 2 ClN 3 O 2 · 1.8 E [ 2 O:
C 69,76; H 7,29; N 6,97; Cl 5,88C, 69.76; H, 7.29; N, 6.97. Cl, 5.88
Rasta: C 69,70; H 7,39; N 7,00; Cl 5,74.Found: C, 69.70; H, 7.39; N, 7.00; Cl, 5.74.
14. 9- [4- [4-(Benzilamino)-l-piperidinil] butil] -N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas14. 9- [4- [4- (Benzylamino) -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide
Lyd. temp.: 157-160 °C.Lyd. mp: 157-160 ° C.
MS (Cl, + jonai): 510 (M+H)MS (CI, + ion): 510 (M + H)
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H39N3O2 · 0,5 H2O:Analysis: Calculated for C 3 3 H 3 9 N 3 O 2 · 0,5 H 2 O:
C 76,41; H 7,77; N 8,10C, 76.41; H, 7.77; N, 8.10
Rasta: C 76,37; H 7,70; N 8,02.Found: C, 76.37; H, 7.70; N, 8.02.
15. 9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas15. 9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene -9-carboxamide
Lyd. temp.: 143-146 °C.Lyd. mp: 143-146 ° C.
MS (ES, + jonai): m/z 562 (M+H)MS (ES +): m / z 562 (M + H)
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H34N3F3O2:Analysis: Calculated for C 33 H 3 4 N 3 F 3 O 2 :
C 70,57; H 6,10; N 7,48; F 10,15C, 70.57; H, 6.10; N, 7.48. F, 10.15
Rasta: C 70,04; H 6,18; N 7,34; F 9,87.Found: C, 70.04; H, 6.18; N, 7.34; F, 9.87.
16. 9-[2-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-N-propil-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)16. 9- [2- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] -N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
9-[4-[4-(Acetilamino)-piperidinil]butil-N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas9- [4- [4- (Acetylamino) -piperidinyl] butyl-N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide
HH
Lyd. temp.: 133-135 °CLyd. mp: 133-135 ° C
MS (Cl, + jonai) (M+H) 488MS (Cl, + ions) (M + H) 488
Analizė: Išskaičiuota pagal C28H37N3O2 · 1,0 H2OAnalysis: calculated for C28H37N3O2 · 1.0 H 2 O
C 72,23; H 8,44; N 9,02C, 72.23; H, 8.44; N, 9.02
Rasta: C 71,94; H 7,90; N 8,88.Found: C, 71.94; H, 7.90; N, 8.88.
18. N-Etil-9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-9Hfluoren-9-karboksamidas18. N-Ethyl-9- [4- [4- (2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -9H-fluorene-9-carboxamide
Lyd. temp.: 137-140 °CLyd. m.p. 137-140 ° C
MS (Cl, (M+H) m/z 508+ MS (CI, (M + H) m / z 508 +)
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H37N3O2 · 0,29 H2O:Analysis: calculated for C33H37N3O2 · 0.29 H 2 O:
C 77,27; H 7,39; N 8,19C, 77.27; H, 7.39; N, 8.19
Rasta: C 77,05; H 7,38; N 8,41.Found: C, 77.05; H, 7.38; N, 8.41.
19. 9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butiI]-N-2,2,2trifluoretiI-9H-ksanten-9-karboksamidas19. 9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N-2,2,2-trifluoroethyl-9H-xanthene-9 -carboxamide
Lyd temp.: 164-166 °C (skyla)Melting point: 164-166 ° C (decomposes)
MS (FAB) m/z 578 (M+H)MS (FAB) m / z 578 (M + H) @ +
20. 9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9Hksanten-9-karboksamidas20. 9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-9H-xanthene-9-carboxamide
Lyd. temp.: 62-65 °CLyd. mp: 62-65 ° C
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H39N3O2 · 0,5 H2O:Analysis: calculated for C34H39N3O2 · 0.5 H 2 O:
C 74,70; H 7,37; N 7,69C, 74.70; H, 7.37; N, 7.69
Rasta: C 74,45; H 7,32; N 7,56.Found: C, 74.45; H, 7.32; N, 7.56.
pavyzdysexample
9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l,3-diokso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-propiI-9H-fluoren9-karboksamidas (monohidrochloratas)9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochlorate)
pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio (500 mg, 1,05 mmol), diizopropiletilamino (0,4 ml, 2,31 mmol) ir ftalio anhidrido (170 mg, 1,15 mmol) tirpalas toluene (3 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Pridedama dichlormetano (80 ml), tirpalas plaunamas vandeniu (2x30 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2x30 ml) ir džiovinamas MgSO4. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), įkraunant medžiagą ir eliuuojant 2,5 % metanoliu dichlormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama balta kieta miedžiaga. Gautas produktas ištirpinamas etilo eteryje (5 ml) ir pridedama vandenilioA solution of the compound described in Example A section (500 mg, 1.05 mmol), diisopropylethylamine (0.4 mL, 2.31 mmol) and phthalic anhydride (170 mg, 1.15 mmol) in toluene (3 mL) was heated to reflux. hours, then cooled to room temperature. Dichloromethane (80 mL) was added, the solution was washed with water (2x30 mL), brine (2x30 mL) and dried over MgSO 4 . Purify by flash chromatography on silica gel (50 g), loading the material and eluting with 2.5% methanol in dichloromethane. The pure fractions are mixed and evaporated to give a white solid. The resulting product was dissolved in ethyl ether (5 mL) and hydrogen was added
Ίβ chlorido tirpalo etilo eteryje (0,77 M, 2,0 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Išdžiovinus vakuuminėje krosnyje (50 °C, vai.), gaunamas norimas junginys (440 mg, 73 %), kuris yra balta kieta medžiaga.Ίβ chloride solution in ethyl ether (0.77 M, 2.0 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 min then evaporated to dryness. Drying in a vacuum oven (50 ° C, h) afforded the title compound (440 mg, 73%) as a white solid.
Lyd. temp.: 125-130 °C.Lyd. mp: 125-130 ° C.
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H38C1N3O3 1,3 H2O:Analysis: Calculated for C 34 H 38 ClN 3 O 3 1.3 H 2 O:
C 68,57; H 6,87; N 7,06; Cl 5,95C, 68.57; H, 6.87; N, 7.06; Cl, 5.95
Rasta: C 68,71; H 6,66; N 7,01; Cl 5,82.Found: C, 68.71; H, 6.66; N, 7.01; Cl, 5.82.
pavyzdysexample
9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-indeno[2,lb]piridin-9-karboksamidas9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-9H-indeno [2,1b] pyridine-9 -carboxamide
1-Azafluoreno (233 mg, 1,39 mmol), pagaminto iš benzo(f)chinolino pagal žinomas metodikas (Kloc, K. Journal f. prakt. Chemie, 319, 959-967 (1977) ir Kloc, K. Heterocycles, 9, 849-852 (1978)) ir n-propilizocianato (0,13 ml, 1,39 mmol) tirpalas THF (5 ml) degazuojamas tris kartus, atšaldant iki -78 °C, vakuumuojant ir leidžiant šušilti iki kambario temperatūros, o gale prapučiamas argonu. Į ši degazuotą tirpalą -10 °C temperatūroje sulašinamas natrio bis(trimetilsilil)amidas (1,4 ml, 1 M THF). Po 5 minučių į raudoną tirpalą pridedama antra n-propilizocianato porcija (0,13 ml, 1,39 mmol). Dar po 15 min. žaliai nusispalvinęs reakcijos mišinys skaldomas sočiu NH4CI. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas N2SO4, ir nugarinus vakuume, gaunama raudona alyvinga kieta liekana (535 mg). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR buferintas silikagelis, 5x7 cm), eliuuojant 20 % EtOAc:CH2Cl2, ir išstumiant iš kolonėlės 5 % MeOH:CH2Cl2. Gaunamas norimas junginys (202 mg, 58 %), kuris yra oranžinės spalvos kieta medžiaga.1-Azafluorene (233 mg, 1.39 mmol) prepared from benzo (f) quinoline according to known procedures (Kloc, K. Journal f. Chemie, 319, 959-967 (1977) and Kloc, K. Heterocycles, 9, 849-852 (1978)) and a solution of n-propyl isocyanate (0.13 mL, 1.39 mmol) in THF (5 mL) was degassed three times by cooling to -78 ° C, vacuum and allowing to warm to room temperature. the back is flushed with argon. To this degassed solution is added dropwise sodium bis (trimethylsilyl) amide (1.4 mL, 1 M in THF) at -10 ° C. After 5 minutes, a second portion of n-propyl isocyanate (0.13 mL, 1.39 mmol) was added to the red solution. Another 15 minutes the green-colored reaction mixture is quenched with saturated NH4Cl. The aqueous layer was extracted with EtAc, the organic layer was washed with brine, dried over N 2 SO 4 , and evaporated in vacuo to give a red olive solid (535 mg). The residue was purified by flash column chromatography (SilicAR-buffered silica gel, 5 x 7 cm), eluting with 20% EtOAc: CH 2 Cl 2 , and eluting with 5% MeOH: CH 2 Cl 2 . The title compound (202 mg, 58%) is obtained as an orange solid.
Lyd. temp. 131-133 °C.Lyd. temp. 131-133 ° C.
B.B.
HO\ ^O-SiPh2BuHO \ ^ O-SiPh 2 Bu
Į natrio hidrido (4 g, 60 % dispersija alyvoje, 0,10 mol) suspensiją THF (100 ml) 18 °C temperatūroje (šalto vandens vonia) argono atmosferoje pridedama 1,4-butandiolio. Pamaišius kambario temperatūroje 14 vai., greitai sulašinamas t-butilchlordifenilsilanas (26 ml, 0,1 mol). Po 30 min. reakcija stabdoma H2O, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas heksanais. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4 ir nugarinamas, susidarant alyvai (33 g). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 10 x 26 cm), eliuuojant CH2C12, 5, 7,5 ir po to 10 % EtOAc:CH2Cl2. Gaunamas norimas junginys (24,5 g, 74 %), kuris yra bespalvė alyva.To a suspension of sodium hydride (4 g, 60% in oil dispersion, 0.10 mol) in THF (100 mL) at 18 ° C (cold water bath) was added 1,4-butanediol under argon. After stirring at room temperature for 14 hours, t-butylchlorodiphenylsilane (26 mL, 0.1 mol) was added dropwise. After 30 minutes the reaction is quenched with H 2 O and the aqueous layer is extracted with hexanes. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give an oil (33 g). The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 10 x 26 cm) eluting with CH 2 Cl 2 , 5.5, 7.5 followed by 10% EtOAc: CH 2 Cl 2 . The title compound (24.5 g, 74%) is obtained as a colorless oil.
C.C.
-SiPh2Bu-SiPh 2 Bu
Į B skyrelyje aprašyto junginio (5,48 g, 0,0167 mol), trifenilfosfino (4,3 g, 0,0164 mol) ir imidazolo (2,49 g, 0,0366 mol) tirpalą THF (70 ml) 0 °C temperatūroje per 10 min. supilamas jodo (4,23 g, 0,0167 mol) tirpalas THF (15 ml). Po 1 vai. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, ir reakcija stabdoma 5 % vandeniniu natrio bisulfitu. Mišinys praskiedžiamas vandeniu ir heksanais, organinis sluoksnis plaunamas H2O, sočiu NaHCO3 ir sočiu NaCl tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4 ir nugarinamas, susidarant alyvingai kietai medžiagai. Liekana trinama su heksanais, atšaldoma iki 0 °C, nufiltruojama ir vakuume pašalinus lakias medžiagas, gaunama alyva (7,35 g). Si liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR” buferintas silikagelis, 5 x 10 cm), eliuuojant 30 % CH2Cl2/heksanais, ir gaunamas norimas junginys (6,2 g, 84 %), kuris yra bespalvė alyva.To a solution of the compound described in Section B (5.48 g, 0.0166 mol), triphenylphosphine (4.3 g, 0.0166 mol) and imidazole (2.49 g, 0.0366 mol) in THF (70 mL) was added at 0 °. At C for 10 min. a solution of iodine (4.23 g, 0.0167 mol) in THF (15 mL) was added. After 1 or. at room temperature, the reaction mixture is cooled to 0 ° C and quenched with 5% aqueous sodium bisulfite. The mixture was diluted with water and hexanes and the organic layer was washed with H 2 O, saturated NaHCO 3 and saturated NaCl. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give an oily solid. The residue was triturated with hexanes, cooled to 0 ° C, filtered and the solvent removed in vacuo to give an oil (7.35 g). This residue was purified by flash column chromatography (SilicAR buffer, 5 x 10 cm) eluting with 30% CH 2 Cl 2 / hexanes to give the title compound (6.2 g, 84%) as a colorless oil.
D.D.
O -SiPl^BuO -SiPl ^ Bu
A skyrelyje aprašyto junginio (400 mg, 1,58 mmol) tirpalas THF (9 ml) degazuojamas tris kartus, atšaldant iki -78 °C, išsiurbiant dujas ir leidžiant sušilti iki kambario temperatūros, ir ant galo prapučiant argonu. Į šį degazuotą tirpalą 0 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,3 ml, 2,5 M heksanuose). Po kelių minučių į šį raudoną tirpalą pridedama C skyrelyje aprašyto junginio (0,63 ml, 1,82 mmol). Dabar rudai nusispalvinęs reakcijos mišinys dar po 1 valandos skaldomas sočiu NH4C1. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, organiniai ekstraktai džiovinami Na2SO4, ir nugarinus vakuume, gaunama oranžinė alyva (1,07 g). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos būdu (SilicAR” buferintas silikagelis, 5 x 8,5 cm), eliuuojant 8 % EtOAc:CH2Cl2, ir gaunamas norimas junginys (817 mg, 92 %), kuris yra bespalvė alyva.A solution of the title compound (400 mg, 1.58 mmol) in THF (9 mL) was degassed three times, cooled to -78 ° C, evacuated and allowed to warm to room temperature, and purged with argon. To this degassed solution is added dropwise n-BuLi (1.3 mL, 2.5 M in hexanes) at 0 ° C. After a few minutes, the compound described in Section C (0.63 mL, 1.82 mmol) is added to this red solution. The brownish reaction mixture is now decomposed with saturated NH 4 Cl 1 hour. The aqueous layer was extracted twice with EtOAc, the organic extracts dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give an orange oil (1.07 g). The residue was purified by flash column chromatography (SilicAR-buffered silica gel, 5 x 8.5 cm) eluting with 8% EtOAc: CH 2 Cl 2 to give the title compound (817 mg, 92%) as a colorless oil.
E.E.
OHOH
Į D skyrelyje aprašyto junginio (800 mg, 1,42 mmol) tirpalą THF (3,5 ml) argono atmosferoje sulašinamas tetrabutilamonio fluoridas (1,5 ml, 1 M THF). Po 2 vai. pridedama antra tetrabutilamonio fluorido porcija (0,15 ml, 1 M THF), ir reakcijos mišinys maišomas dar 1 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp H2O ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus EtOAc, ir organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu. Pirmasis organinis sluoksnis turi mažiau amonio druskų, jis džiovinamas Na2SO4, ir nugarinus vakuume, gaunama alyva (885 mg). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR” buferintas silikagelis, 90 g), eliuuojant 4,5 % MeOH:CH2Cl2, ir gaunamas norimas junginys (437 mg, 95 %), kuris yra bespalvė alyva.To a solution of the compound described in Section D (800 mg, 1.42 mmol) in THF (3.5 mL) under argon is added dropwise tetrabutylammonium fluoride (1.5 mL, 1 M THF). After 2 or. a second portion of tetrabutylammonium fluoride (0.15 mL, 1 M in THF) was added and the reaction mixture was stirred for a further 1 h. The reaction mixture is partitioned between H 2 O and EtOAc. The aqueous layer was extracted three times with EtOAc, and the organic extracts were washed with a saturated sodium chloride solution. The first organic layer contains less ammonium salts, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give an oil (885 mg). The residue was purified by flash column chromatography (SilicAR buffer, 90 g) eluting with 4.5% MeOH: CH 2 Cl 2 to give the title compound (437 mg, 95%) as a colorless oil.
F.F.
HH
NN
OO
BrBr
Į E skyrelyje aprašyto junginio (231 mg, 0,712 mmol) ir trifenilfosfino (285 mg, 1,09 mmol) tirpalą CH2C12 (5 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama Nbromsukcinimido (153 mg, 0,860 mmol). Po 2,15 vai. pridedama antra N-bromsukcinimido (18 mg, 0,101 mmol) porcija, ir reakcijos mišinys maišomas 45 min. 0 °C temperatūroje ir 15 min. kambario temperatūroje. Tada reakcija stabdoma 10 % natrio bisulfitu, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus CH2C12. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na2SO4, ir nugarinus vakuume, gaunama alyvinga kieta liekana (653 mg). Si liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR” buferintas silikagelis, 68 g), eliuuojant 10,5 % EtOAc:CH2Cl2, ir gaunamas nestabilus norimas junginys (217 mg, 78 %), kuris yra bespalvė alyva.To a solution of the compound described in Section E (231 mg, 0.712 mmol) and triphenylphosphine (285 mg, 1.09 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) at 0 ° C was added Nbromosuccinimide (153 mg, 0.860 mmol). After 2.15 or. a second portion of N-bromosuccinimide (18 mg, 0.101 mmol) was added and the reaction mixture stirred for 45 min. At 0 ° C for 15 min. at room temperature. The reaction is then quenched with 10% sodium bisulfite and the aqueous layer is extracted twice with CH 2 Cl 2 . The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , and evaporated in vacuo to give an oily solid (653 mg). This residue was purified by flash column chromatography (SilicAR Buffered Silica Gel, 68 g) eluting with 10.5% EtOAc: CH 2 Cl 2 to give the unstable title compound (217 mg, 78%) as a colorless oil.
G.G.
Į F skyrelyje aprašyto junginio (180 mg, 0,465 mmol) ir 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (135 mg, 0,624 mmol) tirpalą DMF (1,6 ml) argono atmosferoje pridedama K2CO3 (65 mg, 0,47 mmol). Po 18,15 vai. ryškiai raudonos spalvos reakcijos mišinys paskirstomas tarp praskiesto NaHCO3 ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na2SO4, ir nugarinus lakias medžiagas vakuume, gaunama ryškiai raudona alyva (230 mg). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR” buferintas silikagelis, 26,5 g), eliuuojant 5 %, o po to 6 % MeOH:CH2Cl2, ir gaunamas norimas junginys (83 mg, 34 %), kuris yra bespalvės putos.To a solution of the compound described in Section F (180 mg, 0.465 mmol) and the compound described in Section 1, Section G (135 mg, 0.624 mmol) in DMF (1.6 mL) was added K 2 CO 3 (65 mg, 0.47 mmol) under argon. . After 18.15 or. the bright red reaction mixture is partitioned between dilute NaHCO 3 and EtOAc. The aqueous layer was extracted twice with EtOAc, the combined organic extracts washed with H 2 O, brine, dried over Na 2 SO 4 , and evaporated in vacuo to a bright red oil (230 mg). The residue was purified by flash column chromatography (SilicAR buffer, 26.5 g) eluting with 5% followed by 6% MeOH: CH 2 Cl 2 to give the title compound (83 mg, 34%) as a colorless foam. .
Dar šiek tiek norimo junginio gaunama mišinio pavidalu (96 mg, 92 % grynumas pagalA little more of the title compound is obtained in the form of a mixture (96 mg, 92% purity by weight)
HPLC, 72 % išeiga).HPLC, 72% yield).
Lyd. temp.: 52-54 °C.Lyd. mp: 52-54 ° C.
MS: (elektronų srautas, M+H+: m/z 523+.MS: (Electron Flow, M + H + : m / z 523 +) .
pavyzdysexample
2,3-Dihidro-2-[l-[4-hidroksi-4-(9-propil-9H-fluoren-9-il)butil]-4-piperidiniI]-lH-izoindol1-onas2,3-Dihydro-2- [1- [4-hydroxy-4- (9-propyl-9H-fluoren-9-yl) butyl] -4-piperidinyl] -1H-isoindol-1-one
OO
pavyzdžio A skyrelyje aprašyto laisvo amino (300 mg, 0,61 mmol) tirpalas 12 ml metanolio atšaldomas iki 0 °C argono atmosferoje ir pridedami 2 ekv. natrio borhidrido (48,5 mg, 1,28 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 45 min. Tada reakcija stabdoma 1 N druskos rūgštimi ir ekstrahuojama etilacetatu (3 x 20 ml). Ekstraktas plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas natrio sulfatu. Nugarinus gaunama alyvos pavidalo liekana, kuri ištirpinama dichlormetane, džiovinama Na2SO4, ir nugarinus gaunama 550 mg bespalvės kietos medžiagos. Negrynas produktas valomas, chromatografuojant per Merck EM silicio dioksido kolonėlę, eliuuojant 5 % metanoliu dichlormetane, ir gaunama 290 mg (96 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė kieta medžiaga.A solution of the free amine (300 mg, 0.61 mmol) in Example A, section 12 was cooled to 0 ° C under argon and 2 eq. sodium borohydride (48.5 mg, 1.28 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 45 min. The reaction was then quenched with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The extract is washed with a saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Evaporation gives an oil residue which is dissolved in dichloromethane, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give 550 mg of a colorless solid. The crude product is purified by chromatography on a Merck EM silica column eluting with 5% methanol in dichloromethane to give 290 mg (96%) of the title compound as a colorless solid.
Lyd. temp.: 75-78 °C.Lyd. mp: 75-78 ° C.
MS (Cl) m/z 495 (M+H).MS (CI) m / z 495 (M + H).
pavyzdysexample
2,3-Dihidro-2-[l-[3-[(9-propil-9H-fluoren-9-il)tio]propil]-4-piperidinil]-lH-izoindoI-lonas2,3-Dihydro-2- [1- [3 - [(9-propyl-9H-fluoren-9-yl) thio] propyl] -4-piperidinyl] -1H-isoindol-one
Į fluoren-9-ono (9,12 g, 0,051 mol) tirpalą THF (100 ml) argono atmosferoje sulašinamas n-propilmagnio chloridas (25,4 ml, 2M eteryje). Po 1,15 vai. oranžinės spalvos reakcijos mišinys skaldomas sočiu NH4C1. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na2SO4, ir nugarinus vakuume, gaunama alyvinga kieta liekana (11,1 g). Si liekana valoma, perkristalinant iš EtOH:H2O, ir gaunamas norimas junginys, užterštas 14 masės % 9hidroksifluoreno, (4 g, 30 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Medžiagos grynumo pakanka tolimesnei reakcijai.To a solution of fluoren-9-one (9.12 g, 0.051 mol) in THF (100 mL) was added dropwise n-propylmagnesium chloride (25.4 mL, 2M in ether) under argon. After 1.15 or. the orange reaction mixture is quenched with saturated NH 4 Cl. The aqueous layer was extracted twice with EtOAc, the organic extracts washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , and evaporated in vacuo to give an oily solid residue (11.1 g). This residue was purified by recrystallization from EtOH: H 2 O to give the title compound contaminated with 14% by weight of 9-hydroxyfluorene (4 g, 30% yield) as a colorless solid. The purity of the material is sufficient for further reaction.
Į A skyrelyje aprašyto junginio (3,64 g, 0,014 mol) ir metilo 3-merkaptopropionato (1,62 ml, 0,015 mol) tirpalą AcOH (25 ml) argono atmosferoje pridedama kone. H2SO4 (7 lašai). Pamaišius kambario temperatūroje 24 vai., reakcijos mišinys koncentruojamas iki 1/3 jo pradinio tūrio ir praskiedžiamas vandeniu. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, ir organinis sluoksnis plaunamas 1 N NaOH. Šarminis perplovimo tirpalas ekstrahuojamas 3 kartus EtOAc, sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na2SO4, ir nugarinus gaunama alyvinga kieta medžiaga, kurios struktūrinė formulė yra (BĮ):To a solution of the compound described in Section A (3.64 g, 0.014 mol) and methyl 3-mercaptopropionate (1.62 ml, 0.015 mol) in AcOH (25 ml) was added almost under argon. H 2 SO 4 (7 drops). After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction mixture is concentrated to 1/3 of its initial volume and diluted with water. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the organic layer was washed with 1 N NaOH. The alkaline wash solution was extracted 3 times with EtOAc, the combined organic extracts washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give an oily solid having the structural formula (JV):
n on o
OMeOMe
Ss/\/ (5,55 g). Junginys (BĮ) yra pakankamai švarus tolimesnei reakcijai.Ss / \ / (5.55 g). The compound (JI) is sufficiently pure for further reaction.
Rf = 0,49 (25 % EtOAc:heksanuose)R f = 0.49 (25% in EtOAc: hexanes)
Į junginio (BĮ) (385 mg, 0,956 mmol) tirpalą EtOH (15 ml) pridedama NaBH4 (470 mg, 0,012 mol). Pamaišius per naktį, reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C ir reakcija stabdoma sočiu NH4C1. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas N2SO4 ir nugarinamas iki alyvingos liekanos (390 mg). Ši liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 3 x 10 cm), eliuuojant 3 % EtOAc:CH2Cl2, ir gaunamas norimas junginys (110 mg, 38 % išeiga, skaičiuojant pagal A skyrelio junginį), kuris yra bespalvė alyva.To a solution of compound (JI) (385 mg, 0.956 mmol) in EtOH (15 mL) was added NaBH 4 (470 mg, 0.012 mol). After stirring overnight, the reaction mixture was cooled to 0 ° C and quenched with saturated NH 4 Cl. The aqueous layer was extracted with EtOAc, the organic layer was washed with brine, dried over N 2 SO 4 and evaporated to an oily residue (390 mg). This residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 3 x 10 cm) eluting with 3% EtOAc: CH 2 Cl 2 to give the title compound (110 mg, 38% yield, based on the title compound) as a colorless oil.
C.C.
O—TsO — Ts
Į B skyrelyje aprašyto junginio (110 mg, 0,369 mmol) tirpalą piridine (0,75 ml) 0 °C temperatūroje pridedama p-toluensulfonilchlorido (80 mg, 0,42 mmol), ir reakcijos mišiniui duodama lėtai sušilti iki kambario temperatūros. Po 4 vai. ir 7,5 vai. dar pridedama p-toluensulfonilchlorido (60 mg, po to 40 mg, 0,52 mmol) kambario temperatūroje, ir reakcijos mišinys maišomas 5 °C temperatūroje per naktį. Tada pridedama paskutinė p-toluensulfonilchlorido porcija (40 mg, viso 1,15 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 8 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir prisotinto NaHCO3. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 3 kartus EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas Na2SO4 ir nugarinamas iki alyvingos kietos medžiagos (200 mg). Ši liekana iš pradžių perleidžiama per celitą, po to valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 3x8 cm), eliuuojant 15 % EtOAc:heksanuose, ir gaunamas norimas junginys (110 mg, 66 % išeiga), kuris yra bespalvė alyva.To a solution of the title compound (110 mg, 0.369 mmol) in pyridine (0.75 mL) at 0 ° C was added p-toluenesulfonyl chloride (80 mg, 0.42 mmol) and the reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature. After 4 or. is 7,5 or. additional p-toluenesulfonyl chloride (60 mg, then 40 mg, 0.52 mmol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred at 5 ° C overnight. The final portion of p-toluenesulfonyl chloride (40 mg, 1.15 mmol total) was then added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 8 h. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and saturated NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted 3 times with EtOAc, the organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to an oily solid (200 mg). This residue was first passed through celite, then purified by flash column chromatography (silica gel, 3 x 8 cm) eluting with 15% EtOAc in hexanes to give the title compound (110 mg, 66% yield) as a colorless oil.
D.D.
C skyrelyje aprašyto junginio (102 mg, 0,227 mmol), 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (64 mg, 0,296 mmol) ir K2CO3 (34 mg, 0,246 mmol) mišinys izopropanolyje (1,5 ml) argono atmosferoje virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Atšaldžius, reakcijos mišinys paskirstomas tarp sotaus NaHCO3 ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami Na2SO4, ir vakuume pašalinus lakias medžiagas, gaunama alyva (126 mg). Si liekana sumaišoma su kita nevalyta liekana iš tokios pačios reakcijos, naudojant 48,6 mmol C skyrelyje aprašyto junginio (visol46 mg). Mišinys valomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 3 x 5,5 cm), eliuuojant 4 % MeOH:CH2Cl2, ir gaunamas negrynas norimas junginys (108 mg). Sis mišinys vėl valomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 12 g), eliuuojant 4 % MeOH:CH2Cl2, ir gaunamas norimas junginys (101 mg, 74 % išeiga), kuris yra putų pavidalo alyva.A mixture of the title compound of section C (102 mg, 0.227 mmol), the compound of example 1, section G (64 mg, 0.296 mmol) and K 2 CO 3 (34 mg, 0.246 mmol) in isopropanol (1.5 mL) was refluxed under argon. refrigerator for 6 hours. After cooling, the reaction mixture is partitioned between saturated NaHCO 3 and EtOAc. The aqueous layer was extracted twice with EtOAc, the combined organic extracts dried over Na 2 SO 4 and the solvent removed in vacuo to give an oil (126 mg). This residue was mixed with another crude residue from the same reaction using 48.6 mmol of the compound described in Section C (visol46 mg). The mixture was purified by flash column chromatography (silica gel, 3 x 5.5 cm) eluting with 4% MeOH: CH 2 Cl 2 to give the crude title compound (108 mg). This mixture was again purified by flash column chromatography (silica gel, 12 g) eluting with 4% MeOH: CH 2 Cl 2 to give the title compound (101 mg, 74% yield) as a foam oil.
MS: (elektronų srautas, M+H+): m/z 497+.MS: (Electron Flow, M + H + ): m / z 497 + .
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H36N2OS · 0,26 H2O:Analysis: Calculated for C 32 H 36 N 2 OS · 0.26 H 2 O:
C 76,64; H 7,34; N 5,59C, 76.64; H, 7.34; N, 5.59
Rasta: C 76,73; H 7,27; N 5,51.Found: C, 76.73; H, 7.27; N, 5.51.
pavyzdysexample
2,3-Dihidro-2-[l-[(9-propil-9H-fluoren-9-il)-sulfonil]propil]-4-piperidinil]-lH-izoindol-lonas2,3-Dihydro-2- [1 - [(9-propyl-9H-fluoren-9-yl) sulfonyl] propyl] -4-piperidinyl] -1H-isoindol-one
A.A.
OMeOMe
Į 24 pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio (3,64 g, 0,014 mol) ir metilo 3merkaptopropionato (1,62 ml, 0,015 mol) tirpalą AcOH (25 ml) argono atmosferoje pridedama kone. H2SO4 (7 lašai). Pamaišius kambario temperatūroje 24 vai., reakcijos mišinys koncentruojamas iki 1/3 jo pradinio tūrio ir praskiedžiamas vandeniu. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, ir organinis sluoksnis plaunamas 1 N NaOH. Šarminis perplovimo tirpalas ekstrahuojamas 3 kartus EtOAc, sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na2SO4, ir nugarinus gaunama alyvinga kieta medžiaga (5,55 g, >100 % regeneracija).To a solution of the compound described in Example 24, Section A (3.64 g, 0.014 mol) and methyl 3-mercaptopropionate (1.62 ml, 0.015 mol) in AcOH (25 ml) was added almost under argon. H 2 SO 4 (7 drops). After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction mixture is concentrated to 1/3 of its initial volume and diluted with water. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the organic layer was washed with 1 N NaOH. The alkaline wash solution was extracted 3 times with EtOAc, the combined organic extracts washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , and evaporated to give an oily solid (5.55 g,> 100% recovery).
Į aukščiau pagaminto nevalyto junginio (1 g, 2,63 mmol) tirpalą CH2C12 (25 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama 3-chlorperoksibenzoinės rūgšties (1,41 g, 6,13 mmol, 75 %), ir reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Po 1,45, 4,1 ir 6 vai. pridedama daugiau 3-chlorperoksibenzoinės rūgšties (0,25, 0,3 ir 0,2 g, viso 9,39 mmol). Po 8 vai. reakcijos mišinys laikomas -80 °C temperatūroje. Atšildžius, reakcijos mišinys paskirstomas tarp 1 N NaOH ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas Na2SO4 ir nugarinamas iki alyvingos kietos liekanos. Ši liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 5x9 cm), eliuuojant 18 %To a solution of the crude compound prepared above (1 g, 2.63 mmol) in CH 2 Cl 2 (25 mL) at 0 ° C was added 3-chloroperoxybenzoic acid (1.41 g, 6.13 mmol, 75%) at 0 ° C, and the reaction mixture is warmed to room temperature. After 1.45, 4.1 is 6 or. more 3-chloroperoxybenzoic acid (0.25, 0.3 and 0.2 g, total 9.39 mmol) was added. After 8 or. the reaction mixture is stored at -80 ° C. Upon warming, the reaction mixture was partitioned between 1 N NaOH and EtOAc. The aqueous layer was extracted twice with EtOAc, the organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to an oily solid residue. This residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 5 x 9 cm) eluting with 18%
EtOAc:heksanais, ir gaunamas norimas junginys (630 mg, 67 % išeiga pagal 24 pavyzdžio A skyrelio junginį), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.EtOAc: hexanes to give the title compound (630 mg, 67% yield according to Example 24, Section A compound) as a colorless solid.
Lyd. temp.: 74-77 °C.Lyd. mp: 74-77 ° C.
Analizė: Išskaičiuota pagal C2oH22S04 · 0,29 H2O:Analysis: Calculated for C 2 H 22 SO 4 · 0.29 H 2 O:
C 66,04; H 6,26; S 8,81C, 66.04; H, 6.26; S, 8.81
Rasta: C 66,04; H 6,11; S 8,45.Found: C, 66.04; H, 6.11; S, 8.45.
Į A skyrelyje aprašyto junginio (559 mg, 1,56 mmol) suspensiją EtOH (14 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama NaBH4 (80 mg, 3,36 mmol), ir mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Po 1 vai. reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C ir pridedama antroji NaBH4 porcija (80 mg, 3,36 mmol). Po 5 vai. laikymo kambario temperatūroje, reakcija stabdoma 0 °C temperatūroje sočiu NH4C1, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, ir sumaišyti organiniai sluoksniai nugarinami iki alyvos pavidalo liekanos. Si liekana nugarinama tris kartus, vis pridedant MeOH, ir gaunama 500 mg alyvingos kietos medžiagos. Perleidus per celitą, liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 5x7 cm), eliuuojant 3 % MeOH:CH2Cl2, ir gaunamas norimas junginys (328 mg, 64 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Lyd. temp.: 111,5-112,5 °C.To a suspension of the title compound (559 mg, 1.56 mmol) in EtOH (14 mL) at 0 ° C was added NaBH 4 (80 mg, 3.36 mmol) under argon and the mixture was warmed to room temperature. After 1 or. the reaction mixture was cooled to 0 ° C and a second portion of NaBH 4 (80 mg, 3.36 mmol) was added. After 5 or. at room temperature, quench at 0 ° C with saturated NH 4 Cl and stir at room temperature for 30 min. The aqueous layer was extracted twice with EtOAc, and the combined organic layers were evaporated to an oil residue. This residue was evaporated three times with addition of MeOH to give 500 mg of an oily solid. After passing through celite, the residue is purified by flash column chromatography (silica gel, 5 x 7 cm) eluting with 3% MeOH: CH 2 Cl 2 to give the title compound (328 mg, 64%) as a colorless solid. Lyd. mp: 111.5-112.5 ° C.
C.C.
Į B skyrelyje aprašyto junginio (308 mg, 0,933 mmol) ir trifenilfosfino (490 mg, 1,87 mmol) tirpalą CH2C12 (5 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama Nbromsukcinimido (210 mg, 1,18 mmol). Po 2 vai. pridedama antroji N-bromsukcinimido porcija (40 mg, 0,34 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas dar 1 vai. Tada reakcija stabdoma 10 % natrio bisulfitu, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na2SO4, ir nugarinus vakuume, gaunama alyvinga lieta liekana. Si liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR” buferintas silikagelis, 5x9 cm), eliuuojant 6,7 % heksanais:CH2Cl2, o po to CH2C12, ir gaunamas nestabilus junginys (Cl), kurio struktūrinė formulė:To a solution of the compound described in Section B (308 mg, 0.933 mmol) and triphenylphosphine (490 mg, 1.87 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) at 0 ° C was added Nbromosuccinimide (210 mg, 1.18 mmol). After 2 or. a second portion of N-bromosuccinimide (40 mg, 0.34 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for another 1 h. The reaction was then quenched with 10% sodium bisulfite and the aqueous layer was extracted twice with EtOAc. The combined organic extracts are washed with H 2 O, brine, dried over Na 2 SO 4 , and evaporated in vacuo to give an oily residue. This residue was purified by flash column chromatography (SilicAR-buffered silica gel, 5 x 9 cm) eluting with 6.7% hexanes: CH 2 Cl 2 followed by CH 2 Cl 2 to give the unstable compound (Cl) having the structural formula:
(283 mg, 77 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Lyd.(283 mg, 77% yield) which is a colorless solid. Lyd.
temp.: 83-86 °C.m.p. 83-86 ° C.
Junginio (Cl) (234 mg, 0,595 mmol) ir 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (155 mg, 0,717 mmol) tirpalas DMF (2 ml) argono atmosferoje maišomas 15 vai. Tada pridedama antra 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio porcija (17 mg, 0,078 mmol), o po 4 vai. K2CO3 (33 mg, 0,239 mmol). Po 24 vai. atšaldytas reakcijos mišinys paskirstomas tarp sotaus NaHCO3 ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chloridu, džiovinami Na2SO4, ir nugarinus lakias medžiagas vakuume, gaunama alyva (357 mg). Mišinys valomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 3 x 12,5 cm), eliuuojant 5 % MeOH:CH2Cl2, ir gaunamas negrynas norimas junginys (222 mg), o taip pat grynas norimas junginys (76 mg, turintis 10 % DMF). Grynas junginys perkristalinamas iš EtOAc:heksanų, ir gaunamas norimas junginys (39 mg), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Negrynas junginys vėl valomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 24 g), eliuuojant 5 % MeOH:CH2Cl2, ir gaunamas norimas junginys (153 mg, viso 192 mg, 61 % išeiga).A solution of compound (Cl) (234 mg, 0.595 mmol) and the compound described in Example 1, section G (155 mg, 0.717 mmol) in DMF (2 mL) was stirred under argon for 15 h. A second portion of the compound described in Example 1, Section G (17 mg, 0.078 mmol) was then added, followed by 4 hours. K 2 CO 3 (33 mg, 0.239 mmol). After 24 or. the cooled reaction mixture is partitioned between saturated NaHCO 3 and EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc, the organic extracts washed with saturated sodium chloride, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to an oil (357 mg). The mixture was purified by flash column chromatography (silica gel, 3 x 12.5 cm) eluting with 5% MeOH: CH 2 Cl 2 to give the crude title compound (222 mg) as well as the pure title compound (76 mg, 10%). DMF). The pure compound was recrystallized from EtOAc: hexanes to give the title compound (39 mg) as a colorless solid. The crude compound was purified again by flash column chromatography (silica gel, 24 g) eluting with 5% MeOH: CH 2 Cl 2 to give the title compound (153 mg, total 192 mg, 61% yield).
Lyd. temp.: 138-141 (skyla).Lyd. 138-141 (dec.).
MS: (elektronų srautas, M+H+): m/z 529+.MS: (Electron Flow, M + H + ): m / z 529 + .
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H36N2O3S · 1,01 H2O:Analysis: Calculated for C 32 H 36 N 2 O 3 S · 1.01 H 2 O:
C 70,29; H 7,01; N 5,12C, 70.29; H, 7.01; N, 5.12
Rasta: C 70,45; H 6,60; N 4,96.Found: C, 70.45; H, 6.60; N, 4.96.
pavyzdysexample
2,3-Dihidro-l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-iI)-l-piperidiniI]butii]-N-propiIlH-inden-l-karboksamidas2,3-Dihydro-1- [4- [4- (2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-1H-indene-1-carboxamide
Į maišomąTo the stirring
co2h (Aldrich) (3,20 g, 20,0 mmol) suspensiją 20 ml dichlormetano kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 15,0 ml oksalilo chlorido tirpalo (30,0 mmol, 2M dichlormetane), o po to 0,1 ml DMF. Gelsvame tirpale labai smarkiai skiriasi dujos. Po 1 vai. reakcijos mišinys nugarinamas žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama 10 ml THF.A suspension of 2 h (Aldrich) (3.20 g, 20.0 mmol) in 20 mL of dichloromethane at room temperature under argon was added 15.0 mL of oxalyl chloride solution (30.0 mmol, 2M in dichloromethane) followed by 0.1 mL DMF. The yellow solution shows a very large difference in gas. After 1 or. the reaction mixture was evaporated at a temperature below 25 ° C and the residue was dissolved in 10 ml of THF.
Tada šis tirpalas -10 °C temperatūroje argono atmosferoje sulašinamas per 15 min. į 3,5 ml n-propilamino (46 mmol) tirpalą 25 ml THF. Po valandos reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir 10 % citrinos rūgšties tirpalo. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelj (5 x 20 cm kolonėlė, eliuentas - 1:2 etilacetatas/heksanai), gaunamas norimas junginys (2,36 g, 59 % išeiga), kuris yra geltona kieta medžiaga. Lyd. temp.: 123-125 °C.This solution was then added dropwise at -10 ° C under argon over 15 minutes. to a solution of 3.5 mL of n-propylamine (46 mmol) in 25 mL of THF. After 1 hour, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 10% citric acid. The organic extract is dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 20 cm column, 1: 2 ethyl acetate / hexanes) gave the title compound (2.36 g, 59% yield) as a yellow solid. Lyd. mp: 123-125 ° C.
B.B.
conhch2ch2ch3 conhch 2 ch 2 ch 3
Degazuota A skyrelyje aprašyto junginio (1,10 g, 5,47 mmol) ir 330 mg 10 % paladžio ant anglies suspensija 25 ml etilacetato maišoma kambario temperatūroje, esant atmosferiniam vandenilio slėgiui, 16 valandų. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir nugarinus, gaunamas norimas junginys (894 mg, 81 % išeiga), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 61-63 °C.A degassed suspension of the title compound (1.10 g, 5.47 mmol) and 330 mg of 10% palladium on carbon in 25 mL of ethyl acetate was stirred at room temperature under atmospheric hydrogen pressure for 16 hours. The reaction mixture was filtered through celite and evaporated to give the title compound (894 mg, 81% yield) as a white solid. Lyd. mp: 61-63 ° C.
C.C.
OSit-BuMe2 OSit-BuMe 2
Į 49 ml (0,55 mol) 1,4-butandiolio tirpalą 25 ml DMF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 10,5 g (0,15 mol) imidazolo, o po to 20,7 g (0,14 mol) tbutildimetilsililchlorido. Reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 18 vai. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir plaunamas NH4C1, vandeniu, Na2CO3, sočiu NaCl tirpalu ir džiovinamas (MgSO4). Gautame bespalvyje skystyjeTo 49 ml (0.55 mol) of a solution of 1,4-butanediol in 25 ml of DMF under argon at 0 ° C was added 10.5 g (0.15 mol) of imidazole followed by 20.7 g (0.14 mol) of t-butyldimethylsilyl chloride. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction mixture was then diluted with ether and washed with NH 4 Cl, water, Na 2 CO 3 , brine and dried (MgSO 4 ). The resulting colorless liquid
OSi t-BuMe (50 g) yra apie 15 % disililinto junginio.OSi t-BuMe (50 g) contains about 15% of the disilylated compound.
Į 8,5 g (42 mmol) aukščiau gauto alkoholio 50 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 7,3 g (108 mmol) imidazolo ir 16,7 g (64 mmol) trifenilfosfino. Šis mišinys maišomas 45 min (tirpalas pasidaro homogeninis), o po to per 20 min. sulašinamas 16,2 g (64 mmol) jodo tirpalas 50 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., praskiedžiamas heksanais ir plaunamas IM natrio bisulfitu, Na2CO3, sočiu NaCl ir džiovinamas (Na2SO4). Gauta liekana trinama su eteriu (3x), nufiltruojama (pašalinti trifenilfosfino oksidui) ir nugarinus gaunama 10 g (61 %) norimo jodbutano, kuris yra šiek tiek gelsva alyva.To 8.5 g (42 mmol) of the above alcohol is added 7.3 g (108 mmol) of imidazole and 16.7 g (64 mmol) of triphenylphosphine in 50 mL of THF under argon at 0 ° C. This mixture was stirred for 45 min (homogeneous solution) and then for 20 min. a solution of 16.2 g (64 mmol) of iodine in 50 mL of THF was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 h, diluted with hexanes and washed with 1M sodium bisulfite, Na 2 CO 3 , saturated NaCl and dried (Na 2 SO 4 ). The resulting residue is triturated with ether (3x), filtered (to remove triphenylphosphine oxide) and evaporated to give 10 g (61%) of the desired iodobutane as a slightly yellowish oil.
Į maišomą diizopropilamino (0,95 ml, 6,8 mmol) tirpalą 10 ml THF -5 °C temperatūroje argono atmosferoje supilamas n-butilličio tirpalas (2,70 ml, 6,75 mmol, 2,5 M heksane) ir maišoma 15 min. Tada per 10 min. supilamas B skyrelyje aprašyto junginio (593 mg, 3,38 mmol) tirpalas 5 ml THF. Gautas ryškiai oranžinis tirpalas pamaišomas 30 min. ir supilamas C skyrelyje aprašyto l-t-butildimetilsililoksi-4-jodbutano (1,03 g, 3,31 mmol) tirpalas 5 ml THF. Per 1 vai. tirpalas pasidaro gelsvas. Reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (Na2SO4) ir nugarinamas tirpiklis. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį, gaunamas norimas junginys (680 mg, 58 %), kuris yra bespalvė alyva.To a stirred solution of diisopropylamine (0.95 mL, 6.8 mmol) in 10 mL of THF at -5 ° C was added a solution of n-butyllithium (2.70 mL, 6.75 mmol, 2.5 M in hexane) under argon and stirred. min Then within 10 min. Add a solution of the compound described in Section B (593 mg, 3.38 mmol) in 5 mL of THF. The resulting bright orange solution was stirred for 30 min. and adding a solution of tert-butyldimethylsilyloxy-4-iodobutane (1.03 g, 3.31 mmol) described in Section C in 5 mL of THF. Within 1 or. the solution turns yellowish. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic extracts are combined, dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel gave the title compound (680 mg, 58%) as a colorless oil.
E.E.
Į D skyrelyje aprašyto junginio (675 mg, 1,73 mmol) tirpalą 5 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje supilamas tetrabutilamonio fluorido tirpalas (3 ml, 3 mmol, IM THF). Po 1 vai. reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir 10 % citrinos rūgšties tirpalo. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (2,5 x 15 cm kolonėlė, 1:4 heksanai/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (380 mg, 80 %), kuris yra bespalvė alyva.To a solution of the compound described in Section D (675 mg, 1.73 mmol) in 5 mL of THF at room temperature under argon is added a solution of tetrabutylammonium fluoride (3 mL, 3 mmol, 1M THF). After 1 or. the reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and 10% citric acid solution. The organic extract is dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (2.5 x 15 cm column, 1: 4 hexanes / ethyl acetate) afforded the title compound (380 mg, 80%) as a colorless oil.
F.F.
Į E skyrelyje aprašyto junginio (380 mg, 1,38 mmol) tirpalą 5 ml THF argono atmosferoje kambario temperatūroje pridedama trifenilfosfino (365 mg, 1,39 mmol) ir imidazolo (210 mg, 3,0 mmol), o po to jodo (360 mg, 1,39 mmol) 5 ml THF. Po 15 min. reakcija stabdoma 5 % NaHSO3 tirpalu ir ekstrahuojama eteriu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, 5:7 etilacetatas/heksanai), gaunamas norimas junginys (442 mg, 83 %), kuris yra bespalvė alyva.To a solution of the compound described in Section E (380 mg, 1.38 mmol) in 5 mL of THF under argon was added triphenylphosphine (365 mg, 1.39 mmol) and imidazole (210 mg, 3.0 mmol) at room temperature, followed by iodine ( 360 mg, 1.39 mmol) in 5 mL of THF. After 15 minutes the reaction was quenched with 5% NaHSO 3 solution and extracted with ether. The organic extract is dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, 5: 7 ethyl acetate / hexanes) gave the title compound (442 mg, 83%) as a colorless oil.
G. 2,3-Dihidro-l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l- piperidinil]butiI]-Npropil-lH-inden-l-karboksamidasG. 2,3-Dihydro-1- [4- [4- (2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-1H-inden-1 -carboxamide
Į maišomą F skyrelyje aprašyto junginio (430 mg, 1,12 mmol) tirpalą 5 ml DMF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (265 mg, 1,23 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas iki 50 °C, po 14 valandų reakcija stabdoma 10 % NaHSO3 tirpalu, ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4), nugarinamas, ir po to du kartus nugarinamas, pridėjus tolueno. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (2,5 x 15 cm kolonėlė, 1:9 metanolis/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (425 mg, 88 %), kuris yra bespalvė amorfinė kieta medžiaga.To a stirred solution of the title compound (430 mg, 1.12 mmol) in 5 mL of DMF at room temperature under argon is added the compound described in Example 1, G (265 mg, 1.23 mmol). The reaction mixture was heated to 50 ° C, quenched with 10% NaHSO 3 solution after 14 h, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried (MgSO 4 ), evaporated, and then evaporated twice with toluene. Purification by flash chromatography on silica gel (2.5 x 15 cm column, 1: 9 methanol / ethyl acetate) affords the title compound (425 mg, 88%) as a colorless amorphous solid.
IR (plona plėvelė): 3470, 2940, 1680, 1660, 1530, 1510, 1470, 1455, 740 cm1.IR (thin film): 3470, 2940, 1680, 1660, 1530, 1510, 1470, 1455, 740 cm 1st
Analizė: Išskaičiuota pagal C30H39N3O2 · 0,94 H2O:Analysis: Calculated for C 30 H 3 9 N 3 O 2 · 0.94 H 2 O:
C 73,45; H 8,30; N 8,57C, 73.45; H, 8.30; N, 8.57
Rasta: ' C 73,44; H 8,11; N 8,47.Found: C, 73.44; H, 8.11; N, 8.47.
MS (elektronų srautas + jonai) m/e 471 (M+H).MS (electron flow + ions) m / e 471 (M + H).
‘H BMR (CDC13, 300 MHz), δ (m.d.): 7,83 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,307,23 (m, 4H), 5,53 (t, 1 H, J = 5,5 Hz), 4,35 (s, 2H), 4,30 (5-pletas, 1H, J = 5,3 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 7,2, 7,8 Hz), 3,13 (m, 2H), 3,04 (d, 2H, J = 9,8 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,7 Hz),1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz), δ (md): 7.83 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.307.23 (m , 4H), 5.53 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.35 (s, 2H), 4.30 (5-strand, 1H, J = 5.3 Hz), 4, 01 (dd, 1H, J = 7.2, 7.8 Hz), 3.13 (m, 2H), 3.04 (d, 2H, J = 9.8 Hz), 2.92 (t, 2H , J = 6.7 Hz),
2,50 (5-pletas, 1H, J = 5,5 Hz), 2,38 (t, 4H, J = 7,7 Hz), 2,18-1,84 (m, 9H), 1,56-1,35 (m, 6H), 0,81 (t, 3H, J = 7,4 Hz).2.50 (5plet, 1H, J = 5.5Hz), 2.38 (t, 4H, J = 7.7Hz), 2.18-1.84 (m, 9H), 1.56 -1.35 (m, 6H), 0.81 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
pavyzdys l-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-2-fenil-N-propil-lHinden-l-karboksamidasExample 1- 1- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -2-phenyl-N-propyl-1H-indene-1-carboxamide
Į natrio hidrido (6,975 g, 60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 0,174 mol) suspensiją 200 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje per 20 minučių pridedama 2-buten-l,4-diolio (15,36 g, 0,174 mol). Skiriasi dujos ir susidaro tirštos nuosėdos. Suspensija maišoma 16 valandų, o po to greitai veikiama t-butildifenilchlorsilanu (47,82 g, 0,174 mol). Reakcijos mišinys savaime sušyla iki 40 °C ir susidaro skaidrus tirpalas. Po 15 min., reakcija stabdoma vandeniu ir ekstrahuojama du kartus heksanais. Organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami (Na2SO4) ir nugarinamas tirpiklis. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (12 x 30 cm kolonėlė), gaunamas norimas junginys (46,6 g, 82 %), kuris yra bespalvė alyva.To a suspension of sodium hydride (6.975 g, 60% dispersion in mineral oil, 0.174 mol) in 200 ml THF at room temperature under argon was added 2-butene-1,4-diol (15.36 g, 0.174 mol) over 20 minutes. A gas evolution forms and a thick precipitate is formed. The suspension was stirred for 16 hours and then treated quickly with t-butyl diphenylchlorosilane (47.82 g, 0.174 mol). The reaction mixture self-warms to 40 ° C and a clear solution is formed. After 15 min, quench the reaction with water and extract twice with hexanes. The organic layers were combined, dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (12 x 30 cm column) afforded the title compound (46.6 g, 82%) as a colorless oil.
B.B.
Ac O —\— O S i t-B u P h 2Ac O - \ - O S i t-B u P h 2
Į maišomą A skyrelyje aprašyto junginio (6,53 g, 20,0 mmol) ir trietilamino (3,53 ml, 25,3 mmol) tirpalą 50 ml dichlormetano kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama acto anhidrido (2,4 ml, 22,5 mmol) ir DMAP (20 mg, 0,16 mmol). Reakcijos mišinys nugarinamas žemesnėje nei 30 °C temperatūroje, o liekana paskirstoma tarp 10 % citrinos rūgšties ir heksanu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu natrio bikarbonato tirpalu, džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Išskirta bespalvė alyva (7,02 g. 95 %) naudojama be papildomo valymo F stadijoje.To a stirred solution of the title compound (6.53 g, 20.0 mmol) and triethylamine (3.53 mL, 25.3 mmol) in 50 mL of dichloromethane at room temperature under argon was added acetic anhydride (2.4 mL, 22.5 mmol). mmol) and DMAP (20 mg, 0.16 mmol). The reaction mixture was evaporated at a temperature below 30 ° C and the residue partitioned between 10% citric acid and hexane. The organic layer was washed with water and saturated sodium bicarbonate solution, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The isolated colorless oil (7.02 g, 95%) is used without further purification in step F.
Kolboje, iš kurios ištrauktas oras, maišomas bevandenis cerio chloridas (16,00 g, 64,9 mmol) ir kaitinama alyvos vonioje iki 145 °C 2 valandas. Į kolbą prileidžiama argono, atšaldoma iki kambario temperatūros, o po to iki 0 °C ledo vonioje. Į šiuos miltelius įpilama 150 ml THF. Maišoma suspensija sušildoma iki kambario temperatūros. Po 14 valandų, kolba vėl atšaldoma iki 0 °C ir pridedama fenilmagnio chlorido tirpalo (21,2 ml, 63,6 mmol, 3M eteryje). Susidariusi geltona suspensija maišoma 1,5 vai., o po to supilamasThe anhydrous flask was stirred with anhydrous cerium chloride (16.00 g, 64.9 mmol) and heated in an oil bath to 145 ° C for 2 hours. Add argon to the flask, cool to room temperature and then to 0 ° C in an ice bath. To this powder is added 150 ml of THF. The stirred suspension is warmed to room temperature. After 14 hours, the flask was again cooled to 0 ° C and phenylmagnesium chloride solution (21.2 mL, 63.6 mmol, 3M in ether) was added. The resulting yellow suspension is stirred for 1.5 hours and then poured
2-indanono (5,45 g, 41,2 mmol, tik ką po chromatografavimo) tirpalas. Po 30 min. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgštimi ir du kartus ekstrahuojama eteriu. Organiniai ekstraktai džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikageiį (5 x 20 cm kolonėlė, 17:3 dichlormetanas/heksanai), gaunamas norimas junginys (6,66 g, 77 %), kuris yra bespalvė alyva.A solution of 2-indanone (5.45 g, 41.2 mmol, just after chromatography). After 30 minutes the reaction is quenched with 10% citric acid and extracted twice with ether. The organic extracts are dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 20 cm column, 17: 3 dichloromethane / hexanes) gave the title compound (6.66 g, 77%) as a colorless oil.
D.D.
Į gryną C skyrelyje aprašytą junginį (6,40 g, 30,4 mmol) pridedama kalio bisulfato (6,4 g, 47 mmol). Mišinys maišomas argono atmosferoje alyvos vonioje iki 160 °C temperatūros 20 minučių. Gauta kieta masė atšaldoma ir paskirstoma tarp dichlormetano ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (5,84 g, 100 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 163-164 °C.Potassium bisulfate (6.4 g, 47 mmol) is added to the pure compound described in Section C (6.40 g, 30.4 mmol). The mixture was stirred under argon in an oil bath at 160 ° C for 20 minutes. The resulting solid mass was cooled and partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and evaporated to give the title compound (5.84 g, 100%) as a white solid. Lyd. mp: 163-164 ° C.
E.E.
co2hco 2 h
. Į D skyrelyje aprašyto junginio (1,481 g, 7,70 mmol) tirpalą 20 ml THF 0 °C temperatūroje argono atmosferoje per 10 minučių pridedama n-butilličio (3,0 ml, 7,50 mmol, 2,5 M heksanuose). Susidaręs ryškiai oranžinis tirpalas maišomas 1 vai. Reakcija stabdoma keliais mažais gabaliukais sauso ledo, nuplauto THF. Gauta tiršta geltona suspensija maišoma 1 vai., o po to veikiama 20 ml 2M kalio hidroksido tirpalo. Šis tirpalas ekstrahuojamas du kartus eteriu, vandeninė liekana parūgštinama 3N sieros rūgštimi iki pH 2. Mišinys ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu, ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4), ir nugarinus, gaunamas norimas junginys (1,50 g, 82 %), kuris yra gelsvi milteliai. Lyd. temp.: 212-215 °C.. To a solution of the compound described in Section D (1.481 g, 7.70 mmol) in 20 mL of THF at 0 ° C under argon was added n-butyl lithium (3.0 mL, 7.50 mmol, 2.5 M in hexanes) over 10 minutes. The resulting bright orange solution is stirred for 1 hour. The reaction was quenched with a few small pieces of dry ice washed with THF. The resulting yellow solid suspension was stirred for 1 h and then treated with 20 mL of 2M potassium hydroxide solution. This solution is extracted twice with ether, the aqueous residue is acidified with 3N sulfuric acid to pH 2. The mixture is extracted three times with ethyl acetate, the extracts are mixed, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give the title compound (1.50 g, 82%). yellowish powder. Lyd. mp: 212-215 ° C.
E skyrelyje aprašyto junginio (890 mg, 3,77 mmol), B skyrelyje aprašyto junginio (2,55 g, 3,77 mmol) ir trifenilfosfino (190 mg, 0,724 mmol) mišinys nugarinamas du kartus, pridedant tolueno. Mišinys ištirpinamas 20 ml THF, maišomas argono atmosferoje ir veikiamas bis(trimetilsilil)acetamidu (BSA) (3,7 ml, 15 mmol). Po 30 min. pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (430 mg, 0,39 mmol) ir pradedama virinti su grįžtamu šaldytuvu. Po 16 vai. oranžinis tirpalas atšaldomas, nugarinamas ir du kartus nugarinamas, pridėjus metanolio. Dervos pavidalo liekana ištirpinama eteryje ir perplaunama vieną kartą 10 % citrinos rūgštimi. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4), nugarinamas ir dar kartą nugarinamas, pridėjus tolueno.A mixture of the title compound of section E (890 mg, 3.77 mmol), the compound of section B (2.55 g, 3.77 mmol) and triphenylphosphine (190 mg, 0.724 mmol) is evaporated twice by adding toluene. The mixture was dissolved in 20 mL of THF, stirred under argon and treated with bis (trimethylsilyl) acetamide (BSA) (3.7 mL, 15 mmol). After 30 minutes tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (430 mg, 0.39 mmol) is added and refluxing is started. After 16 or. the orange solution was cooled, evaporated, and evaporated twice with methanol. The resinous residue is dissolved in ether and washed once with 10% citric acid. The organic extract was dried (MgSO 4 ), evaporated and evaporated again with toluene.
Į maišomą šio produkto tirpalą 10 ml dichlormetano argono atmosferoje kambario temperatūroje pridedama oksalilchlorido (0,9 ml, 7,0 mmol), o po to DMF (0,05 ml). Po 1 vai. reakcijos mišinys nugarinamas, ir gaunama oranžinė alyva, kuri ištirpinama 10 ml THF.Oxalyl chloride (0.9 mL, 7.0 mmol) was added to a stirred solution of this product in 10 mL of dichloromethane under argon, followed by DMF (0.05 mL). After 1 or. the reaction mixture was evaporated to give an orange oil which was dissolved in 10 mL of THF.
Sis tirpalas per 10 minučių supilamas į maišomą n-propilamino (1,4 ml, 16 mmol) tirpalą 10 ml THF 0 °C temperatūroje. Po 1 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir plaunamas vieną kartą 10 % citrinos rūgštimi. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 20 cm kolonėlė, dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (1,50 g, 77 %), kuris yra oranžinė alyva.This solution was poured into a stirred solution of n-propylamine (1.4 mL, 16 mmol) in 10 mL of THF at 0 ° C over 10 min. After 1 or. the reaction mixture is diluted with ether and washed once with 10% citric acid. The organic extract is dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 20 cm column, dichloromethane) affords the title compound (1.50 g, 77%) as an orange oil.
G.G.
Į maišomą F skyrelyje aprašyto junginio (2,15 g, 4,18 mmol) tirpalą THF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama tetrabutilamonio fluorido (10 ml, 10 mmol, 1M THF). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, 3:2 heksanai/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (1,09 g, 75 %), kuris yra bespalvė stiklo pavidalo medžiaga.Tetrabutylammonium fluoride (10 mL, 10 mmol, 1M in THF) was added to a stirred solution of the title compound (2.15 g, 4.18 mmol) in THF at room temperature under argon. After 1 or. quench the reaction with a saturated sodium chloride solution and extract three times with ethyl acetate. The organic extract is dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, 3: 2 hexanes / ethyl acetate) afforded the title compound (1.09 g, 75%) as a colorless glass.
Į G skyrelyje aprašyto junginio (209 mg, 0,60 mmol) tirpalą 10 ml etanolio, per kurį buvo leidžiamas argonas, kambario temperatūroje pridedama 5 % Pd-C (45 mg). Iš kolbos ištraukiamas oras ir du kartu prapučiama argonu ir vandeniliu iš baliono, ir maišoma vandenilio atmosferoje 30 min. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, o filtratas nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, 1:1 heksanai/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (92 mg, 44 %), kuris yra baltos putos.To a solution of the compound described in Section G (209 mg, 0.60 mmol) in 10 mL of argon was added 5% Pd-C (45 mg) at room temperature. The flask is purged of air and the two are purged with argon and hydrogen from the cylinder and stirred under hydrogen for 30 minutes. The reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was evaporated. Purification by flash chromatography (2.5 x 15 cm column, 1: 1 hexanes / ethyl acetate) affords the title compound (92 mg, 44%) as a white foam.
Į maišomą H skyrelyje aprašyto junginio (90 mg, 0,26 mmol) tirpalą 2 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama trifenilfosfino (68 mg, 0,26 mmol) ir imidazolo (40 mg, 0,57 mmol), o po to jodo (65 mg, 0,26 mmol) 2 ml THF. Po 10 min. reakcija stabdoma 10 % NaHSO3 tirpalu, ir ekstrahuojama eteriu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (87 mg, 73 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 125-127 °C.Triphenylphosphine (68 mg, 0.26 mmol) and imidazole (40 mg, 0.57 mmol) were added to a stirred solution of the title compound (90 mg, 0.26 mmol) in 2 mL of THF at room temperature, followed by iodine. (65 mg, 0.26 mmol) in 2 mL of THF. After 10 minutes. quenched with 10% NaHSO 3 solution and extracted with ether. The organic extract is dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by silica gel flash chromatography (2.5 x 15 cm column, dichloromethane) gave the title compound (87 mg, 73%) as a white solid. Lyd. mp: 125-127 ° C.
J. l-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindoI-2-iI)-l-piperidiniI]butil]-2-feniI-Npropil-lH-inden-l-karboksainidasJ. 1- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -2-phenyl-N-propyl-1H-indene-1-carboxamide
Į maišomą I skyrelyje aprašyto junginio (74 mg, 0,161 mmol) tirpalą 2 ml DMF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (40 mg, 0,181 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas iki 50 °C. Po 14 vai. reakcija stabdoma 10 % NaHSO3 tirpalu ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4), nugarinamas ir vėl nugarinamas du kartus, pridėjus tolueno. Išvalius sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, 1:12 metanolis/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (80 mg, 91 %), kuris yra balta kieta medžiaga.To a stirred solution of the title compound (74 mg, 0.161 mmol) in 2 mL of DMF at room temperature under argon is added the compound of Example 1, G (40 mg, 0.181 mmol). The reaction mixture is heated to 50 ° C. After 14 or so. the reaction was quenched with 10% NaHSO 3 solution and extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried (MgSO 4 ), evaporated and evaporated twice with toluene. Purification by silica gel flash chromatography (2.5 x 15 cm column, 1:12 methanol / ethyl acetate) afforded the title compound (80 mg, 91%) as a white solid.
Lyd. temp.: 156-157 °C.Lyd. mp: 156-157 ° C.
IR (KBr tabletė): 3326, 2942, 2863, 1678, 1622, 1512, 1454,1302, 737 era’1.IR (KBr tablet): 3326, 2942, 2863, 1678, 1622, 1512, 1454.1302, 737 era 'first
Analizė: Išskaičiuota pagal C36H4iN3O2 · 1,17 H2O:Analysis: Calculated for C 36 H 4 iN 3 O 2 · 1.17 H 2 O:
C 76,02; H 7,68; N 7,39C, 76.02; H, 7.68; N, 7.39
Rasta: C 76,02; H 7,43; N 7,30.Found: C, 76.02; H, 7.43; N, 7.30.
MS (elektronų srautas + jonai) m/e 548 (M+H).MS (electron flow + ions) m / e 548 (M + H).
Ή BMR (CDC13, 300 MHz), δ (m.d.): 7,83 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 7,6), 7,40 (s, 1H), 7,54-7,2 (m, 9H), 5,32 (t, 1 H, J = 5,8 Hz), 4,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,05 (m, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,62 (dt, 1H, J = 4,2, 9,2 Hz), 2,31 (dt, 1H, J = 4,5, 9,2 Hz), 2,06 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,26 (m, 4H), 0,59 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,6 (m, 1H), 0,43 (m, 1H).Δ NMR (CDCl 3 , 300 MHz), δ (md): 7.83 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 7.6), 7.40 ( s, 1H), 7.54-7.2 (m, 9H), 5.32 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz) , 3.05 (m, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.62 (dt, 1H, J = 4.2, 9.2 Hz), 2.31 (dt, 1H, J = 4 , Δ, 9.2 Hz), 2.06 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.26 (m, 4H), 0.59 (t , 3H, J = 7.3 Hz), 0.6 (m, 1H), 0.43 (m, 1H).
pavyzdys irazis-2,3-Dihidro-l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-piperidinil]butil]-2-fenilN-propil-lH-inden-l-karboksamidasexample irazium-2,3-dihydro-1- [4- [4- (2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -piperidinyl] butyl] -2-phenylN-propyl-1H- inden-l-carboxamide
A.A.
Į 682 mg (1,34 mmol) 27 pavyzdžio F skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 10 ml etanolio kambario temperatūroje pridedama 2 g (32 mmol) amonio formiato. Suspensija maišoma, leidžiant azotą, 20 min. Pridėjus 10 % paladžio ant anglies (1 g), reakcijos mišinys maišomas argono atmosferoje 16 vai. Mišinys nufiltruojamas per celitą (Celite®), plaunant etilacetatu. Filtratas plaunamas du kartus vandeniu ir vieną kartą sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5 xl5 cm kolonėlė, 1:99 eteris/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (354 mg, 52 %), kuris yra bespalvė alyva.To a solution of the compound described in Example 27, section F (682 mg, 1.34 mmol) in 10 mL of ethanol was added 2 g (32 mmol) of ammonium formate at room temperature. The suspension was stirred under nitrogen for 20 min. After adding 10% palladium on carbon (1 g), the reaction mixture was stirred under argon for 16 h. The mixture was filtered through celite (Celite®), washing with ethyl acetate. The filtrate is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by silica gel flash chromatography (5 x 15 cm column, 1:99 ether / dichloromethane) afforded the title compound (354 mg, 52%) as a colorless oil.
Į maišomą A skyrelyje aprašyto junginio (315 mg, 0,534 mmol) tirpalą 3 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama tetrabutilamonio fluorido (1,0 ml, 1,0 mmol, 1 M THF). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, 3:5 heksanai/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (135 mg, 72 %), kuris yra baltos putos.Tetrabutylammonium fluoride (1.0 mL, 1.0 mmol, 1 M in THF) was added to a stirred solution of the title compound (315 mg, 0.534 mmol) in 3 mL of THF at room temperature under argon. After 1 or. quench the reaction with a saturated sodium chloride solution and extract three times with ethyl acetate. The organic extract is dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography (2.5 x 15 cm column, 3: 5 hexanes / ethyl acetate) affords the title compound (135 mg, 72%) as a white foam.
C.C.
Į maišomą B skyrelyje aprašyto junginio (127 mg, 0,361 mmol) tirpalą 2 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama trifenilfosfino (95 mg, 0,36 mmol) ir imidazolo (60 mg, 0,86 mmol), o po to jodo (92 mg, 0,36 mmol) 1 ml THF. Po 15 min. reakcija stabdoma 5 % NaHSO3 tirpalu ir ekstrahuojama eteriu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (101 mg, 61 %), kuris yra bespalvė stiklo pavidalo medžiaga.Triphenylphosphine (95 mg, 0.36 mmol) and imidazole (60 mg, 0.86 mmol) were added to a stirred solution of the title compound (127 mg, 0.361 mmol) in 2 mL THF at room temperature followed by iodine (92). mg, 0.36 mmol) in 1 mL THF. After 15 minutes the reaction was quenched with 5% NaHSO 3 solution and extracted with ether. The organic extract is dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography (2.5 x 15 cm column, dichloromethane) affords the title compound (101 mg, 61%) as a colorless glass.
D. iran.s-2,3-Dihidro-l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-iI)-lpiperidinil]butil]-2-pentiI-N-propiI-lH-inden-l-karboksamidasD. iran-2,3-Dihydro-1- [4- [4- (2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -2-pentyl-N -propyl-1H-indene-1-carboxamide
Į maišomą C skyrelyje aprašyto junginio (100 mg, 0,217 mmol) tirpalą 3 ml DMF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (54 mg, 0,244 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas iki 50 °C. Po 14 vai. reakcija stabdoma 10 % NaHSO3 tirpalu ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4), nugarinamas ir vėl nugarinamas du kartus, pridėjus tolueno.To a stirred solution of the title compound of section C (100 mg, 0.217 mmol) in 3 mL of DMF at room temperature under argon was added the compound of example 1, section G (54 mg, 0.244 mmol). The reaction mixture is heated to 50 ° C. After 14 or so. the reaction was quenched with 10% NaHSO 3 solution and extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried (MgSO 4 ), evaporated and evaporated twice with toluene.
Išvalius sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, 1:9 heksanas/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (105 mg, 88 %), kuris yra gelsva amorfinė stiklo pavidalo medžiaga.Purification by silica gel flash chromatography (2.5 x 15 cm column, 1: 9 hexane / ethyl acetate) afforded the title compound (105 mg, 88%) as a yellowish amorphous glass.
IR (KBr tabletė): 3432, 2934, 2872, 1676, 1516, 1470, 1454, 766, 737 cm1.IR (KBr tablet): 3432, 2934, 2872, 1676, 1516, 1470, 1454, 766, 737 cm 1st
Analizė: Išskaičiuota pagal C36H43N3O2 · 1,54 H2O:Analysis: Calculated for C 36 H 43 N 3 O 2 · 1.54 H 2 O:
C 74,87; H 8,04; N 7,64C, 74.87; H, 8.04; N, 7.64
Rasta: C 74,88; H 7,82; N 7,33.Found: C, 74.88; H, 7.82; N, 7.33.
MS (elektronų srautas + jonai) m/e 550,5 (M+H).MS (electron flow + ions) m / e 550.5 (M + H).
‘H BMR (CDC13, 300 MHz), δ (m.d.): 7,82 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,51-7,14 (m, 12H), 5,66 (t,1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz), δ (md): 7.82 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.51-7.14 (m, 12H), 5.66 (t ,
H, J = 5,2 Hz), 4,33 (m, 2H), 4,26 (dd, 1H, J = 0,7, 3,6 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 7,2, 7,8 Hz), 3,28 (m, 4H), 2,95 (d, 2H, J = 10,7 Hz), 2,24 (m, 2H), 2,12 (t, 2H, J = 11,1 Hz), 1,80 (m, 4H), 1,53-1,16 (m, 8H), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz).H, J = 5.2 Hz), 4.33 (m, 2H), 4.26 (dd, 1H, J = 0.7, 3.6 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 7 , 2. 7.8 Hz), 3.28 (m, 4H), 2.95 (d, 2H, J = 10.7 Hz), 2.24 (m, 2H), 2.12 (t, 2H) , J = 11.1 Hz), 1.80 (m, 4H), 1.53-1.16 (m, 8H), 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Kiti junginiai, kuriuos apima šis išradimas, turi toliau duodamas struktūrines formules. Kiekvieno pavyzdžio pakaitai parodyti lentelėje, einančioje po kiekvienos struktūrinės formulės.Other compounds within the scope of the present invention have the following structural formulas. The substitutions for each example are shown in the table following each structural formula.
Pavyzdžiai A lentelėExamples Table A
kurioje Rlx yra:where R lx is:
H H ·< · < H H H H H H H H H H -CH2<- CH 2 <
kurioje Rlx yra A lentelėje nurodyti (a), (b) arba (c).wherein R lx is (a), (b) or (c) in Table A.
Q pavyzdžiaiQ Examples
OO
OO
OO
B lentelė (tęsinys)Table B (cont'd)
Q pavyzdžiaiQ Examples
C lentelėTable C
XX
XX
XX
100100
C lentelėje X = H arba F.In Table C, X = H or F.
101101
X = H arba FX = H or F
D lentelėTable D
oo
R pavyzdžiaiR examples
HH
Νχ^χχΝχ ^ χχ
102102
H = H arba FH = H or F
R pavyzdžiaiR examples
103103
104104
F lentelėTable F
0 O γ= f<xNX, · 0 O γ = f <x N X, ·
H ' Z H ' Z
FLUORENILO TIPO JUNGINIAIFLUORENYL TYPE COMPOUNDS
R\xS—/ R=Prarba CF3CH2 II OR 1 = S - / R = Respect CF 3 CH 2 II O
Fluorenilo tipo žiedai: Z —Fluorenyl-type rings: Z -
105105
G lentelėTable G
<-INDENILO TIPO JUNGINIAI<-INDENYL-TYPE COMPOUNDS
ffiz:ffiz:
106106
X yra H arba F.X is H or F.
107107
R pavyzdžiaiR examples
Reikia turėti omenyje, kad aukščiau duotose lentelėse parodyti šio išradimo I ir II formulių junginiai, t.y. junginiai, į kuriuos įeina 4-pakeisti piperidino izomerai, gali būti pakeisti šio išradimo Ii ir Iii formulių junginiais, į kuriuos įeina 3-pakeisti piperidino izomerai.It should be noted that the above tables show the compounds of formulas I and II of the present invention, i. compounds containing the 4-substituted piperidine isomers may be replaced by the compounds of formulas II and III of the present invention which include the 3-substituted piperidine isomers.
pavyzdys cis-9-[4-[4-(2,3-Dihidro-lH-izoindoI-2-iI)-l-piperidinil)butil]-N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas (N-oksidas)Example cis-9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl) butyl] -N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide (N-oxide)
3-Chlorperoksibenzoinės rūgšties (apie 50 %) (341 mg, 0,99 mmol) suspensija CH2C12 (1 ml) 0 °C temperatūroje 'argono atmosferoje sulašinama į 1 pavyzdyje aprašyto junginio (524 mg, 0,99 mmol) tirpalą CH2C12 (1 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 20 min., praskiedžiamas CH2C12 (15 ml), plaunamas sočiu NaHCO3 (5 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (5 ml), po to džiovinamas MgSO4. Nugarinus gaunama 612 mg baltų putų pavidalo medžiagos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu perA suspension of 3-chloroperoxybenzoic acid (about 50%) (341 mg, 0.99 mmol) in CH 2 Cl 2 (1 mL) at 0 ° C under argon was added dropwise to a solution of the compound described in Example 1 (524 mg, 0.99 mmol). CH 2 Cl 2 (1 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 20 min, diluted with CH 2 Cl 2 (15 mL), washed with saturated NaHCO 3 (5 mL) and brine (5 mL), then dried over MgSO 4 . Evaporation gives 612 mg of a white foam which is purified by flash chromatography
108 silikagelį (75 g), eliuuojant 4 % iki 5 %, iki 7 %, iki 10 % MeOH/CH2Cl2 laipsnišku gradientu, ir gaunamas baltų putų pavidalo norimas junginys (308 mg, 58 %).108 silica gel (75 g) eluting with a gradient gradient of 4% to 5%, up to 7%, up to 10% MeOH / CH 2 Cl 2 to give the title compound as a white foam (308 mg, 58%).
MS (ES): 538 (M+H).MS (ES): 538 (M + H) @ +.
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H39N3O3 · 1,5 H2O:Analysis: calculated for C34H39N3O3 · 1.5 H 2 O:
C 72,29; H 7,50; N 7,44C, 72.29; H, 7.50; N, 7.44
Rasta: C 72,32; H 7,28; N 7,41.Found: C, 72.32; H, 7.28; N, 7.41.
pavyzdysexample
2-[l-[4-(9-Butilsulfonil)-9H-fluoren-9-il]butil]-4-piperidinil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-lonas2- [1- [4- (9-Butylsulfonyl) -9H-fluoren-9-yl] butyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydro-1H-isoindol-one
9-Hidroksi-(9H)-fluoreno (1,58 g, 10,0 mmol) ir butantiolio (0,72 g, 8,00 mmol) tirpalas 10 ml dichlormetano -20 °C temperatūroje veikiamas bortrifluorido eteratu (1,28 g, 9,00 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. -20 °C temperatūroje ir sušildomas iki kambario temperatūros. Pamaišius 18 vai., kolbos turinys valomas kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), eliuuojant heksanais, o po to dichlormetanu/heksanais (1:9), ir gaunama 1,54 g (75 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.A solution of 9-hydroxy- (9H) -fluorene (1.58 g, 10.0 mmol) and butantiol (0.72 g, 8.00 mmol) in 10 mL of dichloromethane at -20 ° C was treated with boron trifluoride etherate (1.28 g). , 9.00 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 h. At -20 ° C and warmed to room temperature. After stirring for 18 hours, purify the contents of the flask by column chromatography over silica gel (100 g), eluting with hexanes followed by dichloromethane / hexanes (1: 9), to give 1.54 g (75%) of the title compound as a colorless oil .
Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 1:9 dichlormetanas/heksanai): Rf = 0,5.TLC (silica gel, 1: 9 dichloromethane / hexanes): Rf = 0.5.
A skyrelyje aprašyto junginio (1,0 g, 3,93 mmol) tirpalas 10 ml THF -78 °C temperatūroje veikiamas n-butilličiu heksanuose (1,75 ml, 4,40 mmol), o po to l-chlor-4brombutanu (0,81 g, 4,70 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0,5 vai., sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 18 vai. Kolbos turinys praskiedžiamas 30 ml vandeninio NH4C1 tirpalo ir 30 ml etilacetato. Organinė frakcija džiovinama (Na2SO4) irA solution of the title compound (1.0 g, 3.93 mmol) in 10 mL of THF at -78 ° C was treated with n-butyl lithium in hexanes (1.75 mL, 4.40 mmol) followed by l-chloro-4-bromobutane ( 0.81 g, 4.70 mmol). The reaction mixture was stirred for 0.5 h, warmed to room temperature and stirred for 18 h. Dilute the contents of the flask with 30 ml of aqueous NH 4 Cl solution and 30 ml of ethyl acetate. The organic fraction was dried (Na 2 SO 4 ) and
109 koncentruojama. Liekana valoma kolonėlių chromatografijos metodu per silikagėlį (50 g), eliuuojant 2:98 acetonu/dichlormetane (500 ml), o po to 15:85 dichlormetanu/heksanuose, ir gaunama 1,00 g (73 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.109 concentrate. The residue was purified by column chromatography over silica gel (50 g) eluting with 2:98 acetone / dichloromethane (500 mL) followed by 15:85 dichloromethane / hexanes to give 1.00 g (73%) of the title compound as a colorless solid. oil.
Plonasluoksnė chromatografija: silikagelis (2:8 dichlormetanas/heksanai): Rf = 0,4.TLC: silica gel (2: 8 dichloromethane / hexanes): Rf = 0.4.
Masių spektras (ES, + jonai): m/e 255 (M-SC4H9).Mass spectrum (ES, + ions): m / e 255 (M-SC 4 H 9 ).
////
OO
Į B skyrelyje aprašyto junginio (0,30 g, 0,86 mmol) tirpalą dichlormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje iš karto pridedama 3-chIorperoksibenzoinės rūgšties (m-CPBA) (0,37 g, 80 masės % » 0,172 mmol). Mišinys maišomas 1 vai., po to praskiedžiamas 0,1 M K2CO3 (20 ml) ir eteriu (30 ml). Organinė frakcija džiovinama (Na2SO4) ir koncentruojama. Liekana valoma kolonėlių chromatografijos metodu per silikagėlį (50 g), eliuuojant 15:85 etilacetatu/heksanais, ir gaunama 0,24 g (75 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva. Plonasluoksnė chromatografija: silikagelis (2:8 dichlormetanas/heksanai): Rf = 0,07.To a solution of the compound described in Section B (0.30 g, 0.86 mmol) in dichloromethane (5 mL) at 0 ° C was added immediately 3-chloroperoxybenzoic acid (m-CPBA) (0.37 g, 80% w / w »0.172 mmol). ). The mixture is stirred for 1 h, then diluted with 0.1 MK 2 CO 3 (20 mL) and ether (30 mL). The organic fraction is dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (50 g), eluting with 15:85 ethyl acetate / hexanes, to give 0.24 g (75%) of the title compound as a colorless oil. TLC: silica gel (2: 8 dichloromethane / hexanes): Rf = 0.07.
////
OO
Į C skyrelyje aprašyto junginio (0,24 g, 0,64 mmol) tirpalą 2-butanone (10 ml) kambario temperatūroje iš karto pridedama NaI (1,00 g, 6,66 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 vai., po to praskiedžiamas vandeniu (20 ml) ir eteriu (30 ml). Organinė frakcija džiovinama (Na2SO4) ir koncentruojama. Liekana valoma kolonėlių chromatografijos metodu per silikagėlį (50 g), eliuuojant 15:85 etilacetatu/heksanais, ir gaunama 0,24 g (81 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.To a solution of the compound described in Section C (0.24 g, 0.64 mmol) in 2-butanone (10 mL) at room temperature was added NaI (1.00 g, 6.66 mmol) immediately. The mixture was refluxed for 30 hours, then diluted with water (20 mL) and ether (30 mL). The organic fraction is dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (50 g), eluting with 15:85 ethyl acetate / hexanes, to afford 0.24 g (81%) of the title compound as a colorless oil.
E. 2- [1- [4- [9-(Butilsulsonil)-9H-fluoren-9-il] butil] -4-piperi(linil ] -2,3-dihidro- 1Hizoindol-l-onasE. 2- [1- [4- [9- (Butylsulfonyl) -9H-fluoren-9-yl] butyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one
110110
Į maišomą D skyrelyje aprašyto junginio (0,70 g, 1,49 mmol) tirpalą 6 ml DMF kambario temperatūroje pridedama 0,38 g (1,80 mmol) 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio. Reakcijos mišinys sušildomas iki 55 °C ir maišomas 24 vai. Mišinys praskiedžiamas NaHCCL tirpalu (50 ml) ir etilacetatu (50 ml). Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4) ir koncentruojamas. Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), eliuuojant 5:95 metanoliu/dichlormetane (700 ml), po to 5:95:0<5 metanoliu/dichlormetane/NH3 (1 1). Grynos frakcijos supilamos kartu, ir sukoncentravus gaunama 0,70 g (85 %) norimo junginio, kuris yra tiršta alyva, sukietėjanti bestovint.To a stirred solution of the compound of Section D (0.70 g, 1.49 mmol) in 6 mL of DMF at room temperature was added 0.38 g (1.80 mmol) of the compound of Example 1, Section G. The reaction mixture was warmed to 55 ° C and stirred for 24 h. The mixture was diluted with NaHCCL solution (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). The layers are separated, the organic layer is dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography over silica gel (100 g), eluting with 5:95 methanol / dichloromethane (700 mL) followed by 5: 95: 0 <5 methanol / dichloromethane / NH 3 (1 L). The pure fractions were combined and concentrated to give 0.70 g (85%) of the title compound, which is a thick oil which solidifies on evaporation.
Lyd. temp.: 130-132 °C.Lyd. mp: 130-132 ° C.
Plonasluoksnė chromatografija: silikagelis (5:95:1 metanolis/dichlormetanas/NPL): Rf = 0,35.TLC: silica gel (5: 95: 1 methanol / dichloromethane / NPL): Rf = 0.35.
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H40N2SO3 · 0,5 H2O:Analysis: Calculated for C3 4 H 40 N 2 SO3 · 0.5 H 2 O:
C 72,79; H 7,30; N 4,96; S 5,68C, 72.79; H, 7.30; N, 4.96. S, 5.68
Rasta: C 72,25; H 7,15; N 5,00; S 5,69.Found: C, 72.25; H, 7.15; N, 5.00; S, 5.69.
pavyzdysexample
9- [4- [ [4- [(l,l-Dimetiletoksi)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -2,7-difluor-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas9- [4 - [[4 - [(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -2,7-difluoro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9 -carboxamide
pavyzdžio B skyrelyje aprašyto junginio (8,00 g, 32,5 mmol) tirpalas 100 ml THF kambario temperatūroje kruopščiai išvakumuojamas ir tada prapučiamas argonu keturis kartus. Maišomas tirpalas atšaldomas iki -25 °C ir per 15 min. supilamas n-butilličio tirpalas (26,5 ml, 2,5 M heksanuose, 66,3 mmol). Gauta suspensija maišoma 1 vai. ir atšaldoma iki -78 °C. Iš karto supilamas grynas dibrombutanas (6,0 ml, 50,0 mmol), ir reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 6 vai. Dar po 14 vai. reakcijos mišinys išpilamas į 1 M druskos rūgštį (70 ml) ir ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (Na2SO4) ir nugarinami. PusiauA solution of the compound described in Example B, Section B (8.00 g, 32.5 mmol) in 100 mL of THF at room temperature was thoroughly evacuated and then purged with argon four times. The stirred solution was cooled to -25 ° C and within 15 min. a solution of n-butyllithium (26.5 mL, 2.5 M in hexanes, 66.3 mmol) was added. The resulting suspension was stirred for 1 h. and cooled to -78 ° C. Pure dibromobutane (6.0 mL, 50.0 mmol) was added immediately and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 6 h. Another 14 hours. the reaction mixture was poured into 1M hydrochloric acid (70 mL) and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Half
111 kieta liekana trinama su heksanais, ir nufiltravus gaunama 11,32 g nelabai baltos kietos medžiagos.The 111 solid residue is triturated with hexanes to give 11.32 g of an off-white solid.
Į šios kietos medžiagos (11,0 g) suspensiją 25 ml dichlormetano kambario temperatūroje argono atmosferoje supilamas oksalilchlorido tirpalas (25 ml, 2,0 M dichlormetane, 50 mmol), o po to pridedama 0,5 ml (6,0 mmol) DMF. Po 1 vai., reakcijos mišinys nugarinamas žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana vėl ištirpinama 30 ml THF. Šis tirpalas per 20 min. supilamas j 2,2,2-trifluoretilamino (6,10 g, 61,5 mmol) tirpalą 25 ml THF -10 °C temperatūroje argono atmosferoje. Po 2 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (12 x 20 cm kolonėlė, eliuentas - 7:3 dichlormetanas/heksanai) per silikagelį, gaunamas norimas junginys (9,03 g, 60 %, skaičiuojant pagal 3 pavyzdžio B junginį), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 147-148 °C.To a suspension of this solid (11.0 g) in 25 mL of dichloromethane at room temperature was added a solution of oxalyl chloride (25 mL, 2.0 M in dichloromethane, 50 mmol) under argon, followed by the addition of 0.5 mL (6.0 mmol) of DMF. . After 1 h, the reaction mixture was evaporated at a temperature below 25 ° C and the residue was redissolved in 30 mL of THF. This solution within 20 min. is added to a solution of 2,2,2-trifluoroethylamine (6.10 g, 61.5 mmol) in 25 mL of THF at -10 ° C under argon. After 2 or. quench with 10% citric acid solution and extract twice with ethyl acetate. The organic extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography (12 x 20 cm column, eluent: 7: 3 dichloromethane / hexanes) over silica gel afforded the title compound (9.03 g, 60% by weight as in Example 3B) as a white solid. Lyd. mp 147-148 ° C.
B. 9- [4- [ [4- [ (1,1 -Dimetiletoksi )karbonil] amino] -l-piperidinil] butil] -2,7difluor-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidasB. 9- [4 - [[4 - [(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -2,7-difluoro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene -9-carboxamide
Į maišomą A skyrelyje aprašyto junginio (5,48 g, 11,9 mmol) tirpalą 20 ml DMF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 10 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto junginio (2,85 g, 14,2 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas iki 50 °C. Po 14 vai. reakcija stabdoma 10 % NaHSO3 tirpalu ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4), nugarinamas ir nugarinamas dar du kartus, pridedant tolueno. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (2,5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - etilacetatas), gaunamas norimas junginys (6,23 g, 90 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 152-154 °C.To a stirred solution of the title compound of section A (5.48 g, 11.9 mmol) in 20 mL of DMF at room temperature under argon is added the compound of example 10, section B (2.85 g, 14.2 mmol). The reaction mixture is heated to 50 ° C. After 14 or so. the reaction was quenched with 10% NaHSO 3 solution and extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried (MgSO 4 ), evaporated and evaporated twice more with toluene. Purification by flash chromatography on silica gel (2.5 x 15 cm column, ethyl acetate eluent) afforded the title compound (6.23 g, 90%) as a white solid. Lyd. mp: 152-154 ° C.
pavyzdysexample
9-[4- [4-[(2-Fenoksibenzoii)amino]-l-piperidiniI]butii-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9H-fluoren-9karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [(2-Phenoxybenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9carboxamide (monohydrochloride)
Pagal 12-pavyzdžio B skyrelyje aprašytą metodiką 2-fenoksibenzoinė rūgštis (2,0 g, 9,34 mmol) paverčiama chloranhidridu, po to veikiama 36 pavyzdžio D skyrelyje aprašytu junginiu (4,84 g, 9,34 mmol) ir gaunama balta kieta medžiaga (5,0 g). Šis produktas ištirpinamas MeOH (5 ml) ir pridedama 0,77 M HCI etilo eteryje (15 ml). TirpalasAccording to the procedure described in Example 12, section B, 2-phenoxybenzoic acid (2.0 g, 9.34 mmol) is converted to the chloro anhydride, then treated with the compound described in Example 36, Section D (4.84 g, 9.34 mmol) to give a white solid. material (5.0 g). This product was dissolved in MeOH (5 mL) and 0.77 M HCl in ethyl ether (15 mL) was added. The solution
112 nugarinamas ir šildomas vakuuminėje krosnyje (55 °C) per naktį. Gaunamas norimas junginys (5,1 g, 82 %), kuris yra balta kieta medžiaga.Evaporate and heat in a vacuum oven (55 ° C) overnight. The title compound (5.1 g, 82%) is obtained as a white solid.
Lyd. temp.: 123-127 °C.Lyd. mp: 123-127 ° C.
MS (ES, + jonas): 656 (M+H).MS (ES, + ion): 656 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H39C1F3N3O2 · 0,7 H2O:Analysis: Calculated for C 38 H 39 Cl 1 F 3 N 3 O 2 · 0.7 H 2 O:
C 66,07; H 5,90; N 6,08; F 8,25C, 66.07; H, 5.90; N, 6.08. F, 8.25
Rasta: C 66,05; H 5,97; N 5,96; F 8,21.Found: C, 66.05; H, 5.97; N, 5.96. F, 8.21.
pavyzdysexample
9-[4-[[4-(Benzoilamino)-l-piperidinil]butil]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren9-karboksamidas pavyzdyje aprašyto junginio (2,07 g, 3,56 mmol) tirpalas 10 ml 4 N vandenilio chlorido dioksane maišomas, apsaugojus nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu, 3 valandas. Tirpalas nugarinamas 30 °C temperatūroje, ir gauta kieta medžiaga ištirpinama 20 ml THF. Į šį maišomą tirpalą, atšaldytą iki -10 °C, argono atmosferoje per 10 min. pridedama trietilamino (1,24 ml, 8,9 mmol), o po to benzoilo chlorido (0,46 ml, 4,0 mmol). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 20 cm kolonėlė, eliuentas - 1:19 metanolis/etilacetatas) ir po perkristalinimo iš etilacetato/heksanų, gaunamas norimas junginys (1,83 g, 87 % išeiga), kuris yra balta kieta medžiaga.9- [4 - [[4- (Benzoylamino) -1-piperidinyl] butyl] -2,7-difluoro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide Example compound (2.07 g, 3.56 mmol) solution in 10 mL of 4N hydrochloric acid in dioxane was stirred with moisture in a calcium chloride drying tube for 3 hours. The solution was evaporated at 30 ° C and the resulting solid was dissolved in 20 mL of THF. To this stirred solution cooled to -10 ° C under argon for 10 min. triethylamine (1.24 mL, 8.9 mmol) was added followed by benzoyl chloride (0.46 mL, 4.0 mmol). After 1 or. quench the reaction with saturated sodium bicarbonate solution and extract twice with ethyl acetate. The organic extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 20 cm column, 1:19 methanol / ethyl acetate eluent) and recrystallization from ethyl acetate / hexanes afforded the title compound (1.83 g, 87% yield) as a white solid.
Lyd. temp.: 177-179 °C.Lyd. mp: 177-179 ° C.
MS (elektronų srautas + jonai): m/e 586 (M+H).MS (electron flow + ions): m / e 586 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H32F5N3O2 · 0,25 H2O:Analysis: Calculated for C3 2 H3 2 F 5 N 3 O 2 · 0.25 H 2 O:
C 65,13; H 5,55; F 16,10; N 7,12C, 65.13; H, 5.55; F, 16.10; N, 7.12
Rasta: C 65,10; H 5,49; F 15,85 N 7,12.Found: C, 65.10; H, 5.49; F, 15.85 N, 7.12.
pavyzdysexample
9-[4-[[4-(l,3-Dihidro-l,3-diokso-2H-izoindoI-2-il)-l-piperidinil]butil]-2,7-difluor-N(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas pavyzdyje aprašyto junginio (2,02 g, 3,47 mmol) tirpalas 10 ml 4 N vandenilio chlorido dioksane maišomas, apsaugant nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu, 3 valandas. Tirpalas nugarinamas 30 °C temperatūroje ir paskirstomas tarp sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir dichlormetano. Organinis sluoksnis atskiriamas,9- [4 - [[4- (1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -2,7-difluoro-N (2,2, 2-Trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide A solution of the compound described in the example (2.02 g, 3.47 mmol) in 10 mL of 4N hydrogen chloride in dioxane was stirred with a calcium chloride drying tube for 3 hours. The solution was evaporated at 30 ° C and partitioned between saturated sodium bicarbonate solution and dichloromethane. The organic layer is separated,
113 džiovinamas (Na2SO4), ir nugarinus gaunama balta kieta medžiaga. Į šią liekaną argono atmosferoje pridedama 550 mg (3,71 mmol) ftalio anhidrido. Kietos medžiagos sulydomos kartu 150 °C temperatūroje, kaitinant 6 vai. Atšaldžius, gauta kieta medžiaga perkristalinama iš etilacetato/heksanų, ir gaunamas norimas junginys (1,71 g, 80 %), kuris yra balta kieta medžiaga.After drying (Na 2 SO 4 ), evaporation gave a white solid. To this residue was added 550 mg (3.71 mmol) of phthalic anhydride under argon. The solids are melted together at 150 ° C for 6 hours. After cooling, the resulting solid is recrystallized from ethyl acetate / hexanes to give the title compound (1.71 g, 80%) as a white solid.
Lyd. temp.: 186-188 °C.Lyd. mp: 186-188 ° C.
MS (elektronų srautas + jonai): m/e 612,2 (M+H).MS (electron flow + ions): m / e 612.2 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H36F5N3O3 · 0,13 H2O:Analysis: Calculated for C 3 8 H 3 6 F 5 N 3 O 3 · 0,13 H 2 O:
C 64,56; H 4,94; N 6,87C, 64.56; H, 4.94; N, 6.87
Rasta: C 64,56; H 5,03; N 6,81.Found: C, 64.56; H, 5.03; N, 6.81.
pavyzdysexample
2,7-Difluor-9- [4- [ [4- [ (2-fenoksibenzoil)amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)9-H-fluoren-9-karboksainidas2,7-Difluoro-9- [4 - [[4 - [(2-phenoxybenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9-H-fluorene-9- carboxazide
Į 656 mg (2,64 mmol) 2-fenoksibenzoinės rūgšties (Aldrich) tirpalą 10 ml dichlormetano argono atmosferoje pridedama 2 ml oksalilchlorido (2,0 M dichlormetane, 4,0 mmol), o po to 0,1 ml DMF. Po 1 vai. reakcijos mišinys nugarinamas, o liekana - 2fenoksibenzoilchloridas - ištirpinama 10 ml THF.To a solution of 2-phenoxybenzoic acid (Aldrich) (656 mg, 2.64 mmol) in 10 mL of dichloromethane under argon was added 2 mL of oxalyl chloride (2.0 M in dichloromethane, 4.0 mmol) followed by 0.1 mL of DMF. After 1 or. the reaction mixture is evaporated and the residue, 2-phenoxybenzoyl chloride, is dissolved in 10 ml of THF.
pavyzdyje aprašyto junginio (1,00 g, 1,76 mmol) tirpalas 10 ml 4N vandenilio chlorido dioksane maišomas, apsaugojus nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu, 3 valandas. Šis tirpalas nugarinamas 30 °C temperatūroje, o gauta kieta medžiaga ištirpinama 10 ml THF. Į šį maišomą tirpalą, atšaldytą iki -10 °C, argono atmosferoje pridedama trietilamino (0,95 ml, 6,5 mmol), o po to per 10 min. supilamas aukščiau pagamintas 2-fenoksibenzoilchlorido tirpalas. Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 20 cm kolonėlė, eliuentas - 1:19 metanolis/etilacetatas) ir perkristalinus iš etilacetato/heksanų, gaunamas norimas junginys (1,01 g, 85 %), kuris yra balta kieta medžiaga.A solution of the compound described in Example 1 (1.00 g, 1.76 mmol) in 10 mL of 4N hydrochloric acid in dioxane was stirred with a calcium chloride drying tube for 3 hours. The solution was evaporated at 30 ° C and the resulting solid was dissolved in 10 mL of THF. To this stirred solution, cooled to -10 ° C, was added triethylamine (0.95 mL, 6.5 mmol) under argon followed by 10 min. adding the above solution of 2-phenoxybenzoyl chloride. After 1 or. quench the reaction with a saturated sodium bicarbonate solution and extract twice with ethyl acetate. The organic extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 20 cm column, 1:19 methanol / ethyl acetate eluent) and recrystallization from ethyl acetate / hexanes afforded the title compound (1.01 g, 85%) as a white solid.
Lyd. temp.: 168-169 °C.Lyd. mp: 168-169 ° C.
MS (elektronų srautas - jonai): m/e 676,3 (M-H).MS (Electron Flow - Ions): m / e 676.3 (M-H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H36F5N3O3 :Analysis: Calculated for C 38 H 36 F 5 N 3 O 3 :
C 67,35; H 5,35; F 14,02; N 6,20 C 67,20; H 5,35; F 14,33; N 6,08.C, 67.35; H, 5.35; F, 14.02; N, 6.20; C, 67.20; H, 5.35; F, 14.33; N, 6.08.
Rasta:Found:
114 pavyzdysExample 114
9-[4-[4-(BenzoiIamino)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifIuoretil)-9H-fluoren-9karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4- (Benzoylamino) -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
A.A.
OHOH
BrBr
Į 9-fluorenkarboksirūgšties (50 g, 240 mmol) tirpalą THF (1200 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas n-butilličio tirpalas (2,5 M, 211 ml, 630 mmol) THF. Geltonas reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai, po to per 30 min. sulašinamas 1,4dibrombutanas (31,3 ml, 260 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min., po to sušildomas iki kambario temperatūros ir laikoma 30 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas vandeniu (3 x 750 ml). Sumaišyti vandeniniai sluoksniai ekstrahuojami etilo eteriu (800 ml). Vandeninis sluoksnis parūgštinamas HC1 tirpalu (IN, 500 ml), po to ekstrahuojamas dichlormetanu (3 x 750 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4. Nugarinus gaunamas norimas junginys (71 g, 85 %), kuris yra balta kieta medžiaga.To a solution of 9-fluorocarboxylic acid (50 g, 240 mmol) in THF (1200 mL) was added a solution of n-butyl lithium (2.5 M, 211 mL, 630 mmol) in THF at 0 ° C. The yellow reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h, then over 30 min. of 1,4-dibromobutane (31.3 mL, 260 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 min, then warmed to room temperature and kept for 30 h. The reaction mixture was extracted with water (3 x 750 mL). The combined aqueous layers were extracted with ethyl ether (800 mL). The aqueous layer was acidified with HCl solution (IN, 500 mL), then extracted with dichloromethane (3 x 750 mL). The combined organic layers were dried over MgSO 4 . Evaporation gives the title compound (71 g, 85%) as a white solid.
B.B.
Į A skyrelyje aprašytos rūgšties (60 g, 173 mmol) ir DMF (100 μϊ) tirpalą CH2CI2 (600 ml) argono atmosferoje 0 °C temperatūroje sulašinamas oksalilo chloridas (104 ml, 2,0 M CH2C12, 208 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., po to sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 1,5 vai. Sukoncentravus mišinj vakuume, gaunamas negrynas chloranhidridas, kuris yra geltona alyva. Į 2,2,2trifluoretilamino hidrochlorido (25,9 g, 191 mmol) suspensiją CH2C12 (500 ml) 0 °COxalyl chloride (104 mL, 2.0 M CH 2 Cl 2 , 208 mmol) was added dropwise to a solution of the acid described in Section A (60 g, 173 mmol) and DMF (100 μϊ) in CH 2 Cl 2 (600 mL) under argon at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 min, then warmed to room temperature and stirred for 1.5 h. Concentration of the mixture in vacuo yields the crude chloro anhydride, which is a yellow oil. To a suspension of 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride (25.9 g, 191 mmol) in CH 2 Cl 2 (500 mL) at 0 ° C
115 temperatūroje argono atmosferoje pridedama trietilamino (73 ml, 521 mmol), o po to sulašinamas nevalyto chloranhidrido tirpalas CH2C12 (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., praskiedžiamas CH2C12 (500 ml) ir plaunamas vandeniu (2 x 300 ml), IN HCI (2 x 300 ml), sočiu NaHCO3 (2 x 300 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 300 ml), po to džiovinamas MgSO4. Nugarinus gaunama 80 g alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikageiį (2,5 kg). Nevalytas produktas įkraunamas j kolonėlę CH2C12 ir heksano mišinyje ir eliuuojamas, panaudojant laipsnišką gradientą 10 % EtOAc/heksane (4 1) į 15 % EtOAc/heksane (2 1), į 20 % EtOAc/heksane (4 1). Grynos frakcijos supilamos kartu, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (52,5 g, 71 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 88-92 °C.Triethylamine (73 mL, 521 mmol) was added under argon at 115, followed by dropwise addition of a solution of crude chloro anhydride in CH 2 Cl 2 (15 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h, diluted with CH 2 Cl 2 (500 mL) and washed with water (2 x 300 mL), 1N HCl (2 x 300 mL), saturated NaHCO 3 (2 x 300 mL) and saturated sodium chloride solution (2 x 300 mL), then dried over MgSO 4 . Evaporation gives 80 g of an oil which is purified by flash chromatography over silica gel (2.5 kg). The crude product is loaded onto a column of a mixture of CH 2 Cl 2 and hexane and eluted using a gradient of 10% EtOAc / Hexane (4 L) to 15% EtOAc / Hexane (2 L), to 20% EtOAc / Hexane (4 L). The pure fractions were combined and evaporated to give the title compound (52.5 g, 71%) as a white solid. Lyd. mp: 88-92 ° C.
C.C.
NHBOCNHBOC
B skyrelyje aprašyto junginio (29,5 g, 69,2 mmol), 10 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto junginio (14,5 g, 72,7 mmol) ir bevandenio kalio karbonato (11,5 g, 83,0 mmol) mišinys DMF (100 ml) maišomas 50 °C temperatūroje 48 vai., sausai nugarinamas ir liekana ištirpinama CH2C12 (500 ml). Tirpalas plaunamas sočiu NaHCO3 (3 x 80 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 80 ml), o po to džiovinamas MgSO4. Nugarinus gaunama geltona alyva, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikageiį (600 g), medžiagos įkrovimui į kolonėlę naudojant CH2C12 ir eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2 % MeOH/CH2Cl2 (3 1) iki 3 % MeOH/CH2Cl2 (4 1). Švarios frakcijos supilamos kartu, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (30 g, 86 %), kuris yra balta putų pavidalo derva.A mixture of the compound described in Section B (29.5 g, 69.2 mmol), the compound described in Section B, Example 10 (14.5 g, 72.7 mmol) and anhydrous potassium carbonate (11.5 g, 83.0 mmol) in DMF (100 mL) was stirred at 50 ° C for 48 h, evaporated to dryness and dissolved in CH 2 Cl 2 (500 mL). The solution was washed with saturated NaHCO 3 (3 x 80 mL) and brine (2 x 80 mL) and then dried over MgSO 4 . Evaporation gives a yellow oil which is purified by flash chromatography over silica gel (600 g), loading the column with CH 2 Cl 2 and eluting with a gradient of 2% MeOH / CH 2 Cl 2 (3 L) to 3% MeOH / CH 2 Cl 2 (4 L). The pure fractions were combined and evaporated to give the title compound (30 g, 86%) as a white foam resin.
D.D.
116116
Į C skyrelyje aprašyto junginio (30,5 g, 60,4 mmol) tirpalą dioksane (120 ml) pridedama 4N HCI dioksane (121 ml, 483 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to koncentruojamas vakuume ir gaunamas norimas junginys (30 g), kuris yra balta kieta putų pavidalo medžiaga, turinti dioksano likutį.To a solution of the compound described in Section C (30.5 g, 60.4 mmol) in dioxane (120 mL) is added 4N HCl in dioxane (121 mL, 483 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then concentrated in vacuo to give the title compound (30 g) as a white solid foam containing residual dioxane.
E. 9-[4-[4-(Benzoilamino)-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)E. 9- [4- [4- (Benzoylamino) -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Į D skyrelyje aprašyto junginio (1,6 g, 3,08 mmol) ir trietilamino (1,5 ml, 10,8 mmol) tirpalą dichiormetane (10 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas benzoilchloridas (0,4 ml, 3,40 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. Po to pridedama dichlormetano (200 ml), ir tirpalas plaunamas vandeniu (2 x 50 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml) ir džiovinamas MgSO4. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), įkrovimui į kolonėlę ir eliuavimui vartojant 2,5 % metanolį dichiormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama balta kieta medžiaga. Produktas ištirpinamas metanolyje (5 ml) ir pridedama HCI tirpalo etilo eteryje (0,77 N, 5,19 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Išdžiovinus vakuminėje krosnyje (65 °C, 72 vai.), gaunamas norimas junginys (1,3 g, 72 %), kuris yra balta kieta medžiaga.To a solution of the compound described in Section D (1.6 g, 3.08 mmol) and triethylamine (1.5 mL, 10.8 mmol) in dichloromethane (10 mL) at 0 ° C is added dropwise benzoyl chloride (0.4 mL, 3.40 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. Dichloromethane (200 mL) was added and the solution was washed with water (2 x 50 mL), brine (2 x 50 mL) and dried over MgSO 4 . Purify by flash chromatography over silica gel (100 g), column loading and eluting with 2.5% methanol in dichloromethane. The pure fractions were mixed to give a white solid upon evaporation. The product was dissolved in methanol (5 mL) and a solution of HCl in ethyl ether (0.77 N, 5.19 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 min then evaporated to dryness. Drying in a vacuum oven (65 ° C, 72 h) gives the title compound (1.3 g, 72%) as a white solid.
Lyd. temp.: 132-137 °C.Lyd. mp: 132-137 ° C.
MS (Cl + jonai): 550 (M+H).MS (Cl + ions): 550 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H35F3N3O2 · 0,2 H2O :Analysis: calculated for C32H35F3N3O2 · 0.2 H 2 O:
C 65,18; H 6,05; N 7,13; Cl 6,01; F 9,66.C, 65.18; H, 6.05; N, 7.13; Cl, 6.01; F, 9.66.
Rasta: C 65,45; H 6,06; N 6,88; Cl 5,16; F 9,30.Found: C, 65.45; H, 6.06; N, 6.88; Cl, 5.16; F, 9.30.
pavyzdysexample
2,3-Dihidro-2-[l-[4-[9-(l-oksopentil)-9H-fluoren-9-ii]butil]-4-piperidinil]-lH-izoindoI-lonas (monohidrochloridas)2,3-Dihydro-2- [1- [4- [9- (1-oxopentyl) -9H-fluoren-9-yl] butyl] -4-piperidinyl] -1H-isoindol-1-one (monohydrochloride)
A.A.
117117
mm
OTBSOTBS
HOHO
OTBS (TBS yra Si(CH3)2t-Bu)OTBS (TBS is Si (CH 3 ) 2 t -Bu)
Į 49 ml (0,55 mol) 1,4-butandiolio tirpalą 25 ml DMF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 10,5 g (0,15 mol) imidazolo, o po to 20,7 g (0,14 mol) tbutildimetilsililchlorido. Reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 18 vai. Po to, mišinys praskiedžiamas eteriu, plaunamas NH4Cį vandeniu, Na2CO3, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (MgSO4). Gautame skysčio pavidalo bespalviame norimame junginyje (50 g) yra apie 15 % disililinto junginio.To 49 ml (0.55 mol) of a solution of 1,4-butanediol in 25 ml of DMF under argon at 0 ° C was added 10.5 g (0.15 mol) of imidazole followed by 20.7 g (0.14 mol) of t-butyldimethylsilyl chloride. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The mixture was then diluted with ether, washed with NH 4 Cl water, Na 2 CO 3 , brine, and dried (MgSO 4 ). The resulting liquid colorless desired compound (50 g) contains about 15% of the disilylated compound.
Α(2ΧΑ (2Χ
OTBSOTBS
Į 8,5 g A(l) skyrelio junginio tirpalą 50 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 7,3 g (108 mmol) imidazolo ir 16,7 g (64 mmol) trifenilfosfino. Šis mišinys maišomas 45 min. (tirpalas pasidaro homogeninis), o po to per 20 min. sulašinamas 16,2 g (64 mmol) jodo tirpalas 50 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., praskiedžiamas heksanu ir plaunamas IN natrio bisulfitu, Na2CO3, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (Na2SO4). Gauta liekana trinama su eteriu (3x), nufiltruojama (trifenilfosfino oksidui pašalinti), ir nugarinus tirpiklį, gaunama 10 g (61 %) norimo junginio, kuris yra gelsva alyva.7.3 g (108 mmol) of imidazole and 16.7 g (64 mmol) of triphenylphosphine are added to a solution of 8.5 g of A (1) in 50 ml of THF under argon at 0 ° C. The mixture was stirred for 45 min. (the solution becomes homogeneous) and then within 20 min. a solution of 16.2 g (64 mmol) of iodine in 50 mL of THF was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 h, diluted with hexane and washed with IN sodium bisulfite, Na 2 CO 3 , brine and dried (Na 2 SO 4 ). The resulting residue was triturated with ether (3x), filtered (to remove triphenylphosphine oxide) and evaporated to give 10 g (61%) of the title compound as a yellowish oil.
Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 4:1 heksanai/etilacetatas): Rf = 0,60.TLC (silica gel, 4: 1 hexanes / ethyl acetate): Rf = 0.60.
B.B.
OTBSOTBS
Į 5 g (23,8 mmol) 9-fluorenkarboksirūgšties (Aldrich) tirpalą 20 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje sulašinama 20,6 ml (52,32 mmol) n-butilličio (2,5 M tirpalas heksanuose). Raudonai oranžinis anijonas maišomas 0,5 vai, po to sulašinama 7,5 g (23,78 mmol) ITo a solution of 5 g (23.8 mmol) of 9-fluorocarboxylic acid (Aldrich) in 20 ml of THF under argon is added dropwise 20.6 ml (52.32 mmol) of n-butyl lithium (2.5 M in hexanes) at 0 ° C. The red-orange anion is stirred for 0.5 hours, followed by the dropwise addition of 7.5 g (23.78 mmol) of I
OTBS (pagaminto pagal A skyrelyje duotą metodiką).OTBS (manufactured in accordance with Section A).
118118
Reakcijos mišinys palengva sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 36 vai, o po to praskiedžiamas etilacetato/H2O (1:1) mišiniu (250 ml). Organinis sluoksnis plaunamas NaHCO3, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Sparčioji chromatografija atliekama, naudojant 250 g silikagelio, eliuuojant 9:1 dichlormetanu/izopropanoliu, ir gaunama 4,9 g (52 %) norimo junginio, kuris yra geltona alyva.The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 36 h before being diluted with ethyl acetate / H 2 O (1: 1) (250 mL). The organic layer was washed with NaHCO 3 , brine, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Flash chromatography using 250 g of silica gel eluting with 9: 1 dichloromethane / isopropanol gives 4.9 g (52%) of the title compound as a yellow oil.
Plonasluoksnė chromatografija (9:1 dichlormetanas/izopropanolis): Rf = 0,50.TLC (9: 1 dichloromethane / isopropanol): Rf = 0.50.
Į 550 mg (1,38 mmol) B skyrelyje aprašyto junginio pridedama 5 ml DMSO. Reakcijos mišinys maišomas 18 vai. argono atmosferoje kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas eteriu ir plaunamas vandeniu (3x). Sparčioji chromatografija atliekama, naudojant 100 g silikagelio, eliuuojant 95:5 heksanais/etilacetatu, ir gaunama 340 mg (70 %) norimo junginio, kuris yra gelsva alyva.To 550 mg (1.38 mmol) of the compound described in Section B is added 5 mL of DMSO. The reaction mixture was stirred for 18 hours. under argon at room temperature, then diluted with ether and washed with water (3x). Flash chromatography on 100 g silica gel eluting with 95: 5 hexanes / ethyl acetate afforded 340 mg (70%) of the title compound as a yellow oil.
Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 95:5 heksanai/etilacetatas): Rf = 0,31.TLC (silica gel, 95: 5 hexanes / ethyl acetate): R f = 0.31.
Į 340 mg (0,96 mmol) C skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 3 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje sulašinama 462 ml (1,16 mmol) n-butilličio (2,5 M tirpalas heksanuose). Gautas anijonas maišomas 0,5 vai., o po to sulašinama 140 ml (1,16 mmol) šviežiai distiliuoto valerilchlorido (Aldrich). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai, po to praskiedžiamas eteriu ir skaldomas NaHCO3. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. SparčiojiTo a solution of 340 mg (0.96 mmol) of the title compound in 3 mL of THF under argon was added dropwise 462 mL (1.16 mmol) of n-butyllithium (2.5 M in hexanes) at 0 ° C. The resulting anion is stirred for 0.5 h and then treated with 140 ml (1.16 mmol) of freshly distilled valeryl chloride (Aldrich). The reaction mixture was stirred for 2 h, then diluted with ether and quenched with NaHCO 3 . The organic layer was washed with water, brine, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Fast
119 chromatografija atliekama, naudojant 100 g silikagelio, eliuuojant 95:5 heksanais/etilacetatu, ir gaunama 290 mg (69 %) norimo junginio, kuris yra gelsva alyva.Chromatography of 119 using 100 g of silica gel eluting with 95: 5 hexanes / ethyl acetate gave 290 mg (69%) of the title compound as a yellowish oil.
Plonasluoksnė chromatografija (silikagėlis, 95:5 heksanai/etilacetatas): Rf = 0,36.TLC (silica gel, 95: 5 hexanes / ethyl acetate): Rf = 0.36.
MS (CI-NH3,+ jonai): m/e 397 (M+H).MS (CI-NH 3 + ions): m / e 397 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C24H32O3Si -0,15 H2O :Analysis: Calculated for C 24 H 32 O 3 Si -0.15 H 2 O:
C 72,20; H 8,15.C, 72.20; H, 8.15.
Rasta: C 72,20; H 7,88.Found: C, 72.20; H, 7.88.
Į 200 mg (0,46 mmol) D skyrelyje aprašyto junginio pridedama 1 ml vandeninio HF/acetonitrile (5:95). Reakcijos mišinys maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 3 vai., po to praskiedžiamas eteriu ir plaunamas NaHCO3, vandeniu (3x), sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Sparčioji chromatografija atliekama, naudojant 50 g silikagelio, eliuuojant 7:3 heksanais/etilacetatu, ir gaunama 120 mg (81 %) norimo junginio, kuris yra gelsva alyva.To 200 mg (0.46 mmol) of the compound described in Section D is added 1 mL of aqueous HF / acetonitrile (5:95). The reaction mixture was stirred under argon at room temperature for 3 hours, then diluted with ether and washed with NaHCO 3 , water (3x), brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated. Flash chromatography on 50 g silica gel eluting with 7: 3 hexanes / ethyl acetate afforded 120 mg (81%) of the title compound as a yellow oil.
Plonasluoksnė chromatografija (silikagėlis, 8:2 heksanai/etilacetatas): Rf = 0,15.TLC (silica gel, 8: 2 hexanes / ethyl acetate): Rf = 0.15.
Į 120 mg (0,37 mmol) E skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 1,5 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 55 mg (0,81 mmol) imidazolo, o po to 126 mg (0,48 mmol) trifenilfosfino. Mišinys maišomas 0,5 vai, po to sulašinamas 122 mg (0,48 mmol) jodo tirpalas 1 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. 0 °C temperatūroje, 1 vai. kambario temperatūroje, praskiedžiamas heksanais ir plaunamas šviežiu natrio bisulfito tirpalu, NaHCO3, vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (MgSO4) irTo a solution of 120 mg (0.37 mmol) of the compound described in Section E in 1.5 mL of THF under argon at 0 ° C was added 55 mg (0.81 mmol) of imidazole followed by 126 mg (0.48 mmol) of triphenylphosphine. After stirring for 0.5 h, a solution of 122 mg (0.48 mmol) of iodine in 1 mL of THF was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 h. At 0 ° C for 1 h. at room temperature, diluted with hexanes and washed with fresh sodium bisulfite solution, NaHCO 3 , water, brine, dried (MgSO 4 ), and
120 nugarinamas. Sparčioji chromatografija atliekama, naudojant 25 g silikagelio, eliuuojant 9:1 heksanais/etilacetatu, ir gaunama 130 mg (81 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.120 evaporated. Flash chromatography on 25 g silica gel eluting with 9: 1 hexanes / ethyl acetate afforded 130 mg (81%) of the title compound as a colorless oil.
Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 9:1 heksanai/etilacetatas): Rf = 0,40.TLC (silica gel, 9: 1 hexanes / ethyl acetate): R f = 0.40.
G. 2,3-Dihidro-2-[l-[4-[9-(l-oksopentil)-9H-fluoren-9-iI]butil]-4-piperidinil]- 1Hizoindol-l-onas (monohidrochloridas)G. 2,3-Dihydro-2- [1- [4- [9- (1-oxopentyl) -9H-fluoren-9-yl] butyl] -4-piperidinyl] -1H-isoindol-1-one (monohydrochloride)
Į 130 mg (0,30 mmol) F skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 1,5 ml DMF argono atmosferoje kambario temperatūroje pridedama 20 mg (0,15 mmol) K2CO3 ir 84 mg (0,39 mmol) 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto jnginio. Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to išpilamas į vandenį. Nuosėdos nufiltruojamos, ištirpinamos eteryje, tirpalas džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinus gaunama gelsva kieta medžiaga. Si medžiaga ištirpinama eteryje ir veikiama 305 ml (0,30 mmol) HCl (1M tirpalas eteryje). Eteris nupilamas nuo nuosėdų, kieta medžiaga nufiltruojama ir džiovinama 18 vai. (50 °C temperatūroje, vakuume). Gaunama 115 mg (74 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga.To a solution of 130 mg (0.30 mmol) of the compound described in Section F in 1.5 mL of DMF under argon was added 20 mg (0.15 mmol) of K 2 CO 3 and 84 mg (0.39 mmol) of Example 1, Section G at room temperature. jnginio. The reaction mixture was stirred for 18 hours and then poured into water. The precipitate is filtered off, dissolved in ether, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a yellowish solid. This material was dissolved in ether and treated with 305 mL (0.30 mmol) HCl (1M solution in ether). The ether is removed from the precipitate, the solid is filtered off and dried for 18 hours. (50 ° C, vacuum). 115 mg (74%) of the title compound is obtained as a yellowish solid.
Lyd. temp.: 96-100 °C.Lyd. mp: 96-100 ° C.
Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 95:5 dichlormetanas/izopropanolis + 1 % NH4OH): Rf = 0,46.TLC (silica gel, 95: 5 dichloromethane / isopropanol + 1% NH 4 OH): R f = 0.46.
MS (ES;NH4OH+ jonai): m/e 521 (M+H).MS (ES; NH 4 OH + ions): m / e 521 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C35H4oN202 · HCl + 0,5 H2O :Analysis: calculated for C 35 H 4 oN 2 0 2 HCl + 0.5 H 2 O:
C 74,25; H 7,48; N 4,95.C, 74.25; H, 7.48; N, 4.95.
Rasta: C 74,24; H 7,45; N 4,98.Found: C, 74.24; H, 7.45; N, 4.98.
pavyzdysexample
2,3-Dihidro-2-[l-(l-okso-3,3-difeniIpropil)-4*piperidinil]-lH-izoindol-l-onas2,3-Dihydro-2- [1- (1-oxo-3,3-diphenylpropyl) -4 * piperidinyl] -1H-isoindol-1-one
Į 3,3-difenilpropiono rūgšties (500 mg, 2,21 mmol) ir DMF (1 lašas) tirpalą dichlormetane (5 ml) kambario temperatūroje sulašinamas oksalilchlorido tirpalas dichlormetane (2,0 M, 1,66 ml, 3,32 mmol). Po sulašinimo dar 10 minučių burbuliuoja išsiskiriančios dujos. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 60 min., po to koncentruojamas vakuume, ir gaunama negryna alyva. Į šio nevalyto chloranhidrido ir trietilamino (1,4 ml, 10,0 mmol) tirpalą dichlormetane (10 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje sulašinamas 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (434 mg, 2,00 mmol) tirpalas dichlormetane (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min. Reakcijos mišiniui praskiesti pridedama dichlormetano (100 ml), ir gautas tirpalasTo a solution of 3,3-diphenylpropionic acid (500 mg, 2.21 mmol) and DMF (1 drop) in dichloromethane (5 mL) was added a solution of oxalyl chloride in dichloromethane (2.0 M, 1.66 mL, 3.32 mmol) at room temperature. . After the instillation, the evacuated gas is bubbling for another 10 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 60 min then concentrated in vacuo to give a crude oil. To a solution of this crude chloro-anhydride and triethylamine (1.4 mL, 10.0 mmol) in dichloromethane (10 mL) at 0 ° C under argon was added a solution of the compound described in Example 1 section G (434 mg, 2.00 mmol) in dichloromethane (2 mL). ). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. Dichloromethane (100 mL) was added to dilute the reaction mixture to give a solution
121 plaunamas H2O (40 ml), sočiu natrio bikarbonato tirpalu (40 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (40 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nugarinus gaunama nevalyta dervos pavidalo liekana. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį, medžiagos įkrovimui ir eliuavimui naudojant 2,5 % metanolį dichlormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (610 mg, 72 %), kuris yra nelabai balta kieta medžiaga.Wash 121 with H 2 O (40 mL), saturated sodium bicarbonate solution (40 mL), saturated sodium chloride solution (40 mL), and dry over MgSO 4 . Evaporation yields a crude resinous residue. Purify by flash chromatography on silica gel using 2.5% methanol in dichloromethane for loading and elution. The pure fractions were combined to give the title compound (610 mg, 72%) as an off-white solid.
Lyd. temp.: 166-169 °C.Lyd. mp: 166-169 ° C.
MS (FAB+ jonai): 425 (M+H).MS (FAB + ions): 425 (M + H) @ +.
Analizė: Išskaičiuota pagal C28H28N2O2 1,1 H2O :Analysis: calculated for C 2 8H28N 2 O 2 1.1 H 2 O:
C 75,68; H 6,85; N 6,30.C, 75.68; H, 6.85; N, 6.30.
Rasta: C 75,50; H 6,45; N 6,24.Found: C, 75.50; H, 6.45; N, 6.24.
pavyzdys [1- [4-[9- [ (Propilamino)karbonil]-9H-fluoren-9-il]butil]-3-piperidinil]karbamo rūgštis (fenilmetilo esteris, monohidrochloridas)Example [1- [4- [9 - [(Propylamino) carbonyl] -9H-fluoren-9-yl] butyl] -3-piperidinyl] carbamic acid (phenylmethyl ester, monohydrochloride)
CO^t pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio (2,34 g, 6,90 mmol) ir etilnipekotato (1,3 ml, 8,28 mmol) mišinys DMF (3,5 ml) argono atmosferoje šildomas 60 °C temperatūroje 22 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Gauta oranžinė liekana ištirpinama CH2C12 (50 ml), plaunama sočiu NaHCO3 (2 x 15 ml) ir.sočiu natrio chlorido tirpalu (20 ml), po to džiovinama Na2SO4. Nugarinus gaunama 3,6 g oranžinės dervos pavidalo medžiagos, kuri ištirpinama minimaliame CH2C12 kiekyje ir valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (175 g), eliuuojant 2 % MeOH/CH2Cl2. Gaunama 2,65 g produkto, kuris turi 20 mol% DMF 'priemaišų. Šis produktas ištirpinamas EtOAc (60 ml), plaunamas vandeniu (3 x 20 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (20 ml), po to džiovinamas Na2SO4. Nugarinus gaunamas norimas junginys (2,38 g, 75 %), kuris yra gintaro pavidalo alyva.A mixture of the compound described in Section A, Example A (2.34 g, 6.90 mmol) and ethyl nipecotate (1.3 mL, 8.28 mmol) in DMF (3.5 mL) was heated at 60 ° C for 22 h under argon. , then cooled to room temperature. The solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting orange residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (50 mL), washed with saturated NaHCO 3 (2 x 15 mL) and brine (20 mL), then dried over Na 2 SO 4 . Evaporation gives 3.6 g of an orange gum which is dissolved in a minimum amount of CH 2 Cl 2 and purified by flash chromatography on silica gel (175 g) eluting with 2% MeOH / CH 2 Cl 2 . 2.65 g of product are obtained, containing 20 mol% of DMF 'impurities. This product was dissolved in EtOAc (60 mL), washed with water (3 x 20 mL) and brine (20 mL), then dried over Na 2 SO 4 . Evaporation gives the title compound (2.38 g, 75%) as an amber oil.
B.B.
122122
CCįEtCC
Į A skyrelyje aprašyto junginio (2,37 g, 5,15 mmol) tirpalą EtOAc (10 ml) ir EtOH (15 ml) mišinyje pridedama paladžio ant anglies (10 %) (273 mg, 0,258 mmol). Mišinys hidrinamas (iš baliono) kambario temperatūroje 1,5 vai, nufiltruojamas per celitą (Celite) ir plaunamas EtOAc (3 x 20 ml). Filtratas koncentruojamas vakuume, ir gaunamas norimas junginys (2,42 g, 100 %), kuris yra gelsva alyva.Palladium on carbon (10%) (273 mg, 0.258 mmol) was added to a solution of the compound described in Section A (2.37 g, 5.15 mmol) in a mixture of EtOAc (10 mL) and EtOH (15 mL). The mixture was hydrogenated (from a balloon) at room temperature for 1.5 h, filtered through celite (Celite) and washed with EtOAc (3 x 20 mL). The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (2.42 g, 100%) as a yellowish oil.
CO2EtCO 2 Et
HCIHCl
Į B skyrelyje aprašyto junginio (2,17 g, 4,70 mmol) tirpalą THF (10 ml) argono atmosferoje pridedama vandeninio KOH (5,6 ml, IN, 5,6 mmol). Bifazinis mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to šildomas 50 °C temperatūroje 48 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir parūgšinamas IN HCI iki pH 1,5. Šiek tiek drumstas reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu (30 ml) ir ekstrahuojamas CHC13 (3 x 100 ml), po to džiovinamas Na2SO4. Nugarinus gaunamas norimas junginys (2,2 g, 100 % nevalyto), kuris yra balta kieta putų pavidalo medžiaga.To a solution of the compound described in Section B (2.17 g, 4.70 mmol) in THF (10 mL) under argon was added aqueous KOH (5.6 mL, IN, 5.6 mmol). The biphasic mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then heated at 50 ° C for 48 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and acidified to pH 1.5 with IN HCl. The slightly cloudy reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with CHCl 3 (3 x 100 mL) followed by drying over Na 2 SO 4 . Evaporation gives the title compound (2.2 g, 100% crude) as a white solid foam.
D. [1- [4- [9- [ (Propilamino)karbonil] -9H-fluoren-9-il]butil] -3-piperidiniI] barbamo rūgštis (fenilmetilo esteris, monohidrochloridas)D. [1- [4- [9 - [(Propylamino) carbonyl] -9H-fluoren-9-yl] butyl] -3-piperidinyl] barbamic acid (phenylmethyl ester, monohydrochloride)
Į drumstą C skyrelyje aprašyto junginio (336 mg, 0,714 mmol) ir trietilamino (238 . ml, 1,71 mmol) suspensiją dioksane argono atmosferoje pridedama difenilfosforilazido (184 ml, 0,857 mmol). Mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 2 vai. (tik pradėjus šildyti stebimas N2 išsiskyrimas). Pridedama benzilo alkoholio (367 ml, 3,57 mmol), ir reakcijos mišinys šildomas 80 °C temperatūroje per naktį. Mišinys atšaldomas iki kambarioTo a cloudy suspension of the compound described in Section C (336 mg, 0.714 mmol) and triethylamine (238 mL, 1.71 mmol) in dioxane was added diphenylphosphorylase (184 mL, 0.857 mmol) under argon. The mixture was heated at 80 ° C for 2 hours. (release of N 2 is observed only after heating starts). Benzyl alcohol (367 mL, 3.57 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 80 ° C overnight. The mixture is cooled to room temperature
123 temperatūros ir sumažintame slėgyje nudistiliuojamas tirpiklis. Gauta liekana paskirstoma tarp CH2C12 (20 ml) ir sotaus NaHCO3 (5 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu (5 ml) ir džiovinamas Na2SO4. Nugarinus gaunama 760 mg geltonos alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), eliuuojant 3 % MeOH/CH2Cl2, ir gaunama 215 mg bespalvės alyvos.The solvent is distilled off at a temperature of 123 ° C and under reduced pressure. The resulting residue was partitioned between CH 2 Cl 2 (20 mL) and saturated NaHCO 3 (5 mL). The organic layer was washed with a saturated sodium chloride solution (5 mL) and dried over Na 2 SO 4 . Evaporation gives 760 mg of a yellow oil which is purified by flash chromatography on silica gel (50 g) eluting with 3% MeOH / CH 2 Cl 2 to give 215 mg of a colorless oil.
Laisvas aminas ištirpinamas Et2O (3 ml) ir veikiamas 0,77 N HC1 eteryje (3 ml). Baltos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos Et2O (2x3 ml), po to džiovinamos giliame vakuume 50 °C temperatūroje per naktį. Gaunamas norimas junginys (173 mg, 42 %), kuris yra balta kieta putų pavidalo medžiaga.The free amine is dissolved in Et 2 O (3 mL) and treated with 0.77 N HCl in ether (3 mL). The white precipitate was filtered off, washed with Et 2 O (2x3 mL), then dried in a deep vacuum at 50 ° C overnight. The title compound (173 mg, 42%) is obtained as a white solid foam.
MS (ES): 540 (M+H).MS (ES): 540 (M + H) @ +.
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H42C1N3O3 · 0,3 H2O :Analysis: Calculated for C 34 H 42 ClN 3 O 3 · 0.3 H 2 O:
C 70,22; H 7,38; N 7,23.C, 70.22; H, 7.38; N, 7.23.
Rasta: C 70,11; H 7,24; N 7,09.Found: C, 70.11; H, 7.24; N, 7.09.
pavyzdysexample
9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (hidrochlorido druska)9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluoren-9- carboxamide (hydrochloride salt)
Į maišomą 5 pavyzdžio A skyrelio pirmame paragrafe aprašyto junginio (10,0 g, 33,5 mmol) suspensiją 100 ml dichlormetano kambario temperatūroje pridedama 20,0 ml (40 mmol) 2M oksalilchlorido tirpalo dichlormetane, o po to 30 ml DMF. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to nugarinamas tirpiklis ir pusiau kieta liekana vakuumuojama (« 1 mm slėgyje) 0,5 vai. Liekana ištirpinama, pridedant 300 ml eterio, ir atšaldoma iki 0 °C. Mišinys veikiamas 7,30 g (67 mmol) 2,2,2-trifluoretilamino ir sušildomas iki kambario temperatūros. Po to mišinys praskiedžiamas 150 ml etilacetato ir 100 ml 0,5 M HC1. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4) ir koncentruojamas. Liekana valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (250 g), eliuuojant 1:9 etilacetatu/heksanais (800 ml), o po to 1:5 etilacetatu/heksanais (1 1).To a stirred suspension of the compound described in Example 5, Part A, paragraph 1 (10.0 g, 33.5 mmol) in 100 mL of dichloromethane was added 20.0 mL (40 mmol) of 2M oxalyl chloride in dichloromethane at room temperature followed by 30 mL of DMF. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then the solvent was evaporated and the semi-solid residue was vacuum (<1 mm) for 0.5 hour. The residue is dissolved in 300 ml of ether and cooled to 0 ° C. The mixture was treated with 7.30 g (67 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylamine and warmed to room temperature. The mixture was then diluted with 150 mL of ethyl acetate and 100 mL of 0.5 M HCl. The layers are separated, the organic layer is dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (250 g) eluting with 1: 9 ethyl acetate / hexanes (800 mL) followed by 1: 5 ethyl acetate / hexanes (1 L).
124124
Grynos frakcijos supilamos kartu, ir sukoncentravus gaunama 9,25 g (73 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.The pure fractions were combined and concentrated to give 9.25 g (73%) of the title compound as a white solid.
Lyd. temp.: 87-89 °C.Lyd. m.p. 87-89 ° C.
B.B.
OO
Į maišomą 6,54 g (17,22 mmol) A skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 6 ml DMF kambario temperatūroje pridedama 4,00 g (18,51 mmol) 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio ir 2,41 g (17,50 mmol) K2CO3. Reakcijos mišinys sušildomas iki 40 °C ir maišomas 20 vai. Mišinys praskiedžiamas 200 ml vandens ir 2 ml IM NaOH tirpalo (pH = 11). Balta kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinus gaunama 10,0 g (100 %) norimo junginio. Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 5:95:1 metanolis/dichlormetanas/NH3): Rf = 0.35.To a stirred solution of 6.54 g (17.22 mmol) of the title compound of section A in 6 mL of DMF are added 4.00 g (18.51 mmol) of the compound of example 1, section G and 2.41 g (17.50 mmol) at room temperature. K 2 CO 3 . The reaction mixture was warmed to 40 ° C and stirred for 20 hours. The mixture was diluted with 200 mL of water and 2 mL of IM NaOH solution (pH = 11). The white solid was filtered off and dried to give 10.0 g (100%) of the title compound. TLC (silica gel, 5: 95: 1 methanol / dichloromethane / NH 3 ): Rf = 0.35.
C. 9-[4-(4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidasC. 9- [4- (4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene 9-Carboxamide
Į 10,00 g (& 17 mmol) B skyrelyje aprašyto junginio suspensiją 80 ml etanolio pridedama 0,5 g 10 % Pd ant anglies ir patalpinama į H2 atmosferą (baliono slėgis). Reakcijos mišinys maišomas 25 vai., po to nufiltruojamas per celito (Celite) sluoksnį ir koncentruojamas. Liekana trinama su šiltu vandeniu ir gaunama 9,0 g (93 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.To a suspension of 10.00 g (& 17 mmol) of the compound described in Section B is added 80 g of ethanol to 0.5 g of 10% Pd on carbon and placed under an atmosphere of H 2 (cylinder pressure). The reaction mixture was stirred for 25 hours, then filtered through a pad of celite and concentrated. The residue was triturated with warm water to give 9.0 g (93%) of the title compound as a white solid.
Lyd. temp.: 143-146 °C.Lyd. mp: 143-146 ° C.
Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 5:95:1 metanolis/dichlormetanas/NH3): Rf = 0.35.TLC (silica gel, 5: 95: 1 methanol / dichloromethane / NH 3 ): Rf = 0.35.
D. 9-[4-(4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidiniI]butii-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (hidrochlorido druska)D. 9- [4- (4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene 9-Carboxamide (hydrochloride salt)
B skyrelyje aprašyto junginio (9,00 g, « 16 mmol) suspensija 200 ml etilo eterio veikiama 8 ml (32 mmol) 4M HC1 dioksane, ir reakcijos mišinys maišomas 1 vai. N2 atmosferoje. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, ir surenkama balta kieta medžiaga. SiA suspension of the title compound (9.00 g, <16 mmol) in 200 mL of ethyl ether was treated with 8 mL (32 mmol) of 4M HCl in dioxane and the reaction mixture was stirred for 1 h. In the atmosphere of N 2 . The reaction mixture was filtered and a white solid was collected. Si
125 medžiaga džiovinama 40 °C temperatūroje vakuume ir gaunama 9,0 g (93 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.125 was dried at 40 ° C in vacuo to give 9.0 g (93%) of the title compound as a white solid.
Lyd. temp.: 139-141 °C.Lyd. m.p. 139-141 ° C.
Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 5:95:1 metanolis/dichlormetanas/NH}): Rf = 0.35.TLC (silica gel, 5: 95: 1 methanol / dichloromethane / NH): Rf = 0.35.
MS (ES + jonai): m/z 562 (M+H).MS (ES + - ion): m / z 562 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H35F3N3O2CI:Analysis: Calculated for C33H35F3N3O2Cl:
C 66,27; H 5,90; N 7,03; F 9,53.C, 66.27; H, 5.90; N, 7.03; F, 9.53.
Rasta: C 66,53; H 5,82; N 6,78; F 8,99.Found: C, 66.53; H, 5.82; N, 6.78. F, 8.99.
pavyzdysexample
9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2-trifluoretiI)9H-fluoren-9-karboksamidas (hidrochlorido druska)9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene 9-Carboxamide (hydrochloride salt)
Į maišomą 36 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto junginio (4,00 g, 9,38 mmol) tirpalą 6 ml DMF kambario temperatūroje pridedama 2,44 g (18,51 mmol) 2 pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio ir 1,59 g (11,30 mmol) K2CO3. Reakcijos mišinys sušildomas iki 50 °C ir maišomas 18 vai. Mišinys praskiedžiamas 200 ml vandens ir 2 ml 1M NaOH tirpalo (pH = 11). Balta kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinus gaunama 4,50 g norimo junginio.To a stirred solution of the compound described in Example 36, Section B (4.00 g, 9.38 mmol) in 6 mL of DMF was added 2.44 g (18.51 mmol) of the compound described in Example 2, Section A and 1.59 g (11, 30 mmol) K 2 CO 3 . The reaction mixture was warmed to 50 ° C and stirred for 18 hours. The mixture was diluted with 200 mL water and 2 mL 1M NaOH solution (pH = 11). The white solid was filtered off and dried, yielding 4.50 g of the title compound.
B. 9-[4-(4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (hidrochlorido druska)B. 9- [4- (4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene -9-carboxamide (hydrochloride salt)
A skyrelyje aprašyto junginio (4,00 g, « 9,00 mmol) suspensija 200 ml etilo eterio veikiama 8 ml (32 mmol) 4M HC1 dioksane, ir reakcijos mišinys maišomas 1 vai. N2 atmosferoje. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, ir surenkama kreminės spalvos kieta medžiaga. Si medžiaga džiovinama 40 °C temperatūroje vakuume ir gaunama 3,8 g (73 %) norimo junginio.A suspension of the title compound (4.00 g, 9 9.00 mmol) in 200 mL of ethyl ether was treated with 8 mL (32 mmol) of 4M HCl in dioxane and the reaction mixture was stirred for 1 h. In the atmosphere of N 2 . The reaction mixture is filtered and a cream colored solid is collected. This material was dried at 40 ° C in vacuo to give 3.8 g (73%) of the title compound.
Lyd. temp.: 139-141 °C.Lyd. m.p. 139-141 ° C.
MS (ES + jonai): m/z 562 (M+H).MS (ES + - ion): m / z 562 (M + H).
126126
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H35F3N3O2CI:Analysis: Calculated for C33H35F3N3O2Cl:
C 66,27; H 5,90; N 7,03.C, 66.27; H, 5.90; N, 7.03.
Rasta: C 65,87; H 6,14; N 6,71.Found: C, 65.87; H, 6.14; N, 6.71.
- 50 pavyzdžiai- 50 examples
Pagal čia aprašytas metodikas pagaminami toliau duodami junginiai.The following compounds are prepared according to the procedures described herein.
pavyzdysexample
9-[4-[3-(Benzoilamino)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoren-9-karboksamidas9- [4- [3- (Benzoylamino) -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide
MS (ES) 510 (M+H)MS (ES) 510 (M + H) @ +
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H39N3O2 0,2 H2O:Analysis: calculated for C33H39N3O2 0.2 H2O:
C 77,22; H 7,74; N 8,19.C, 77.22; H, 7.74; N, 8.19.
Rasta: C 77,12; H 7,58; N 8,16.Found: C, 77.12; H, 7.58; N, 8.16.
pavyzdysexample
9-[4-[3-(l,3-Dihidro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoren9-karboksamidas9- [4- [3- (1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N-propyl-9H-fluorene-9-carboxamide
MS (ES) 536 (M+H)MS (ES) 536 (M + H) @ +
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H37N3O3 · 0,2 H2O:Analysis: calculated for C34H37N3O3 · 0.2 H 2 O:
C 75,72; H 6,99; N 7,79.C, 75.72; H, 6.99; N, 7.79.
Rasta: C 75,68; H 6,78; N 7,68.Found: C, 75.68; H, 6.78; N, 7.68.
pavyzdysexample
9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindoI-2-il)-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,3,3,4,4,4heptafluorbutil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,3,3,4,4, 4heptafluorobutyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. temp.: 122-132 °CLyd. mp: 122-132 ° C
MS (ES + jonai) m/z 662 (M+H)MS (ES + - ion) m / z 662 (M + H)
Analizė: Išskaičiuota pagal C35H3sN3O2F7Cl 0,8 H2O:Analysis: calculated for C35H3sN F7Cl 3 O 2 0.8 H 2 O:
C 59,04; H 5,17; N 5,90.C, 59.04; H, 5.17; N, 5.90.
Rasta: C 59,04; H 5,04; N 5,90.Found: C, 59.04; H, 5.04; N, 5.90.
pavyzdysexample
9- [4- [ [4- [ (l,l-Dimetiletoksi)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil]-3,6-difluor-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas9- [4 - [[4 - [(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -3,6-difluoro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9 -carboxamide
Lyd. temp.: 59-64 °C MS (FAB, M+H)+ = m/z 582+ Lyd. m.p. 59-64 ° C MS (FAB, M + H) + = m / z 582 +
Analizė: Išskaičiuota pagal C30H36F5N3O3 · 0,2 ekv. heksano:Analysis: Calculated for C30H36F5N3O3 · 0.2 eq. hexano:
127127
C 62,58; H 6,53; N 7,02.C, 62.58; H, 6.53; N, 7.02.
Rasta: C 62,41; H 6,55; N 6,84.Found: C, 62.41; H, 6.55; N, 6.84.
pavyzdys l-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-2-metil-N-(2,2,2trifluoretil)-lH-inden-l-karboksamidasExample 1- [4- [4- (2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -2-methyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) - 1H-indene-1-carboxamide
Lyd. temp.: 124-126 °CLyd. mp: 124-126 ° C
MS m/z (ES + jonai) 526,3 (M+H)MS m / z (ES + ions) 526.3 (M + H)
Analizė: Išskaičiuota pagal C30H34N3O2F3:Analysis: Calculated for C30H34N3O2F3:
C 67,55; H 6,52; N 7,99; F 10,84.C, 67.55; H, 6.52; N, 7.99; F, 10.84.
Rasta: C 67,80; H 6,53; N 7,89; F 10,75.Found: C, 67.80; H, 6.53; N, 7.89; F, 10.75.
pavyzdysexample
9-[4-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindoI-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,3,3,3pentafluopropil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4- (1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,3,3,3pentafluopropyl) -9H -fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. temp.: 130-144 °CLyd. mp: 130-144 ° C
MS (ES + jonai) m/z 578 (M+H)MS (ES + ions) m / z 578 (M + H) @ +
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H35N3O2F5CI · 1,2 H2O:Analysis: calculated for C34H35N3O2F5CI · 1.2 H 2 O:
C 60,98; H 5,63; N 6,27; F 14,18.C, 60.98; H, 5.63; N, 6.27; F, 14.18.
Rasta: C 61,34; H 5,48; N 6,08; F 13,69.Found: C, 61.34; H, 5.48; N, 6.08. F, 13.69.
pavyzdys l-[4-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)1 H-inden-1 -karboksamidasExample 1- 1- [4- [4- (1,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl) -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 1H- inden-1-carboxamide
Lyd. temp.: 62-65 °CLyd. mp: 62-65 ° C
MS m/z (ES - jonai) 510 (M-H), 556 (M+HCO2.)MS m / z (ES - ions) 510 (MH), 556 (M + HCO 2 ).
Analizė: Išskaičiuota pagal C29H32N3O2F3 · 0,16 H2O:Analysis: Calculated by C29H32N3O2F3 · 0.16 H 2 O:
C 67,70; H 6,33; N 8,17; F 11,08.C, 67.70; H, 6.33; N, 8.17; F, 11.08.
Rasta: C 67,70; H 6,26; N 7,94; F 10,62.Found: C, 67.70; H, 6.26; N, 7.94; F, 10.62.
pavyzdysexample
9-[4-[4-(BenzoiIamino)-l-piperidiniI]butiI]-3,6-difluor-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9karboksamidas9- [4- [4- (Benzoylamino) -1-piperidinyl] butyl] -3,6-difluoro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide
MS (FAB, M+H)+ m/z 586+ MS (FAB, M + H) @ + m / z 586 +
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H32N3O2F5 · H2O · 0,15 CH2C12:Analysis: calculated for C32H32N3O2F5 · H 2 O · 0.15 CH 2 C1 2:
C 62,65; H 5,61; N 6,82.C, 62.65; H, 5.61; N, 6.82.
128128
Rasta: C 62,52; H 5,56; N 6,67.Found: C, 62.52; H, 5.56; N, 6.67.
pavyzdysexample
3,6-Difluor-9-[4-[4-[(2-fenoksibenzoil)amino-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas3,6-Difluoro-9- [4- [4 - [(2-phenoxybenzoyl) amino-1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9-carboxamide
Lyd. temp.: 124-126 °CLyd. mp: 124-126 ° C
MS (FAB, M+H) m/z 678+ MS (FAB, M + H) m / z 678 +
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H36N3O3F5:Analysis: Calculated for C 38 H 3 6 N 3 O 3 F 5 :
C 67,35; H 5,35; N 6,20.C, 67.35; H, 5.35; N, 6.20.
Rasta: C 67,38; H 5,62; N 5,92.Found: C, 67.38; H, 5.62; N, 5.92.
-167 pavyzdžiai-167 examples
Toliau duodami junginiai buvo pagaminti pagal žemiau aprašytą metodiką robotams.The following compounds were prepared according to the methodology described below for robots.
METODIKOS ROBOTAMS Amidų gavimas pagal metodiką robotamsMETHODOLOGY FOR ROBOTS Preparation of amides by methodology for robots
A. Pradinio diamino gavimas:A. Preparation of starting diamine:
Diamino bishidrochlorido druskos (X junginys) (10 g, 19,3 mmol) tirpalas chloroforme (400 ml) plaunamas IN KOH tirpalu (3 x 100 ml). Organinis sluoksnis plaunamas H2O (2 x 100 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 100 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nugarinus, gaunamas laisvas diaminas (8,8 g, 100 %), kuris yra bespalvė alyva.A solution of the diamine bishydrochloride salt (Compound X) (10 g, 19.3 mmol) in chloroform (400 mL) was washed with IN KOH (3 x 100 mL). The organic layer was washed with H 2 O (2 x 100 mL), brine (2 x 100 mL) and dried over MgSO 4 . Evaporation gives the free diamine (8.8 g, 100%) as a colorless oil.
B. Bendroji robotu sintetinamų junginių gavimo metodika:B. General procedure for obtaining robot synthesized compounds:
Toliau aprašoma bendroji amidų gavimo metodika pagal aukščiau duotą schemą, panaudojant karboksirūgščių kopuliavimą su diaminu. Šis rūgš.ties-amino kopuliavimas ir po to einantis valymas atliekamas Zymark Benchmate® roboto sistema, panaudojant IBM personalinį kompjuterį operacijų programai atlikti ir parašyti Bentchmate metodikoms.The general procedure for the preparation of amides according to the above scheme using carboxylic acid coupling with diamine is described below. This acid-amino-copying and subsequent purification is done by the Zymark Benchmate® robot system using an IBM personal computer to execute the operation program and write Bentchmate methodologies.
Į 16 mm x 100 mm vamzdelį įvedama 4 ekv. R5CO2H rūgšties ir laisvai uždaroma plastikiniu dangteliu/kolonėlės laikikliu. Benchmate® atlieka vamzdelyje tokias stadijas:Introduce 4 eq. Into a 16 mm x 100 mm tube. R 5 CO 2 H acid and loosely sealed with a plastic cap / column holder. Benchmate® performs the following steps in the tube:
129129
1) prideda 1 ml (81 mg, 0,6 mmol, 1, ekv.) 81 mg/ml koncentracijos 1hidroksibenzotriazolo hidrato tirpalo DMF;1) Adds 1 ml (81 mg, 0.6 mmol, 1, eq.) Of 1 mg of hydroxybenzotriazole hydrate in DMF;
2) prideda 1 ml (75 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekv.) 75/mg ml koncentracijos diizopropilkarbodiimido tirpalo CH2C12;2) Add 1 mL (75 mg, 0.6 mmol, 1.5 equiv.) Of a 75 / mg solution of diisopropylcarbodiimide in CH 2 Cl 2 ;
3) prideda 1 ml (178 mg, 0,4 mmol, 1 ekv.) 178 mg/ml koncentracijos diamino tirpalo CH2C12;3) Add 1 ml (178 mg, 0.4 mmol, 1 equiv.) Of a 178 mg / ml diamine solution in CH 2 Cl 2 ;
4) perplauna švirkštą 3 ml CH2C12;4) Rinse the syringe with 3 ml CH 2 Cl 2 ;
5) sumaišo vamzdelio turinį, sukdamas 3 greičiu 15 sekundžių.5) mix the contents of the tube by rotating at 3 speeds for 15 seconds.
Po 12-48 vai. reakcija pilnai įvyksta (pagal plonasluoksnę chromatografiją (10 % MeOH + 1 % NH4OH metilenochloride, I2) nelieka pradinio amino).After 12-48 or. the reaction is complete (thin layer chromatography (10% MeOH + 1% NH 4 OH in methylene chloride, I 2 ) leaves no starting amine).
Po to reakcijos mišinys valomas, panaudojant jonų mainų chromatografiją, kurią vykdo Benchmate® robotas. Toliau duodama standartinė metodika, sukurta kopuliuotų produktų valymui, panaudojant Benchmate®:The reaction mixture is then purified using ion-exchange chromatography on a Benchmate® robot. The following is a standard procedure developed for the cleaning of copolished products using Benchmate®:
1) Varian kietos fazės ekstrakcijos kolonėlės (1,5 g, SCX katijonitas) kondicionavimas 10 ml MeOH, leidžiant 0,25 ml/sek. greičiu;1) Conditioning a Varian solid phase extraction column (1.5 g, SCX cation exchanger) with 10 mL of MeOH at 0.25 mL / sec. Speed
2) reakcijos mišinio įkrovimas į kolonėlę, leidžiant 0,05 ml/sek. greičiu;2) Charging the reaction mixture to the column at 0.05 mL / sec. Speed
3) kolonėlės plovimas 2 x 10 ml MeOH 0,1 ml/sek. greičiu;3) column washing with 2 x 10 mL MeOH 0.1 mL / sec. Speed
4) kolonėlės plovimas 10 ml 0,1 M amoniako metanolyje 0,1 ml/sek. greičiu;4) washing the column with 10 mL of 0.1 M ammonia in methanol at 0.1 mL / sec. Speed
5) kolonėlės eliuavimas 4 ml 2M amoniako metanolyje ir rinkimas į taruotą priimtuvą 0,1 ml/sek. greičiu;5) Elution of the column with 4 mL of 2M ammonia in methanol and collection at 0.1 mL / sec in a tared receiver. Speed
6) kolonėlės eliuavimas 1 ml 2M amoniako metanolyje ir rinkimas į tą patį taruotą priimtuvą 0,1 ml/sek. greičiu;6) Elution of the column with 1 mL of 2M ammonia in methanol and collecting in the same tared receiver at 0.1 mL / sec. Speed
7) švirkšto plovimas 5 ml MeOH.7) Syringe washing with 5 mL MeOH.
Po kiekvieno tirpalo/tirpiklio suleidimo, praleista 1,8 ml oro, ir po reakcijos mišinio įkrovimo į jonų mainų kolonėlę panaudotas 10 sek. paleidimo sulaikymas.After each solution / solvent injection, 1.8 mL of air was omitted, and after the reaction mixture was charged to the ion exchange column, 10 sec. release hold.
Produkto tirpalas koncentruojamas Savant Speed Vak (apie 2 mm Hg slėgis, 5 vai.), o galutinai tirpiklio liekanos pašalinamos, toliau laikant giliame vakuume (0,015 mm Hg slėgis, 14 vai.). Gaunamas produktas Y, kuris apibūdinamas HPLC ir MS.The product solution is concentrated at Savant Speed Vac (about 2 mm Hg pressure, 5 hours) and the final solvent residue is removed by further storage under deep vacuum (0.015 mm Hg pressure, 14 hours). Y is obtained which is characterized by HPLC and MS.
MS (ES + jonai) m/z 619 (M+H).MS (ES + ions) m / z 619 (M + H).
C. Valymas preparatyvinės HPLC metoduC. Purification by preparative HPLC
Tais atvejais, kai kopuliavimo reakcija atliekama su karboksirūgštimi, turinčia bazinius pakaitus (pavyzdžiui, piridilą arba aminogrupę), B skyrelyje aprašytu būduIn the case of a copolymer reaction with a basic carboxylic acid (such as pyridyl or amino), as described in Section B
130 išskirtas produktas Y turi pradinės rūgšties priemaišų. Šios medžiagos buvo valytos dar ir preparatyvinės HPLC metodu.The 130 isolated product Y contains impurities of the parent acid. These materials were further purified by preparative HPLC.
Išplauti iš SCX kolonėlės ir sukoncentruoti vakuume mėginiai vėl ištirpinami MeOH ir j kiekvieną mėginį pridedama nedidelis kiekis trifluoracto rūgšties (1 lašas). Produktai Y valomi preparatyvinės chromatografijos būdu, naudojant tokias sąlygas:After washing out the SCX column and concentrating in vacuo, the samples are redissolved in MeOH and a small amount of trifluoroacetic acid (1 drop) is added to each sample. The products Y are purified by preparative chromatography using the following conditions:
A tirpiklis: 10 % MeOH, 90 % H2O, 0,1 % TFASolvent A: 10% MeOH, 90% H 2 O, 0.1% TFA
B tirpiklis: 90 % MeOH, 10 % H2O, 0,1 % TFASolvent B: 90% MeOH, 10% H 2 O, 0.1% TFA
Kolonėlė: YMC ODS-A, SH-363-5, 30 x 250 mm I.D. S-5 mm, 120 A, Nr. 3025356A.Column: YMC ODS-A, SH-363-5, 30 x 250mm I.D. S-5mm, 120 A, no. 3025356A.
Pradinis % B: 0 %Starting% B: 0%
Galinis % B: 100 %Rear% B: 100%
Gradiento laikas: 30 min.Gradient time: 30 minutes
Srauto greitis: 25 ml/minFlow rate: 25 ml / min
Bangos ilgis: 220 nmWavelength: 220 nm
Slopinimas: 9 (1,28 AUFS)Inhibition: 9 (1.28 AUFS)
Grynos frakcijos sumaišomos ir koncentruojamos, ir gaunamas išvalytas produktas Y, kuris charakterizuojamas HPLC + MS duomenimis.The pure fractions were combined and concentrated to give the purified product Y, which was characterized by HPLC + MS.
Atkreipkite dėmesį, kad 51-167 pavyzdžių junginių struktūrinėse formulėse, kuriose nurodyti tik du vienguba jungtimi prijungti prie azoto pakaitai, trečiasis pakaitas visada yra vandenilis, bet jis nepažymėtas. Taip pat atkreipkite dėmesį, kad 51-167 pavyzdžių junginių struktūrinėse formulėse, kuriose yra deguonis ir siera tik su vienu vienguba jungtimi prijungtu pakaitu, antrasis pakaitas visada yra vandenilis, bet jis nepažymėtas.Note that in the structural formulas of the compounds of Examples 51-167 in which only two single-bonded nitrogen substituents are indicated, the third substituent is always hydrogen but not labeled. Note also that in the structural formulas of the compounds of Examples 51-167 in which oxygen and sulfur are substituted with only one single bond, the second substituent is always hydrogen but is not labeled.
Pavyzdžio Struktūrinė formulė Analizės duomenysSample Structural Formula Analysis Data
Nr.No.
m/z 585 (M+H)m / z 585 (M + H)
131131
m/z 585 (M+H)m / z 585 (M + H)
M/Z 585 (M+H) m/z 619 (M+H) m/z 619 (M+H)M / Z 585 (M + H) m / z 619 (M + H) m / z 619 (M + H)
132132
m/z 580 (M+H) m/z 580 (M+H) m/z 580 (M+H) m/z 563 (M-H)m / z 580 (M + H) m / z 580 (M + H) m / z 580 (M + H) m / z 563 (M-H)
133133
m/z 618 (M+H) m/z 618 (M+H) m/z 618 (M+H) m/z 642 (M+H)m / z 618 (M + H) m / z 618 (M + H) m / z 618 (M + H) m / z 642 (M + H)
134134
m/z 642 (M+H) m/z 564 (M+H) m/z 564 (M+H) m/z 564 (M+H)m / z 642 (M + H) m / z 564 (M + H) m / z 564 (M + H) m / z 564 (M + H)
135135
o m/z 578 (M+H) m/z 606 (M+H) m/z 595 (M+H)m / z 578 (M + H) m / z 606 (M + H) m / z 595 (M + H)
Ii m/z 595 (M+H)II m / z 595 (M + H)
136136
m/z 563 (M+H) m/z 591 (M+H) m/z 540 (M+H) m/z 556 (M+H)m / z 563 (M + H) m / z 591 (M + H) m / z 540 (M + H) m / z 556 (M + H)
137137
m/z 539 (M+H) m/z 554 (M+H) m/z 590 (M+H)m / z 539 (M + H) m / z 554 (M + H) m / z 590 (M + H)
o m/z 570 (M+H) m/z 591 (M+H)o m / z 570 (M + H) m / z 591 (M + H)
138138
m/z 569 (M+H) m/z 631 (M+H) m/z 684 (M+H) m/z 567 (M+H)m / z 569 (M + H) m / z 631 (M + H) m / z 684 (M + H) m / z 567 (M + H)
139139
m/z 565 (M-H) m/z 565 (M-H)m / z 565 (M-H) m / z 565 (M-H)
m/z 619 (M+H) m/z 629 (M+H)m / z 619 (M + H) m / z 629 (M + H)
140140
o m/z 568 (M+H) m/z 540 (M+H) m/z 583 (M+H) m/z 567 (M+H) m/z 601 (M+H)m / z 568 (M + H) m / z 540 (M + H) m / z 583 (M + H) m / z 567 (M + H) m / z 601 (M + H)
141141
m/z 586 (M+H) m/z 603 (M+H) m/z 643 (M+H) m/z 625 (M+H) m/z 587 (M+H) m/z 610 (M+H)m / z 586 (M + H) m / z 603 (M + H) m / z 643 (M + H) m / z 587 (M + H) m / z 610 ( M + H)
142142
m/z 581 (M+H) m/z 591 (M+H) m/z 621 (M+H) m/z 617 (M+H) m/z 676 (M+H)m / z 581 (M + H) m / z 591 (M + H) m / z 621 (M + H) m / z 617 (M + H) m / z 676 (M + H)
143143
m/z 649 (M+H) m/z 594 (M+H) m/z 641 (M+H) m/z 626 (M+H)m / z 649 (M + H) m / z 594 (M + H) m / z 641 (M + H) m / z 626 (M + H)
108108
144144
m/z 640 (M+H) m/z 635 (M+H) m/z 656 (M+H) m/z 528 (M+H)m / z 640 (M + H) m / z 635 (M + H) m / z 656 (M + H) m / z 528 (M + H)
145145
m/z 556 (M+H) m/z 570 (M+H) m/z 544 (M+H) m/z 544 (M+H) m/z 594 (M+H)m / z 556 (M + H) m / z 570 (M + H) m / z 544 (M + H) m / z 544 (M + H) m / z 594 (M + H)
146 m/z 578 (M+H)146 m / z 578 (M + H)
,o m/z 544 (M+H) m/z 600 (M+H) m/z 600 (M+H), and m / z 544 (M + H) m / z 600 (M + H) m / z 600 (M + H)
122 m/z 530 (M+H)122 m / z 530 (M + H)
147147
o=<o = <
m/z 640 (M+H) m/z 580 (M+H) m/z 518 (M+H) m/z 532 (M+H) m/z 564 (M+H)m / z 640 (M + H) m / z 580 (M + H) m / z 518 (M + H) m / z 532 (M + H) m / z 564 (M + H)
148 m/z 592 (M+H)148 m / z 592 (M + H)
m/z 530 (M+H) m/z 606 (M+H) m/z 544 (M+H) m/z 654 (M+H)m / z 530 (M + H) m / z 606 (M + H) m / z 544 (M + H) m / z 654 (M + H)
149149
m/z 545 (M+H) m/z 615 (M+H) m/z 544 (M+H) m/z 656 (M+H) m/z 656 (M+H)m / z 545 (M + H) m / z 615 (M + H) m / z 544 (M + H) m / z 656 (M + H) m / z 656 (M + H)
150150
m/z 532 (M+H)m / z 532 (M + H)
139 -167 pavyzdžiai139 –167 examples
Toliau duodamuose pavyzdžiuose junginiai buvo valyti metodu (C metodu) ir išskirti trifluoracto rūgšties druskų pavidalu.In the following examples, the compounds were purified by method (Method C) and isolated as trifluoroacetic acid salts.
preparatyvinės HPLCpreparative HPLC
m/z 565 (M+H) m/z 593 (M+H) m/z 551 (M+H)m / z 565 (M + H) m / z 593 (M + H) m / z 551 (M + H)
151151
m/z 551 (M+H) m/z 567 (M+H) m/z 566 (M+H) m/z 597 (M+H) m/z 609 (M+H)m / z 551 (M + H) m / z 567 (M + H) m / z 566 (M + H) m / z 597 (M + H) m / z 609 (M + H)
152 m/z 565 (M+H)152 m / z 565 (M + H)
m/z 616 (M+H) m/z 611 (M+H) m/z 601 (M+H) m/z 601 (M+H)m / z 616 (M + H) m / z 611 (M + H) m / z 601 (M + H) m / z 601 (M + H)
151151
153153
152152
153153
154154
155155
156156
m/z 552 (M+H) m/z 552 (M+H) m/z 567 (M+H)m / z 552 (M + H) m / z 552 (M + H) m / z 567 (M + H)
m/z 602 (M+H) m/z 592 (M+H) m/z 555 (M+H)m / z 602 (M + H) m / z 592 (M + H) m / z 555 (M + H)
157157
154154
162 m/z 589 (M+H) m/z 613 (M+H) m/z 670 (M+H) m/z 634 (M+H) m/z 654 (M+H)162 m / z 589 (M + H) m / z 613 (M + H) m / z 670 (M + H) m / z 634 (M + H) m / z 654 (M + H)
155155
m/z 650 (M+H) m/z 636 (M+H) m/z 684 (M+H) m/z 557 (M+H) m/z 557 (M+H)m / z 650 (M + H) m / z 636 (M + H) m / z 684 (M + H) m / z 557 (M + H) m / z 557 (M + H)
156156
168 pavyzdysExample 168
9- [4- [4- [ (Fenoksikarbonil)amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [(Phenoxycarbonyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9carboxamide (monohydrochloride)
Į 36 pavyzdžio D skyrelyje aprašyto amino (500 mg, 0,96 mmol) ir trietilamino (0,33 ml, 2,4 mmol) tirpalą dichiormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas fenilchloroformatas (0,14 ml, 1,06 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišoma 1 vai. Pripilama dichlormetano (100 ml), tirpalas plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2 x 30 ml), vandeniu (2 x 30 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 30 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nugarinus gaunama geltona alyva. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), medžiagos įkrovimui ir eliuavimui naudojant 5 % metanolį dichiormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama bespalvė alyva. Gautas produktas ištirpinamas metanolyje (1 ml) ir pridedama vandenilio chlorido tirpalo etilo eteryje (1,1 M, 1,1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Produktas džiovinamas vakuuminėje krosnyje (50 °C, 24 vai.). Gaunamas norimas junginys (300 mg, 53 %), kuris yra balta kieta medžiaga.A solution of the amine described in Example 36, Section D (500 mg, 0.96 mmol) and triethylamine (0.33 mL, 2.4 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added dropwise at 0 ° C to phenyl chloroformate (0.14 mL, 1.06 mL). mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Add dichloromethane (100 mL), wash with saturated sodium bicarbonate solution (2 x 30 mL), water (2 x 30 mL), brine (2 x 30 mL), and dry over MgSO 4 . Evaporation gives a yellow oil. Purify by flash chromatography on silica gel (100 g), loading and eluting with 5% methanol in dichloromethane. The pure fractions are mixed to give a colorless oil upon evaporation. The resulting product was dissolved in methanol (1 mL) and a solution of hydrogen chloride in ethyl ether (1.1 M, 1.1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 min then evaporated to dryness. The product is dried in a vacuum oven (50 ° C, 24 hours). The title compound (300 mg, 53%) is obtained as a white solid.
Lyd. temp.: 197-200 °C.Lyd. mp: 197-200 ° C.
MS (ES + jonai): 566 (M+H).MS (ES + - ion): 566 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H35CIF3N3O3 · 0,6 H2O:Analysis: calculated for C32H35CIF3N3O3 · 0.6 H 2 O:
C 62,71; H 5,95; N 6,86; F 9,30C, 62.71; H, 5.95; N, 6.86. F, 9.30
Rasta: C 62,79; H 5,88; N 6,50; F 9,10.Found: C, 62.79; H, 5.88; N, 6.50. F, 9.10.
169 pavyzdysExample 169
9-[4-[4-[[(Fenilamino)karboniI]amino]-l-piperidiniI]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(Phenylamino) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Į 36 pavyzdžio D skyrelyje aprašyto amino (50Q mg, 0,96 mmol) ir trietilamino (0,33 ml, 2,4 mmol) tirpalą dichiormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas fenilizocianatas (0,10 ml, 1,06 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišoma 1 vai. Pripilama dichlormetano (100 ml), tirpalas plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2 x 30 ml), vandeniu (2 x 30 ml), sočiu natrio chloridoA solution of the amine described in Example 36, Section D (50Q mg, 0.96 mmol) and triethylamine (0.33 mL, 2.4 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added dropwise at 0 ° C to phenylisocyanate (0.10 mL, 1.06) mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Add dichloromethane (100 mL), wash with saturated sodium bicarbonate solution (2 x 30 mL), water (2 x 30 mL), saturated sodium chloride
157 tirpalu (2 x 30 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nugarinus gaunama geltona alyva. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), medžiagos įkrovimui ir eliuavimui naudojant 5 % metanolį dichlormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama bespalvė alyva. Gautas produktas ištirpinamas metanolyje (2 ml) ir pridedama vandenilio chlorido tirpalo etilo eteryje (1,1 M, 1,1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Produktas džiovinamas vakuuminėje krosnyje (50 °C, 24 vai.). Gaunamas norimas junginys (200 mg, 40 %), kuris yra balta kieta medžiaga.157 solution (2 x 30 mL) and dried over MgSO 4 . Evaporation gives a yellow oil. Purify by flash chromatography on silica gel (100 g), loading and eluting with 5% methanol in dichloromethane. The pure fractions are mixed to give a colorless oil upon evaporation. The resulting product was dissolved in methanol (2 mL) and a solution of hydrogen chloride in ethyl ether (1.1 M, 1.1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 min then evaporated to dryness. The product is dried in a vacuum oven (50 ° C, 24 hours). The title compound (200 mg, 40%) is obtained as a white solid.
Lyd. temp.: 145-150 °C.Lyd. mp: 145-150 ° C.
MS (Cl + jonai): 565 (M+H).MS (Cl + ions): 565 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H36C1F3N4O3 · 0,6 H2O:Analysis: Calculated for C 3 2 H 36 C 1 F 3 N 4 O 3 · 0.6 H 2 O:
C 62,81; H 6,13; N 9,16; F 9,31C, 62.81; H, 6.13; N, 9.16; F, 9.31
Rasta: C 62,83; H 6,05; N 9,20; F 9,27.Found: C, 62.83; H, 6.05; N, 9.20; F, 9.27.
170 pavyzdysExample 170
9-[4-[4-[(FeniIsulfonil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [(Phenylsulfonyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9carboxamide (monohydrochloride)
Į 36 pavyzdžio D skyrelyje aprašyto amino (500 mg, 0,96 mmol) ir trietilamino (0,33 ml, 2,4 mmol) tirpalą dichlormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas benzensulfonilchloridas (0,13 ml, 1,06 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišoma 1 vai. Pripilama dichlormetano (100 ml), tirpalas plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2 x 30 ml), vandeniu (2 x 30 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 30 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nugarinus gaunama geltona alyva. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), medžiagos įkrovimui ir eliuavimui naudojant 5 % metanolį dichlormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama bespalvė alyva. Gautas produktas ištirpinamas metanolyje (2 ml) ir pridedama vandenilio chlorido tirpalo etilo eteryje (1,1 M, 1,1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Produktas džiovinamas vakuuminėje krosnyje (50 °C, 24 vai.). Gaunamas norimas junginys (400 mg, 71 %), kuris yra balta kieta medžiaga.A solution of the amine described in Example 36, Section D (500 mg, 0.96 mmol) and triethylamine (0.33 mL, 2.4 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added dropwise at 0 ° C with benzenesulfonyl chloride (0.13 mL, 1.06). mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Add dichloromethane (100 mL), wash with saturated sodium bicarbonate solution (2 x 30 mL), water (2 x 30 mL), brine (2 x 30 mL), and dry over MgSO 4 . Evaporation gives a yellow oil. Purify by flash chromatography on silica gel (100 g), loading and eluting with 5% methanol in dichloromethane. The pure fractions are mixed to give a colorless oil upon evaporation. The resulting product was dissolved in methanol (2 mL) and a solution of hydrogen chloride in ethyl ether (1.1 M, 1.1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 min then evaporated to dryness. The product is dried in a vacuum oven (50 ° C, 24 hours). The title compound (400 mg, 71%) is obtained as a white solid.
Lyd. temp.: 130-134 °C.Lyd. mp: 130-134 ° C.
MS (ES + jonai): 586 (M+H).MS (ES + - ion): 586 (M + H).
158158
Analizė: Išskaičiuota pagal C3iH35ClF3N3SO3 0,8 H2O:Analysis: Calculated for C 31 H 35 ClF 3 N 3 SO 3 0.8 H 2 O:
C 58,59; H 5,65; N 6,61; Cl 5,58; F 8,97C, 58.59; H, 5.65; N, 6.61; Cl, 5.58; F, 8.97
Rasta: C 58,77; H 5,66; N 6,40; Cl 5,95; F 9,03.Found: C, 58.77; H, 5.66; N, 6.40; Cl, 5.95; F, 9.03.
Į 1,05 g (5,00 mmol) 9-fluorenkarboksirūgšties tirpalą 15 ml THF (ištrauktas oras ir prapūstas argonu tris kartus) -10 °C temperatūroje per 10 min. pridedama 4,0 ml nbutilličio (10,0 mmol, 2,5 M tirpalas heksanuose). Iš pradžių susidaro tiršta suspensija, o po to geltonas tirpalas. Po 30 min. pridedama 0,75 ml(7,0 mmol) etilbrombutirato. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 24 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Liekana ištirpinama 15 ml dichlormetano ir, maišant kambario temperatūroje argono atmosferoje, pridedama 7,5 ml oksalilo chlorido tirpalo (2M dichlormetane, 15 mmol), o po to DMF (100 ml). Po 1 vai. gautas tirpalas nugarinamas žemesnėje nei 30 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama 15 ml THF. Šis tirpalas 0 °C temperatūroje argono atmosferoje supilamas į 2,2,2trifluoretilamino (1,1 g, 11 mmol) tirpalą 10 ml THF. Po 1 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu perTo a solution of 1.05 g (5.00 mmol) of 9-fluorocarboxylic acid in 15 mL of THF (purged air and purged with argon three times) at -10 ° C for 10 min. 4.0 mL of n-butyllithium (10.0 mmol, 2.5 M in hexanes) was added. A thick suspension is formed first, followed by a yellow solution. After 30 minutes 0.75 mL (7.0 mmol) of ethyl bromobutyrate was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 24 or. quench with 10% citric acid and extract twice with ethyl acetate. The organic extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was dissolved in 15 mL of dichloromethane and 7.5 mL of oxalyl chloride solution (2M in dichloromethane, 15 mmol) was added with stirring at room temperature under argon followed by DMF (100 mL). After 1 or. the resulting solution was evaporated at a temperature below 30 ° C and the residue was dissolved in 15 ml of THF. This solution was poured into a solution of 2,2,2-trifluoroethylamine (1.1 g, 11 mmol) in 10 mL of THF at 0 ° C under argon. After 1 or. quench with 10% citric acid and extract twice with ethyl acetate. The extracts were combined, dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography
159 silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 3:97 eteris/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (956 mg, 47 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 108-110 °C.159 silica gel (5 x 15 cm column, eluent: 3:97 ether / dichloromethane) gave the title compound (956 mg, 47%) as a white solid. Lyd. mp 108-110 ° C.
Į A skyrelyje aprašyto junginio (580 mg, 1,43 mmol) tirpalą 5 ml metanolio kambario temperatūroje argono atmosferoje supilamas ličio hidroksido hidrato (130 mg, 3,0 mmol) tirpalas 5 ml vandens. Reakcijos mišinys maišomas 14 vai., o po to dalinai nugarinamas, kad būtų pašalintas metanolis. Reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (540 mg), kuris yra balta kieta medžiaga. Jis naudojamas tolimesnėje stadijoje be papildomo valymo.A solution of lithium hydroxide hydrate (130 mg, 3.0 mmol) in 5 mL of water is added to a solution of the compound described in Section A (580 mg, 1.43 mmol) in 5 mL of methanol at room temperature under argon. The reaction mixture was stirred for 14 hours and then partially evaporated to remove methanol. The reaction was quenched with 10% citric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, dried (MgSO 4 ), and evaporated to give the title compound (540 mg) as a white solid. It is used in the next step without further purification.
Į B skyrelyje aprašyto junginio (530 mg, 1,41 mmol), 10 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto amino (280 mg, 1,41 mmol) ir HOEt (210 mg, 1,5 mmol) tirpalą 5 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama DCC (295 mg, 1,43 mmol). Po 15 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Ekstraktai sumaišomi, plaunami vieną kartą vandeniu, vieną kartą sočiu natrio bikarbonato tirpalu, džiovinami (Na2SO4) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 1:2 etilacetatas/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (625 mg, 79 %), kuris yra balta kieta medžiaga.To a solution of the compound described in Section B (530 mg, 1.41 mmol), the amine described in Section B, Example 10 (280 mg, 1.41 mmol) and HOEt (210 mg, 1.5 mmol) was added 5 mL of THF at room temperature under argon. DCC (295 mg, 1.43 mmol). After 15 or. quench with 10% citric acid and extract twice with ethyl acetate. The extracts are combined, washed once with water, once with saturated sodium bicarbonate solution, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, eluent: 1: 2 ethyl acetate / dichloromethane) gave the title compound (625 mg, 79%) as a white solid.
160160
Lyd. temp.: 90-92 C.Lyd. temp .: 90-92 ° C.
MS (elektronų srautas, - jonai) m/e 558 (M-H).MS (electron flow, - ions) m / e 558 (M-H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C30H36F3N3O4 · H2O:Analysis: Calculated for C 30 H 36 F 3 N 3 O 4 · H 2 O:
C 62,38; H 6,63; N 7,27; F 9,87C, 62.38; H, 6.63; N, 7.27; F, 9.87
Rasta: C 62,41; H 6,24; N 7,14; F 9,78.Found: C, 62.41; H, 6.24; N, 7.14; F, 9.78.
172 pavyzdys cis-9- [4- [4- [ (2-Fenoksibenzoil)amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluorenkarboksamidas (N-oksidas)Example 172 cis-9- [4- [4 - [(2-Phenoxybenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorocarboxamide (N-oxide)
Į 32 pavyzdyje aprašyto laisvo amino (290 mg, 0,452 mmol) tirpalą CH2C12 (5 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje lėtai per 5 min. pridedamas 3-chlorperoksibenzoinės rūgšties (80-85 %) (82 mg, 0,407 mmol) tirpalas CHjCF (1,5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., po to pridedama sotaus vandeninio NaHCO3 (1 ml). Reakcijos mišinys intensyviai maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., praskiedžiamas CH2C12 (10 ml), plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu (5 ml) ir džiovinamas Na2SO4. Nugarinus gaunama 320 mg baltos putų pavidalo medžiagos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), eliuuojant nuo 3 % iki 5% MeOH/CH2Cl2 laipsnišku gradientu. Gaunamas norimas junginys (74 mg, 25 %), kuris yra balta putų pavidalo kieta medžiaga.To a solution of the free amine described in Example 32 (290 mg, 0.452 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) at 0 ° C under argon was added slowly over 5 min. a solution of 3-chloroperoxybenzoic acid (80-85%) (82 mg, 0.407 mmol) in CH 2 Cl 2 (1.5 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 min before saturated aqueous NaHCO 3 (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred vigorously at 0 ° C for 1 h, diluted with CH 2 Cl 2 (10 mL), washed with brine (5 mL) and dried over Na 2 SO 4 . Evaporation gives 320 mg of a white foam which is purified by flash chromatography on silica gel (50 g), eluting with a gradient of 3% to 5% MeOH / CH 2 Cl 2 . The title compound (74 mg, 25%) is obtained as a white foamy solid.
MS (ES, + jonai) m/z 658 (M+H).MS (ES, + Ions) m / z 658 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H38F3N3O4 · H2O:Analysis: Calculated for C 38 H 3 8 F 3 N 3 O 4 · H 2 O:
C 67,54; H 5,97; N 6,22; F 8,43C, 67.54; H, 5.97; N, 6.22; F, 8.43
Rasta: C 67,61; H 5,65; N 6,18; F 8,21.Found: C, 67.61; H, 5.65; N, 6.18; F, 8.21.
173 pavyzdysExample 173
9-[4-[4-[(2-Fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]-4-oksobutil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas9- [4- [4 - [(2-Phenoxybenzoyl) amino] -1-piperidinyl] -4-oxobutyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide
171 pavyzdyje aprašyto junginio (2,00 g, 3,59 mmol) tirpalas 10 ml 4N vandenilio chlorido dioksane maišomas 3 vai., apsaugojus nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu. Tirpalas nugarinamas 30 °C temperatūroje, ir gauta medžiaga ištirpinama 10 ml dichlormetano. Į pusę šio tirpalo (pagal masę), atšaldyto iki -10 °C, argono atmosferoje pridedama trietilamino (0,75 ml, 5,4 mmol), o po to per 10 min. pridedama 500 mg 2161 fenoksibenzoilchlorido (2,15 mmol). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 1:9 heksanai/etilacetatas) ir perkristalinus iš etilacetato/heksanų, gaunamas norimas junginys (745 mg, 63 %), kuris yra balta kieta medžiaga.A solution of the compound described in Example 171 (2.00 g, 3.59 mmol) in 10 mL of 4N hydrogen chloride in dioxane was stirred for 3 hours, protected from moisture by a calcium chloride drying tube. The solution was evaporated at 30 ° C and the resulting material was dissolved in 10 ml of dichloromethane. To one half of this solution (w / w) cooled to -10 ° C was added triethylamine (0.75 mL, 5.4 mmol) under argon and then over 10 min. 500 mg of 2161 phenoxybenzoyl chloride (2.15 mmol) were added. After 1 or. quench the reaction with a saturated sodium bicarbonate solution and extract twice with ethyl acetate. The organic extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, 1: 9 hexanes / ethyl acetate eluent) and recrystallization from ethyl acetate / hexanes afforded the title compound (745 mg, 63%) as a white solid.
Lyd. temp.: 96-98 °C.Lyd. mp: 96-98 ° C.
MS (ES, + jonai) m/z 656,3 (M+H), 673,3 (M+NH4).MS (ES, + Ions) m / z 656.3 (M + H), 673.3 (M + NH 4 ).
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H36F3N3O4 H2O:Analysis: Calculated for C 38 H 3 6 F 3 N 3 O 4 H 2 O:
C 67,74; H 5,69; N 6,24; F 8,46.C, 67.74; H, 5.69; N, 6.24; F, 8.46.
Rasta: C 67,84; H 5,61; N 6,00; F 8,63.Found: C, 67.84; H, 5.61; N, 6.00; F, 8.63.
171 pavyzdyje aprašyto junginio (2,00 g, 3,59 mmol) tirpalas 10 ml 4N vandenilio chlorido dioksane maišomas 3 vai., apsaugojus nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu. Tirpalas nugarinamas 30 °C temperatūroje, ir gauta medžiaga ištirpinama 10 ml dichlormetano. Į pusę šio tirpalo (pagal masę), atšaldyto iki -10 °C, argono atmosferoje pridedama trietilamino (0,75 mį 5,4 mmol), o po to per 10 min. pridedama 500 mg 2fenoksibenzoilchlorido (2,15 mmol). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 1:9 heksanai/etilacetatas) ir perkristalinus iš etilacetato/heksanų, gaunamas norimas junginys (725 mg, 71 %), kuris yra balta kieta medžiaga.A solution of the compound described in Example 171 (2.00 g, 3.59 mmol) in 10 mL of 4N hydrogen chloride in dioxane was stirred for 3 hours, protected from moisture by a calcium chloride drying tube. The solution was evaporated at 30 ° C and the resulting material was dissolved in 10 ml of dichloromethane. To one half of this solution (w / w) cooled to -10 ° C was added triethylamine (0.75 mi 5.4 mmol) under argon and then over 10 min. 500 mg of 2-phenoxybenzoyl chloride (2.15 mmol) were added. After 1 or. quench the reaction with a saturated sodium bicarbonate solution and extract twice with ethyl acetate. The organic extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, 1: 9 hexanes / ethyl acetate eluent) and recrystallization from ethyl acetate / hexanes afforded the title compound (725 mg, 71%) as a white solid.
Lyd. temp.: 204-206 °C.Lyd. mp: 204-206 ° C.
MS (ES, + jonai) m/z 437 (M-CF3CH2NHCO), 562 (M-H).MS (ES, + Ions) m / z 437 (M-CF 3 CH 2 NHCO), 562 (MH).
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H32F3N3O3:Analysis: Calculated for C 32 H 32 F 3 N 3 O 3 :
C 68,19; H 5,72; N 7,46; F 10,11.C, 68.19; H, 5.72; N, 7.46. F, 10.11.
162162
Rasta: C 68,14; H 5,73; N 7,40; F 10,33.Found: C, 68.14; H, 5.73; N, 7.40; F, 10.33.
175 pavyzdysExample 175
9-[4-[4-[[(l,l-Dimetiletoksi)karbonil]amino]-l-piperidinil]pentil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas9- [4- [4 - [[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] pentyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9-carboxamide
Į 2,50 g (11,9 mmol) 9-fluorenkarboksirūgšties tirpalą 25 ml THF (ištrauktas oras ir prapūstas argonu tris kartus) argono atmosferoje -10 °C temperatūroje per 10 min. pridedama 10,0 ml n-butilličio (25,0 mmol, 2,5 M tirpalas heksanuose). Iš pradžių susidaro tiršta suspensija, o po to geltonas tirpalas. Po 40 min. pridedama 2,05 ml (15,0 mmol) 1,4dibrompentano. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 60 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Liekana trinama etilacetate/heksanuose, ir gaunamas norimas junginys (3,72 g, 87 %), kuris yra balta kieta medžiaga.To a solution of 2.50 g (11.9 mmol) of 9-fluorocarboxylic acid in 25 mL of THF (extracted air and purged with argon three times) under argon at -10 ° C for 10 min. 10.0 mL of n-butyllithium (25.0 mmol, 2.5 M in hexanes) was added. A thick suspension is formed first, followed by a yellow solution. After 40 minutes 2.05 mL (15.0 mmol) of 1,4-dibrompentane are added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 60 or so. quench with 10% citric acid and extract twice with ethyl acetate. The organic extract is dried (MgSO 4 ) and evaporated. The residue was triturated with ethyl acetate / hexanes to give the title compound (3.72 g, 87%) as a white solid.
Į maišomą 1,80 g (apie 5,0 mmol) A skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 10 ml dichlormetano kambario temperatūroje argono atmosferoje, pridedama 0,65 ml oksalilo chlorido (7,5 mmol), o po to DMF (100 ml). Po 1 vai. gautas tirpalas nugarinamas žemesnėje nei 30 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama 15 ml THF. Sis tirpalas 0 °C temperatūroje argono atmosferoje supilamas j 2,2,2-trifluoretilamino hidrochlorido (820To a stirred solution of 1.80 g (about 5.0 mmol) of the title compound in 10 mL of dichloromethane at room temperature under argon is added 0.65 mL of oxalyl chloride (7.5 mmol) followed by DMF (100 mL). After 1 or. the resulting solution was evaporated at a temperature below 30 ° C and the residue was dissolved in 15 ml of THF. This solution was poured into 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride (820) at 0 ° C under argon.
163 mg, 6,0 mmol) ir 2,1 ml trietilamino (15 mmol) tirpalą 20 ml dichlormetano. Po 1 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Nevalytas produktas ištirpinamas 25 ml 2-butanono, pridedama 7,7 g (52 mmol) natrio jodido ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu argono atmosferoje 48 vai. Tirpalas atšaldomas, nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir 10 % natrio bisulfito tirpalo. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 3:7 heksanai/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (1,42 g, 58 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 102-106 °C.163 mg, 6.0 mmol) and 2.1 mL of triethylamine (15 mmol) in 20 mL of dichloromethane. After 1 or. quench with 10% citric acid and extract twice with ethyl acetate. The extracts were combined, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The crude product is dissolved in 25 mL of 2-butanone, 7.7 g (52 mmol) of sodium iodide are added and the reaction mixture is refluxed under argon for 48 h. The solution was cooled, evaporated and the residue partitioned between ethyl acetate and 10% sodium bisulfite solution. The organic extract is dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, eluent 3: 7 hexanes / dichloromethane) gave the title compound (1.42 g, 58%) as a white solid. Lyd. mp 102-106 ° C.
B skyrelyje aprašyto junginio (1,27 g, 2,60 mmol), 10 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto amino (680 mg, 3,38 mmol) ir kalio karbonato (420 mg, 3,0 mmol) tirpalas 5 ml DMF argono atmosferoje pašildomas iki 50 °C. Po 15 vai. reakcija stabdoma vandeniu, nudekantuojama ir alyvos pavidalo liekana ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Ekstraktai sumaišomi, plaunami vieną kartą vandeniu, vieną kartą sočiu natrio bikarbonato tirpalu, džiovinami (Na2SO4) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 1:99 metanolis/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (1,20 g, 82 %), kuris yra balta kieta medžiaga.A solution of the compound described in Section B (1.27 g, 2.60 mmol), the amine described in Section B, Example 10 (680 mg, 3.38 mmol) and potassium carbonate (420 mg, 3.0 mmol) was heated in 5 mL of DMF under argon. up to 50 ° C. After 15 or. quench the reaction with water, decant and extract the oily residue twice with ethyl acetate. The extracts are combined, washed once with water, once with saturated sodium bicarbonate solution, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, eluent 1:99 methanol / ethyl acetate) afforded the title compound (1.20 g, 82%) as a white solid.
Lyd. temp.: 58-60 °C.Lyd. mp: 58-60 ° C.
MS (ES, + jonai) m/e 560,3 (M+H).MS (ES, + Ions) m / e 560.3 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C3iH4oF3N303 · 0,25 H2O:Analysis: Calculated for C 3 i H 4 oF 3 N 3 0 3 · 0.25 H 2 O:
C 66,00; H 7,24; N 7,45; F 10,18.C, 66.00; H, 7.24; N, 7.45; F, 10.18.
Rasta: C 66,00; H 7,14; N 7,60; F 10,39.Found: C, 66.00; H, 7.14; N, 7.60; F, 10.39.
176 pavyzdysExample 176
164164
9-[4-[4-[[(2-Fenoksifenil)sulfonil]amino]-l-piperidinil]biitil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(2-Phenoxyphenyl) sulfonyl] amino] -1-piperidinyl] bi-ethyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Į 2-fenoksianilino (5,0 g, 27,0 mmol) tirpalą kone. HCI (20 ml) ir ledinėje acto rūgštyje (6 ml) -10 °C temperatūroje lašinamas natrio nitrito (2,01 g, 29,2 mmol) tirpalas vandenyje (3,5 ml) tokiu greičiu, kad reakcijos mišinio temperatūra nepakiltų aukščiau -5 °C. Mišinys maišomas -5 °C temperatūroje 1 vai. Baigus diazotinimą, per ledinę acto rūgštį (15 ml) leidžiamos sieros dioksido dujos, kol tirpalas prisotinamas. Tada pridedama vario chlorido (0,75 g) ir leidžiama toliau sieros dioksidas tol, kol geltonai žalia suspensija pasidaro mėlynai žalia (30 min.). Tada mišinys atšaldomas iki 10 °C ir per 15 min. sulašinamas tirpalas, kuriame yra diazonio druska. Žalios spalvos reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, pamaišomas dar 30 min. iš supilamas į ledinį vandenį (300 ml). Pridedama etilacetato (200 ml), ir organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (2 x 100 ml), sočiu natrio bikarbonato tirpalu (6 x 100 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 100 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nugarinus, gaunamas mišinys, turintisTo a solution of 2-phenoxyaniline (5.0 g, 27.0 mmol) was almost. A solution of sodium nitrite (2.01 g, 29.2 mmol) in water (3.5 mL) was added dropwise at -10 ° C to HCl (20 mL) and glacial acetic acid (6 mL) at a rate such that the temperature of the reaction mixture did not rise above. 5 ° C. The mixture was stirred at -5 ° C for 1 h. After the diazotization is complete, sulfur dioxide gas is bubbled through glacial acetic acid (15 mL) until the solution is saturated. Copper chloride (0.75 g) is then added and sulfur dioxide is allowed to continue until the yellow-green suspension turns blue-green (30 min). The mixture was then cooled to 10 ° C and within 15 min. drip solution containing diazonium salt. The green reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 30 min. from ice-water (300 ml). Ethyl acetate (200 mL) was added and the organic layer was washed with water (2 x 100 mL), brine (6 x 100 mL), brine (2 x 100 mL) and dried over MgSO 4 . Evaporation gives a mixture containing
S-Cl (2,5 g, 36 %), kuris yra ruda alyva.S-Cl (2.5 g, 36%) which is a brown oil.
Pagal 480 pavyzdyje aprašytą metodiką aukščiau duotas sulfonilchloridas (2,5 g, 9,3 mmol) veikiamas 36 pavyzdžio D skyrelyje aprašytu aminu (0,62 g, 1,2 mmol), o po to apdorojama HCI ir gaunamas norimas junginys (210 mg, 26 %), kuris yra balta kieta medžiaga.Following the procedure described in Example 480, the above sulfonyl chloride (2.5 g, 9.3 mmol) was treated with the amine described in Example 36, Section D (0.62 g, 1.2 mmol) and then treated with HCl to give the title compound (210 mg). , 26%) which is a white solid.
Lyd. temp.: 142-146 °C.Lyd. mp 142-146 ° C.
MS (ES + jonai): 678 (M+H).MS (ES + - ion): 678 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C37H39C1F3N3SO4 · 0,4 H2O:Analysis: Calculated for C 37 H 39 Cl 1 F 3 N 3 SO 4 · 0.4 H 2 O:
C 61,60; H 5,56; N 5,82; Cl 4,91; S 4,44; F 7,90.C, 61.60; H, 5.56; N, 5.82; Cl, 4.91; S, 4.44; F, 7.90.
Rasta: C 61,67; H 5,55; N 5,62; Cl 4,66; S 4,31; F 7,95.Found: C, 61.67; H, 5.55; N, 5.62. Cl, 4.66; S, 4.31; F, 7.95.
177 pavyzdys [ 1- [ [ [2- [9- [ [ (2,2,2-TrifluoretiI)amino] karbonil] -9-H-fluoren-9-il] etil] amino] karbonil] -4piperidiniljkarbamo rūgšties 1,1-dimetiletiio esterisExample 177 [1 - [[[2- [9 - [[(2,2,2-Trifluoroethyl) amino] carbonyl] -9-H-fluoren-9-yl] ethyl] amino] carbonyl] -4-piperidinyl] carbamic acid 1, 1-Dimethylethyl ester
165165
A.A.
CN co2hCN co 2 h
Į 9-fluorenkarboksirūgšties (10,5 g, 50 mmol) tirpalą THF (500 ml) O °C temperatūroje argono atmosferoje per 15 min. sulašinamas n-butilličio (44 ml, 2,5 M tirpalas heksanuose, 110 mmol). Tamsiai geltonas tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 30 min., po to per 3 min. sulašinamas chloracetonitrilas (3,8 ml, 60 mmol). Tamsiai oranžinis reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 3 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas H2O (250 ml) ir Et2O (250 ml) ir sukoncentruojamas vakuume iki 300 ml. Pridedama vandens (200 ml) ir CH2CI2 (500 ml). Mišinys parūgštinamas IN HCl iki pH 1,85 ir ekstrahuojamas CH2C12 (6 x 250 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami MgSO4, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume, gaunamas negrynas kietas norimas junginys (10,45 g, 76,7 %).To a solution of 9-fluorocarboxylic acid (10.5 g, 50 mmol) in THF (500 mL) at 0 ° C under argon for 15 min. of n-butyllithium (44 mL, 2.5 M in hexanes, 110 mmol) was added dropwise. The dark yellow solution was stirred at 0 ° C for 30 min, then over 3 min. chloracetonitrile (3.8 mL, 60 mmol) was added dropwise. The dark orange reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 min, warmed to room temperature and stirred for 3 h. The reaction mixture was diluted with H 2 O (250 mL) and Et 2 O (250 mL) and concentrated in vacuo to 300 mL. Water (200 mL) and CH 2 Cl 2 (500 mL) were added. The mixture was acidified to pH 1.85 with 1N HCl and extracted with CH 2 Cl 2 (6 x 250 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give the crude solid title compound (10.45 g, 76.7%).
B.B.
NN
HH
C F.C F.
Į A skyrelyje aprašyto junginio (6,7 g, 26,9 mmol, išdžiovinto koncentruojant su THF/toluenu) ir DMF (102 ml, 1,36 mmol) tirpalą CH2C12 (80 ml) N2 atmosferoje pridedama oksalilchlorido (20,5 ml, 2,0 M tirpalas CH2C12, 40,6 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai., koncentruojamass vakuume, ir gaunamas negrynas chloranhidridas. Į 2,2,2-trifluoretilamino hidrochlorido (4,38 g, 32,4 mmol) suspensiją CH2C12 (50 ml) 0 °C temperatūroje N2 atmosferoje pridedama trietilamino (11,3 ml, 81,0 mmol). Gauta tiršta suspesija maišoma 0 °C temperatūroje 5 min. ir po to per 5 min. sulašinamas nevalyto chloranhidrido tirpalas CH2C12 (30 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min. Įpilama dichlormetano (100 ml), ir tirpalas plaunamas IN HCl (2x 80 ml) ir sočiu NaHCO3 (80 ml), džiovinamas Na2SO4,To a solution of the title compound (6.7 g, 26.9 mmol, dried in THF / toluene) and DMF (102 mL, 1.36 mmol) in CH 2 Cl 2 (80 mL) under N 2 was added oxalyl chloride (20 mL). , 5 mL, 2.0 M solution in CH 2 Cl 2 , 40.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 h, concentrated in vacuo to give crude chloro anhydride. To a suspension of 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride (4.38 g, 32.4 mmol) in CH 2 Cl 2 (50 mL) at 0 ° C under N 2 was added triethylamine (11.3 mL, 81.0 mmol). The resulting slurry was stirred at 0 ° C for 5 min. and then within 5 min. dropwise a solution of crude anhydride in CH 2 Cl 2 (30 ml). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. Dichloromethane (100 mL) was added and the solution was washed with IN HCl (2 x 80 mL) and saturated NaHCO 3 (80 mL), dried over Na 2 SO 4 ,
166 nufiltruojamas ir sukoncentravus vakuume, gaunama 8,3 g kietos putų pavidalo medžiagos. Ši medžiaga sumaišoma su kitos serijos nevalyta medžiaga (4,4 g), ir mišinys valomas sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (1200 ml), eliuuojant CH2C12. Gaunamas norimas junginys (10,5 g, 83,3 %), kuris yra kieta medžiaga.The 166 was filtered off and concentrated in vacuo to give 8.3 g of a solid foam. This material is mixed with another series of crude material (4.4 g) and the mixture is purified by flash chromatography on silica gel (1200 mL), eluting with CH 2 Cl 2 . The title compound (10.5 g, 83.3%) is obtained as a solid.
B skyrelyje aprašyto junginio (4,5 g, 13,6 mmol) tirpalas absoliučiame etanolyje (400 ml)/CHCl3 (7 ml) hidrinamas, esant 50 psi slėgiui ir 10 % Pd/C (2,1 g), 3 dienas. Katalizatorius nufiltruojamas per nailono 66 filtrą, ir sukoncentravus filtratą vakuume, gaunamas kietas negrynas norimas junginys (4,8 g).A solution of the compound described in Section B (4.5 g, 13.6 mmol) in absolute ethanol (400 mL) / CHCl 3 (7 mL) was hydrogenated at 50 psi and 10% Pd / C (2.1 g) for 3 days. . The catalyst was filtered off through a nylon 66 filter and concentrated the filtrate in vacuo to give a solid crude title compound (4.8 g).
D.D.
OO
Į C skyrelyje aprašyto nevalyto junginio (4,0 g) ir piridino (3,5 ml, 43,4 mmol) tirpalą THF (80 ml) kambario temperatūroje supilamas 4-nitrofenilchloroformato (1,46 g, 7,22 mmol) tirpalas THF (25 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, koncentruojamas vakuume THF pašalinti ir praskiedžiamas EtOAc (700 ml). EtOAc plaunamas 5 % NaHCO3 (4 x 50 ml), H2O (4 x 50 ml), 0,2N HCI (5 x 50 ml), H2O (2 x 40 ml), sočiu NaCl tirpalu (40 ml) ir džiovinamas Na2SO4. Nugarinus gaunama 3,1 g putų pavidalo medžiagos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (500 ml), eliuuojant EtČAc/heksanu (20:80 iki 35:75). Gauamas orimas junginys (1,59 g, 41,6 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp.: 138-140 °C).To a solution of the crude compound described in Section C (4.0 g) and pyridine (3.5 mL, 43.4 mmol) in THF (80 mL) was added a solution of 4-nitrophenyl chloroformate (1.46 g, 7.22 mmol) in THF at room temperature. (25 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight, concentrated in vacuo to remove THF and diluted with EtOAc (700 mL). EtOAc was washed with 5% NaHCO 3 (4 x 50 mL), H 2 O (4 x 50 mL), 0.2N HCl (5 x 50 mL), H 2 O (2 x 40 mL), saturated NaCl solution (40 mL) ) and dried over Na 2 SO 4 . Evaporation gives 3.1 g of a foam which is purified by flash chromatography on silica gel (500 mL), eluting with EtOAc / hexane (20:80 to 35:75). Yield: 1.59 g (41.6%) of the title compound as a yellowish solid (mp 138-140 ° C).
E- [1- [ [ [2- [9- [ [ (2,2,2-Trifluoretil)amino]karbonil] -9-H-fluoren-9iljetil]amino]karbonil]-4-piperidinii]karbamo rūgšties 1,1-dimetiletilo esterisE- [1 - [[[2- [9 - [[(2,2,2-Trifluoroethyl) amino] carbonyl] -9-H-fluoren-9-yl-ethyl] amino] carbonyl] -4-piperidinyl] carbamic acid 1, 1-Dimethylethyl ester
167167
Į D skyrelyje aprašyto junginio (1,59 g, 3,18 mmol) tirpalą CH2CI2 (30 ml) N2 atmosferoje pridedamas 10 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto esterio (1,27 g, 6,36 mmol) tirpalas CH2C12 (20 ml), o po to 4-dimetilaminopiridinas (56 mg, 0,46 mmol). Pamaišius per naktį kambario temperatūroje, reakcijos mišinys praskiedžiamas CH2C12 (50 ml), plaunamas 0,lN NaOH (3 x 40 ml), H2O (2 x 40 ml), 1 % KHSO4 (2 x 40 ml), H2O (40 ml), 5 % aHCO3 (2 x 40 ml), H2O (40 ml), sočiu NaCl (40 ml) ir džioviamas Na2SO4. Nugarius CH2C12, gaunama 1,8 g putų pavidalo medžiagos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 ml), eliuuojant EtOAc/heksanu (60:40 iki 100:0). Gaunamas norimas junginys (1,43 g, 80,1 %), kuris yra balta kieta medžiaga.To a solution of the compound described in Section D (1.59 g, 3.18 mmol) in CH 2 Cl 2 (30 mL) under N 2 is added a solution of the ester described in Example 10 Section B (1.27 g, 6.36 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL). ml) followed by 4-dimethylaminopyridine (56 mg, 0.46 mmol). After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (50 mL), washed with 0.1N NaOH (3 x 40 mL), H 2 O (2 x 40 mL), 1% KHSO 4 (2 x 40 mL). , H 2 O (40 mL), 5% aHCO 3 (2 x 40 mL), H 2 O (40 mL), saturated NaCl (40 mL) and dried over Na 2 SO 4 . Evaporation of CH 2 Cl 2 gives 1.8 g of a foam which is purified by flash chromatography on silica gel (100 mL), eluting with EtOAc / hexane (60:40 to 100: 0). The title compound (1.43 g, 80.1%) is obtained as a white solid.
Lyd. temp.: 77-80 °C.Lyd. mp: 77-80 ° C.
MS (ESI + jonai): m/z 561 (M+H), 1121 (2M+H); (-jonas) 559 (M-H).MS (ESI + ions): m / z 561 (M + H), 1121 (2M + H); (-ion) 559 (M-H).
Analize: Išskaičiuota pagal C29H35F3N4O4 + 0,15 CH2C12 + 0,4 CH3CO2C2H5:Analysis: calculated for C 29 H 3 5F 3 N 4 O 4 + 0.15 CH 2 C1 2 + 0.4 CH 3 CO 2 C 2 H5:
C 60,69; H 6,38; N 9,21; F 9,36.C, 60.69; H, 6.38; N, 9.21; F, 9.36.
Rasta: C 60,83; H 6,36; N 9,29; F 9,61.Found: C, 60.83; H, 6.36; N, 9.29; F, 9.61.
178 pavyzdysExample 178
9-[2-[[[4-(BenzoiIamino)-l-piperidinil]karbonil]amiiio]etil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas9- [2 - [[[4- (Benzoylamino) -1-piperidinyl] carbonyl] amino] ethyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide
A.A.
Į 177 pavyzdyje aprašyto junginio (1,1 g, 1,97 mmol) tirpalą THF (4 ml) pridedama 4 HCI dioksane (9 ml, 36,4 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai., nugarinamas vakuume, po to nugarinamas pridedant dioksano (3 x 10 ml), ir gaunamas nevalytas norimas junginys (1,46 g), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga.To a solution of the compound described in Example 177 (1.1 g, 1.97 mmol) in THF (4 mL) was added 4 HCl in dioxane (9 mL, 36.4 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 h, evaporated in vacuo, then quenched with dioxane (3 x 10 mL) to give the crude title compound (1.46 g) as a white foam.
B. 9-[2-[[[4-(Benzoilamino)-l-piperidinil]karbonil]aniino]etil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidasB. 9- [2 - [[[4- (Benzoylamino) -1-piperidinyl] carbonyl] anino] ethyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide
Į A skyrelyje aprašyto nevalyto junginio (730 mg, 0,98 mmol) ir trietilamino (615 ml, 4,41 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas benzoilchloridasTo a solution of the crude compound described in Section A (730 mg, 0.98 mmol) and triethylamine (615 mL, 4.41 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 mL) is added dropwise benzoyl chloride at 0 ° C.
168 (172 ml, 1,47 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 0 °C temperatūroje 30 min. ir praskiedžiamas CH2C12 (30 ml). Tirpalas plaunamas O,1N NaOH (2 x 40 ml), H2O (40 ml), 0,2N HCI (2 x 40 ml), H2O (40 ml) ir sočiu NaCl tirpalu (40 ml), džiovinamas MgSO4, ir sukoncentravus gaunama balta kieta medžiaga (1,6 g). Išvalius šią kietą medžiagą per silikagelį (100 ml), eliuuojant 5 % metanoliu dichlormetane, gaunamas norimas junginys (427 mg, 77,2 %), kuris yra balta kieta medžiaga.168 (172 mL, 1.47 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. and diluted with CH 2 Cl 2 (30 mL). The solution was washed with O, 1N NaOH (2 x 40 mL), H 2 O (40 mL), 0.2N HCl (2 x 40 mL), H 2 O (40 mL), and brine (40 mL), dried over MgSO 4 4 and concentrated to give a white solid (1.6 g). Purification of this solid through silica gel (100 mL) eluting with 5% methanol in dichloromethane gave the title compound (427 mg, 77.2%) as a white solid.
Lyd. temp.: 220-222 °C.Lyd. mp: 220-222 ° C.
MS (ESI + jonai): m/z 565 (M+H), 582 (M+NH4); (-jonas) 563 (M-H).MS (ESI + ions): m / z 565 (M + H), 582 (M + NH 4 ); (-ion) 563 (MH).
Analizė: Išskaičiuota pagal C3iH3iF3N4O3:Analysis: Calculated for C 3 i H 3 F 3 N 4 O 3 :
C 65,95; H 5,53; N 9,92; F 10,09.C, 65.95; H, 5.53; N, 9.92; F, 10.09.
Rasta: C 65,80; H 5,41; N 9,84; F 9,98.Found: C, 65.80; H, 5.41; N, 9.84; F, 9.98.
179 pavyzdysExample 179
4-[[(l,l-DimetiIetoksi)karbonil]amino]-l-piperidinkarboksirūgšties 2-[9-[ [(2,2,2trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]etilo esteris4 - [[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-piperidinecarboxylic acid 2- [9 - [[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] carbonyl] -9H-fluoren-9-yl] ethyl ester
. $ paišomą 9-fluorenkarboksirūgšties (8,41 g, 40 mmol) tirpalą sausame THF (400 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje per 15 min. sulašinamas n-butilličio (35,2 ml, 2,5 M tirpalas heksane, 88 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 min., po to per 15 min. sulašinama 4,2 ml (48,5 mmol) alilo bromido. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 min., ir kambario temperatūroje 1 vai., po to reakcija stabdoma pridedant vandens (80 ml). THF nugarinamas vakuume, o vandeninis mišinys ekstrahuojamas eteriu (2 x 100 ml). Ant vandeninio sluoksnio užpilama CH2C12 (150 ml), po to parūgštinama IN HCI (pH < 2). Po ekstrakcijos, vandeninis sluoksnis dar ekstrahuojamas CH2C12 (2 x 100 ml), ir sumaišyti CH2C12 ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami MgSO4, ir sukoncentravus, gaunamas norimas junginys (9,41 g, 94 %), kuris yra amorfinė kieta medžiaga.. A solution of 9-fluorocarboxylic acid (8.41 g, 40 mmol) in dry THF (400 mL) was added at 0 ° C under argon for 15 min. n-butyllithium (35.2 mL, 2.5 M in hexane, 88 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 min, then over 15 min. 4.2 ml (48.5 mmol) of allyl bromide are added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 min and at room temperature for 1 h, then quenched with water (80 mL). The THF was evaporated in vacuo and the aqueous mixture was extracted with ether (2 x 100 mL). CH 2 Cl 2 (150 mL) was added to the aqueous layer followed by acidification with IN HCl (pH <2). After extraction, the aqueous layer was further extracted with CH 2 Cl 2 (2 x 100 mL), and the combined CH 2 Cl 2 extracts were washed with water, dried over MgSO 4 , and concentrated to give the title compound (9.41 g, 94%), which was amorphous solid.
169169
C F,C F,
A skyrelyje aprašytas junginys (9,30 g) džiovinamas nugarinant vakume iš sauso THF ir sauso tolueno mišinio (2 x). Į maišomą šios rūgšties tirpalą 100 ml sauso CH2C12 ir 142 ml DMF azoto atmosferoje atsargiai pridedama 28 ml 2,0 M oksalilo chlorido tirpalo CH2C12 (55,8 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai., sukoncentruojamas vakuume, o po to džiovinamas, esant 0,5 mm slėgiui 1 vai., ir gaunamas nevalytas A skyrelyje aprašytos rūgšties chloranhidridas. Į maišomą 6,04 g (44,6 mmol) 2,2,2-trifluoretilamino hidrochlorido suspensiją 75 ml sauso CH2C12 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama trietilamino (15,6 ml, 112 mmol). Suspensija maišoma 0 °C temperatūroje 10 min, o po to, išlaikant reakcijos mišinio temperatūrą < 12 °C, per 10 min. supilamas nevalyto chloranhidrido tirpalas 35 ml CH2C12. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 min. ir kambario temperatūroje 1 vai., po to praskiedžiamas 150 ml CH2C12. CH2C12 plaunamas IN HCI (2 x 75 ml), vandeniu (180 ml), 5 % NaHCO3 (120 ml) ir vandeniu (2 x 180 ml), džiovinamas (Na2SO4), ir sukoncentravus gaunama liekana (12,67 g). Išvalius šią liekaną chromatografuojant per 500 g silikagelio, gaunama 10,74 g (87 %) norimo junginio, kuris yra amorfinė kieta medžiaga. Lyd. temp.:The compound described in Section A (9.30 g) was dried in vacuo from a dry mixture of THF and dry toluene (2x). To a stirred solution of this acid in 100 mL of dry CH 2 Cl 2 and 142 mL of DMF under nitrogen are carefully added 28 mL of 2.0 M oxalyl chloride solution in CH 2 Cl 2 (55.8 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours, concentrated in vacuo and then dried at 0.5 mm pressure for 1 hour to give the crude acid chloride described in Section A. To a stirred suspension of 6.04 g (44.6 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride in 75 mL of dry CH 2 Cl 2 at 0 ° C was added triethylamine (15.6 mL, 112 mmol) under argon. The suspension was stirred at 0 ° C for 10 min and then maintained at <12 ° C for 10 min. add a solution of crude chloro anhydride in 35 ml of CH 2 Cl 2 . The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 min. and at room temperature for 1 h, then diluted with 150 ml CH 2 Cl 2 . The CH 2 Cl 2 was washed with IN HCl (2 x 75 mL), water (180 mL), 5% NaHCO 3 (120 mL) and water (2 x 180 mL), dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated to give a residue ( 12.67 g). Purification of this residue by chromatography over 500 g of silica gel gives 10.74 g (87%) of the title compound as an amorphous solid. Lyd. temp .:
Į maišomą 5,30 g B skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 80 ml sauso CH3OH -55 °C temperatūroje 1 vai. leidžiamas ozonas (deguonyje). Per reakcijos mišinį 10 min. -55 °C temperatūroje leidžiamas dujinis azotas, o po to mišinys sušildomas iki -30 °C. Supilamas NaBH4 (908 mg, 24 mmol) tirpalas 20 ml 50 %-nio CH3OH, atšaldytas iki 0 °C, ir reakcijosTo a stirred solution of 5.30 g of the compound described in Section B in 80 ml of dry CH 3 OH at -55 ° C for 1 h. allowed ozone (in oxygen). The reaction mixture was stirred for 10 min. Gaseous nitrogen is allowed to flow at -55 ° C and then the mixture is warmed to -30 ° C. Add a solution of NaBH 4 (908 mg, 24 mmol) in 20 mL of 50% CH 3 OH cooled to 0 ° C and react with
170 mišinys maišomas -30 °C temperatūroje 70 min. Šaldymo vonia nuimama, mišinys parūgštinamas iki pH < 2 (3N HCI) ir koncentruojama, norint pašalinti CH3OH. Liekana paskirstoma tarp EtOAc ir vandens, ir EtOAc plaunamas vandeniu (4 x), džiovinamas (Na2SO4), ir sukoncentravus gaunama liekana (6,67 g). Chromatografuojant šią liekaną per 475 g silikagelio, eliuentu naudojant heksaną-EtOAc (6:4), o po to heksaną-EtOAc (1:1), gaunama 2,77 g (49 %) norimo junginio, kuris yra amorfinė kieta medžiaga. Iš pradinių eliuavimo frakcijų gaunama 1,97 g junginioThe 170 mixture was stirred at -30 ° C for 70 min. The cooling bath was removed, the mixture acidified to pH <2 (3N HCl) and concentrated to remove CH 3 OH. The residue was partitioned between EtOAc and water and the EtOAc was washed with water (4x), dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated to a residue (6.67 g). Chromatography of this residue over 475 g of silica gel, eluting with hexane-EtOAc (6: 4) followed by hexane-EtOAc (1: 1), afforded 2.77 g (49%) of the title compound as an amorphous solid. Starting elution fractions yield 1.97 g of compound
D.D.
Į maišomą 1,34 g (4 mmol) C skyrelyje aprašyto junginio ir 0,97 ml (12 mmol) sauso piridino tirpalą 15 ml sauso CH2C12 kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 4-nitrofenilchloroformato (1,2 g, 6 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 20 min. kambario temperatūroje, o po to praskiedžiamas CH2C12. CH2C12 tirpalas plaunamas 5 % NaHCO3 (4x), vandeniu, praskiesta HCI (2x) ir vandeniu (3x), džiovinamas (Na2SO4), ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kaip putų pavidalo liekana (2,30 g).To a stirred solution of 1.34 g (4 mmol) of the title compound and 0.97 mL (12 mmol) of dry pyridine in 15 mL of dry CH 2 Cl 2 was added 4-nitrophenyl chloroformate (1.2 g, 6 mmol) under argon. . The reaction mixture was stirred for 20 min. at room temperature and then diluted with CH 2 Cl 2 . The CH 2 Cl 2 solution was washed with 5% NaHCO 3 (4x), water, dilute HCl (2x) and water (3x), dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated to give the title compound as a foam residue (2.30 g). ).
E. 4-[[(l,l-Dimetiletoksi)karbonil]amino]-l-piperidinkarboksirūgšties 2-[9[[(2,2,2-trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]etilo esterisE. 4 - [[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-piperidinecarboxylic acid 2- [9 [[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] carbonyl] -9H-fluoren-9-yl] ethyl ester
Į maišomą 2,29 g pagaminto D skyrelyje aprašytu būdu junginio tirpalą 30 ml sauso CH2C12 kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 4-Boc-aminopiperidino (1,58 g, 7,90 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai, po to praskiedžiamas CH2C12. CH2C12 tirpalas plaunamas praskiestu NaOH (2x), vandeniu (2x), praskiestu KHSO4 (2x) ir vandeniu (3x), džiovinamas (Na2SO4), ir sukoncentravus gaunama 2,63 g alyvos pavidalo liekanos. Chromatografuojant šią liekaną per 230 g silikagelio, eliuuojant heksanu-EtOAc (6:4), po to perkristalinant iš EtOAc-heksano, gaunama 2,07 g (94 %) norimo junginio.To a stirred solution of 2.29 g of the compound prepared in Section D was added 4-Boc-aminopiperidine (1.58 g, 7.90 mmol) in 30 mL of dry CH 2 Cl 2 at room temperature under argon. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with CH 2 Cl 2 . The CH 2 Cl 2 solution was washed with dilute NaOH (2x), water (2x), diluted KHSO 4 (2x) and water (3x), dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated to an oil residue (2.63 g). Chromatography of this residue over 230 g of silica gel eluting with hexane-EtOAc (6: 4) followed by recrystallization from EtOAc-hexane afforded 2.07 g (94%) of the title compound.
171171
Lyd. temp.: 120-122 °C.Lyd. mp: 120-122 ° C.
MS (ESI-NH3 + jonai): 562 (M+H), 579 (M+NH4); (-jonas) 560.MS (ESI-NH 3 + ions): 562 (M + H), 579 (M + NH 4 ); (-ion) 560.
Analizė: Išskaičiuota pagal C39H34F3N3O5 · 0,5 CH3CO2C2H5:Analysis: Calculated for C 39 H 34 F 3 N 3 O 5 · 0.5 CH 3 CO 2 C 2 H 5 :
C 61,48; H 6,32; N 6,94; F 9,41.C, 61.48; H, 6.32; N, 6.94. F, 9.41.
Rasta: C 61,25; H 6,39; N 6,85; F 9,42.Found: C, 61.25; H, 6.39; N, 6.85; F, 9.42.
180 pavyzdysExample 180
4-[(2-Fenoksibenzoil) amino] -1-piperidinkarboksirūgšties 2-[9-[ [ (2,2,2trifluoretil)amino]karbonil-9H-fluoren-9-il]etilo esteris4 - [(2-Phenoxybenzoyl) amino] -1-piperidinecarboxylic acid 2- [9 - [[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] carbonyl-9H-fluoren-9-yl] ethyl ester
Į 179 pavyzdyje aprašyto junginio (898 mg, 1,6 mmol) tirpalą 3 ml sauso THF argono atmosferoje kambario temperatūroje pridedama 6 ml 4N HCl dioksane (25 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai, po to laikomas per naktį 5 °C temperatūroje. Mišinys nugarinamas vakuume, po to nugarinamas pridedant sauso dioksano (2x5 ml), džiovinamas vakuume, esant 0,5 mm slėgiui, 2 vai., ir gaunamas negrynas norimas junginys, kuris yra amorfinė liekana.To a solution of the compound described in Example 179 (898 mg, 1.6 mmol) in 3 mL of dry THF under argon was added 6 mL of 4N HCl in dioxane (25 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then kept overnight at 5 ° C. The mixture was evaporated in vacuo, then evaporated by adding dry dioxane (2x5 mL), dried in vacuo at 0.5 mm pressure for 2 hours to give the crude title compound which is an amorphous residue.
Į 428 mg (2,0 mmol) 2-fenoksibenzoinės rūgšties ir 10 ml DMF 4 ml sauso CH2C12 0 °C temperatūroje azoto atmosferoje pridedama 1,5 ml 2,0 M oksalilchlorido CH2C12 (3,0 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai., sukoncentruojamas vakuume ir džiovinamas, esant 0,5 mm slėgiui, 1 vai. Gaunamas negrynas norimas chloranhidridas, kuris yra gelsva alyva. Ši alyva ištirpinama 3,2 ml CH2C12.To 428 mg (2.0 mmol) of 2-phenoxybenzoic acid and 10 mL of DMF was added 1.5 mL of 2.0 M oxalyl chloride CH 2 Cl 2 (3.0 mmol) in 4 mL of dry CH 2 Cl 2 at 0 ° C. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, concentrated in vacuo and dried at 0.5 mm pressure for 1 hour. The crude desired chloro anhydride is obtained which is a yellowish oil. This oil is dissolved in 3.2 ml of CH 2 Cl 2 .
C. 4-[(2-Fenoksibenzoillamino]-1-piperidinkarboksirūgšties 2-[9-[[(2,2,2trifluoretil)amio]karbonil-9H-fluoren-9-il]etilo esterisC. 4 - [(2-Phenoxybenzoylamino] -1-piperidinecarboxylic acid 2- [9 - [[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] carbonyl-9H-fluoren-9-yl] ethyl ester
172172
Į pusę A skyrelyje aprašytos nevalytos medžiagos (apie 0,8 mmol) 4 ml sauso CH2C12 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama 0,46 ml (4 mmol) trietilamino. Tirpalas pamaišomas 0 °C temperatūroje 5 min., po to pridedama 2 ml B skyrelyje aprašyto junginio, ištirpinto 3,2 ml CH2C12, tirpalo (apie 1,2 mmol nevalyto B skyrelyje aprašyto junginio). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 2,5 vai., po to praskiedžiamas CH2C12. CH2C12 tirpalas plaunamas praskiestu NaOH (2x), vandeniu (2x), praskiestu HCl (2x) ir vandeniu (3x), džiovinamas (Na2SO4), ir sukoncentravus gaunama tiršta alyva (577 mg). Chromatografiškai išvalius šią alyvą per 45 g silikagelio, eliuentu naudojant heksaną-EtOAc (1:1), gaunama 414 mg norimo junginio (79 %), kuris yra putų pavidalo medžiaga.To one half of the crude material described in Section A (about 0.8 mmol) was added 0.46 mL (4 mmol) of triethylamine in 4 mL of dry CH 2 Cl 2 at 0 ° C under argon. The solution is stirred at 0 ° C for 5 min, followed by the addition of 2 mL of a solution of the compound described in Section B dissolved in 3.2 mL of CH 2 Cl 2 (about 1.2 mmol of the crude compound described in Section B). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2.5 h, then diluted with CH 2 Cl 2 . The CH 2 Cl 2 solution was washed with dilute NaOH (2x), water (2x), dilute HCl (2x), and water (3x), dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated to a thick oil (577 mg). Chromatographic purification of this oil over 45 g of silica gel using hexane-EtOAc (1: 1) as the eluent gave 414 mg (79%) of the title compound as a foam.
Lyd. temp.: 68-73 °C.Lyd. mp: 68-73 ° C.
MS (ESI-NH3 + jonai): 658 (M+H), 675 (M+NH4).MS (ESI-NH 3 + ions): 658 (M + H), 675 (M + NH 4 ).
Analizė: Išskaičiuota pagal C37H34F3N3O5 · 0,2 CH3CO2C2H5:Analysis: Calculated for C 3 7 H 3 4 F 3 N 3 O 5 · 0,2 CH 3 CO 2 C 2 H 5 :
C 67,23; H 5,31; N 6,22; F 8,44.C, 67.23; H, 5.31; N, 6.22; F, 8.44.
Rasta: C 67,04; H 5,20; N 6,18; F 8,70.Found: C, 67.04; H, 5.20; N, 6.18; F, 8.70.
181 pavyzdysExample 181
9-[4-[4-[(2-Fenoksibenzoil)amino]-l-piperidiniI]pentii]-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9H-fluoren9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [(2-Phenoxybenzoyl) amino] -1-piperidinyl] pentyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
175 pavyzdyje aprašyto junginio (1,25 g, 2,23 mmol) tirpalas 10 ml 4N vandenilio chlorido dioksane, apsaugojus nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu, maišomas 3 vai. Tirpalas nugariamas 30 °C temperatūroje, ir gauta kieta medžiaga ištirpinama dichlormetane, kad bendras tirpalo tūris būtų 20,0 ml. Į 10 ml šio maišomo tirpalo (apie 1,12 mmol), atšaldyto iki -10 °C, argono atmosferoje pridedama trietilamino (0,4 ml, 2,9 mmol), o po to per 10 min. 2-fenoksibenzoilchlorido (320 mg, 1,38 mmol) tirpalas 10 ml dichlormetano. Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (5 x 20 cm kolonėlė, eliuentas etilacetatas), gaunama bespalvė alyva (603 mg, 77 %). Si alyva ištirpinama 5 ml etilacetato ir tada pridedama 0,25 ml 4N HCl dioksane. Pilamas eteris, kol susidaro lipnios nuosėdos. Nudekantavus ir išdžiovinus vakuume, gaunamas norimas junginys (650 mg), kuris yra balta kieta medžiaga.A solution of the compound described in Example 175 (1.25 g, 2.23 mmol) in 10 mL of 4N hydrochloric acid in dioxane was stirred for 3 hours under protection from calcium chloride drying tube. The solution was evaporated at 30 ° C and the resulting solid was dissolved in dichloromethane to give a total volume of 20.0 ml. To 10 mL of this stirred solution (about 1.12 mmol) cooled to -10 ° C was added triethylamine (0.4 mL, 2.9 mmol) under argon, followed by 10 min. A solution of 2-phenoxybenzoyl chloride (320 mg, 1.38 mmol) in 10 mL of dichloromethane. After 1 or. quench the reaction with saturated sodium bicarbonate solution and extract twice with ethyl acetate. The organic extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography (5 x 20 cm column, ethyl acetate eluent) afforded a colorless oil (603 mg, 77%). This oil was dissolved in 5 mL of ethyl acetate and then added with 0.25 mL of 4N HCl in dioxane. Add ether until a sticky precipitate forms. Precipitation and drying in vacuo afforded the title compound (650 mg) as a white solid.
173173
Lyd. temp.: 136-138 °C.Lyd. mp 136-138 ° C.
MS (ES+ jonai): m/e 654 (M+H).MS (ES + - ion): m / e 654 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C39H40F3N3O3 + HC1 +H2O:Analysis: calculated for C39H40F3N3O3 + HC1 + H 2 O:
C 65,95; H 6,10; N 5,92; F 8,02; Cl 4,99.C, 65.95; H, 6.10; N, 5.92; F, 8.02; Cl, 4.99.
Rasta: C 65,87; H 6,08; N 5,92; F 7,96; Cl 5,13.Found: C, 65.87; H, 6.08; N, 5.92; F, 7.96; Cl, 5.13.
182 -187 pavyzdžiai182 -187 Examples
Pagal aukščiau duotuose pavyzdžiuose aprašytas metodikas pagaminti dar ir tokie junginiai:The following compounds were prepared according to the procedures described in the examples above:
182 pavyzdysExample 182
9-[2-[[[4-[(2-Fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]karboniI]amino]etil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas9- [2 - [[[4 - [(2-Phenoxybenzoyl) amino] -1-piperidinyl] carbonyl] amino] ethyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide
Lyd. temp.: 84-87 °C.Lyd. mp: 84-87 ° C.
MS (ESI + jonas): 657 (M+H).MS (ESI + ion): 657 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C37H35F3N4O4 + 0,2 CH2C12 + 0,1 CH3CO2C2H5:Analysis: Calculated for C 3 7 H 3 5 F 3 N 4 O 4 + 0,2 CH 2 Cl 2 + 0,1 CH 3 CO 2 C 2 H 5 :
C 66,17; H 5,35; N 8,21; F 8,35.C, 66.17; H, 5.35; N, 8.21; F, 8.35.
Rasta: C 66,14; H 5,29; N 8,13; F 8,47.Found: C, 66.14; H, 5.29; N, 8.13; F, 8.47.
183 pavyzdysExample 183
4-(Benzoil)amino]-l-piperidinil]karboksirūgšies 2-[9-[[(2,2,2trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fIuoren-9-il]etiIo esteris4- (Benzoyl) amino] -1-piperidinyl] carboxylic acid 2- [9 - [[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] carbonyl] -9H-fluoren-9-yl] ethyl ester
Lyd. temp.: 75-85 °C.Lyd. m.p. 75-85 ° C.
MS (ESI-NH3 + jonai): 566 (M+H).MS (ESI-NH 3 + ions): 566 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C3iH3oF3N304 + 0,2 CH3CO2C2Hs + 0,25 H2O:Analysis: Calculated for C 3 H 3 O 3 F 3 N 3 O 4 + 0.2 CH 3 CO 2 C 2 Hs + 0.25 H 2 O:
C 64,99; H 5,51; N 7,04; F 9,70.C, 64.99; H, 5.51; N, 7.04; F, 9.70.
Rasta: C 64,77; H 5,45; N 7,15; F 10,10.Found: C, 64.77; H, 5.45; N, 7.15; F, 10.10.
184 pavyzdysExample 184
9-[4-[4-(Benzoil)amino]-l-piperidiniI]pentil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9karbokSamidas (monohidrochloridas9- [4- [4- (Benzoyl) amino] -1-piperidinyl] pentyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. temp.: 130-132 °C.Lyd. mp: 130-132 ° C.
MS (ES + jonai): m/z 564 (M+H).MS (ES + - ion): m / z 564 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H36F3N3O2 + HC1 + H2O:Analysis: Calculated for C 33 H 36 F 3 N 3 O 2 + HCl + H 2 O:
C 64,12; H 6,36; N 6,80; F 9,22; Cl 5,74.C, 64.12; H, 6.36; N, 6.80; F, 9.22; Cl, 5.74.
174174
Rasta: C 64,17; H 6,27; N 6,60; F 9,65; Cl 5,65.Found: C, 64.17; H, 6.27; N, 6.60; F, 9.65; Cl, 5.65.
185 pavyzdysExample 185
9. [4. [4. [ [ (l,l-Dimetiletoksi)karbonil]amino]-1-piperidinil ] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)9H-tioksanten-9-karboksamidas9. [4. [4. [[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-thioxanthene-9-carboxamide
Lyd. temp.: 76-79 °C.Lyd. mp: 76-79 ° C.
MS (ES + jonai, NH3): m/z 578 (M+H).MS (ES + ions, NH 3 ): m / z 578 (M + H).
186 pavyzdysExample 186
9-[4-[4-(BenzoiIamino)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-tioksanten-9karboksamidas9- [4- [4- (Benzoylamino) -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-thioxanthene-9carboxamide
Lyd. temp.: 167-169 °C.Lyd. mp: 167-169 ° C.
MS (ES + jonai, NH3): m/z 582 (M+H).MS (ES + ions, NH 3 ): m / z 582 (M + H).
187 pavyzdysExample 187
9-[4-[4-[[(2-Fenoksifenil)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Htioksanten-9-karboksauiidas9- [4- [4 - [[(2-Phenoxyphenyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-thioxanthene-9-carboxamide
Lyd. temp.: 164-166 °C.Lyd. mp: 164-166 ° C.
MS (ES + jonai, NH3): m/z 674 (M+H).MS (ES + ions, NH 3 ): m / z 674 (M + H).
Pagal šį išradimą pateikiama kita tinkamų junginių klasė, kurie yra MTP inhibitoriai, ir kurių struktūrinė formulė yra I*:The present invention provides another class of suitable compounds which are MTP inhibitors and have the structural formula I *:
kurioje Z yra jungtis, O arba S;wherein Z is a bond, O or S;
X1 ir X2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba halogenas, geriausia F; x yra sveikas skaičius nuo 2 iki 6, geriausia nuo 3 iki 5, o (CH2)X grupėje gali būti 1, arba 3 pakaitai, kurie yra tokie patys arba skirtingi, ir yra alkilas arba halogenas; irX 1 and X 2 independently of one another are H or halogen, preferably F; x is an integer from 2 to 6, preferably from 3 to 5, and the (CH 2 ) X group may have 1 or 3 substituents which are the same or different and are alkyl or halogen; and
175175
R5’ yra heteroarilas, arilas, heterocikloalkilas arba cikloalkilas, ir kiekvienoje R5’ grupėje gali būti 1, 2, 3 arba 4 pakaitai, kurie gali būti tokie patys arba skirtingi, tokie kaip nurodyta toliau;R 5 'is heteroaryl, aryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl, and each R 5 ' group may be substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents which may be the same or different as defined below;
įskaitant I formulės piperidino N-oksidus, t.y.including piperidine N-oxides of formula I, i.e.
įskaitant farmaciškai tinkamas jų druskas, tokias kaip šarminių metalų druskos, pvz. ličio, natrio arba kalio, žemės šarminių metalų druskas, pvz. kalcio arba magnio, o taip pat cinko arba aliuminio, bei kitų katijonų, pvz. amonio, cholio, dietanolamino, etilendiamino, t-butilamino, t-oktilamino, dehidroabietilamino, o taip pat farmaciškai tinkamus anijonus, tokius kaip chloridas, bromidas, jodidas, tartratas, acetatas, metansulfonatas, maleatas, sukcinatas, glutaratas, ir gamtinių aminorūgščių, tokių kaip argininas, lizinas, alaninas ir pan., druskas bei esterius, kaip vaisto pirmtakus.including pharmaceutically acceptable salts thereof, such as alkali metal salts, e.g. lithium, sodium or potassium, alkaline earth salts, e.g. calcium or magnesium as well as zinc or aluminum; and other cations, e.g. ammonium, choline, diethanolamine, ethylenediamine, t-butylamine, t-octylamine, dehydroabiethylamine, as well as pharmaceutically acceptable anions such as chloride, bromide, iodide, tartrate, acetate, methanesulfonate, maleate, succinate, glutarate, and natural amino acids such as such as arginine, lysine, alanine, etc., salts and esters as precursors of the drug.
R3* grupėje gali būti 1, 2, 3 arba 4 pakaitai, tokie kaip (1) halogenas, pvz., Cį F, CF3 ir I, (2) heteroarilas, toks kaip monociklinė arba biciklinė sistema, kurioje yra 1, 2 arba 3 heteroatomai, tokie kaip S, N ir/arba O, ir kurioje yra nuo 2 iki 10 anglies atomų žiede arba žiedų sistemoje, toks kaip:R 3 * may be substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents such as (1) halogen such as C 1 F, CF 3 and I, (2) heteroaryl such as a monocyclic or bicyclic system containing 1, 2 or 3 heteroatoms, such as S, N and / or O, and having from 2 to 10 carbon atoms in the ring or ring system such as:
(3) heteroarilalkilas, kuriame heteroarilas yra toks, kaip parodyta aukščiau, pvz.(3) heteroarylalkyl wherein the heteroaryl is as shown above, e.g.
- (CH2)p-- (CH 2 ) p -
176 (4) cikloheteroalkilas, kuriame yra 1, 2 arba 3 heteroatomai, tokie kaip N, S arba O, monociklinėje arba biciklinėje sistemoje, toks kaip:176 (4) cycloheteroalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms, such as N, S or O, in a monocyclic or bicyclic system, such as:
(5) alkilas;(5) alkyl;
(6) arilas, toks kaip fenilas, fenilas, kuriame yra pakaitų, tokių kaip (a) halogenas, (b) alkilas, (c) CF3O, (d) alkoksigrupe, (e) -CH(CF3)2, (f) CF3 arba (g) fenilas;(6) aryl such as phenyl, phenyl substituted with substituents such as (a) halogen, (b) alkyl, (c) CF 3 O, (d) alkoxy, (e) -CH (CF 3 ) 2 , (f) CF 3 or (g) phenyl;
(7) alkilaminogrupę, tokia kaip -NH-(CH2)PCF3;(7) an alkylamino group such as -NH- (CH 2 ) P CF 3 ;
(8) alkil(aril)aminogrupė, tokia kaip -N(CH3)C6H5;(8) an alkyl (aryl) amino group such as -N (CH 3) C 6 H 5 ;
(9) alkiltiogrupė, tokia kaip -S-(CH2)PCF3; -S-alkilas; -S-(CH2)PSO2C6H5;(9) an alkylthio group such as -S- (CH 2 ) P CF 3 ; -S-alkyl; -S- (CH 2 ) p SO 2 C 6 H 5 ;
(10) alkoksigrupe, tokia kaip -O-(CH2)PCF3; -O-CH(CF3)2; OCH3;(10) an alkoxy group such as -O- (CH 2 ) P CF 3 ; -O-CH (CF 3 ) 2 ; OCH 3 ;
(11) cikloalkilas, toks kaip cikloheksilas;(11) cycloalkyl such as cyclohexyl;
~° \ / C1 (12) ariloksigrupė, tokia kaip -OC6H5, \=s ;~ ° \ / C1 (12) aryloxy group such as -OC 6 H 5 , \ = s;
(13) aminogrupė;(13) an amino group;
'f F (14) arilaminogrupė, tokia kaip 3;'f F (14) an arylamino group such as 3;
ch3o.ch 3 o.
(15) ariltiogrupė, tokia kaip(15) an arylthio group such as
'f -J/ v'f -J / v
OCH.OCH.
NC f f \ Vaa· lį _ ę_įNC f f \ Vaa · lial _ ę
(16) acilas, toks kaip (a) alkanoilas, pvz. -CO-CH3, (b) alkoksikarbonilas, toks kaip(16) acyl such as (a) alkanoyl e.g. -CO-CH 3 , (b) alkoxycarbonyl such as
-CO-OCF3, (c) aroilas, toks kaip -CO-C6H5, \=/ , (d)-CO-OCF 3 , (c) aroyl such as -CO-C 6 H 5 , \ = /, (d)
ΪΊΊΪΊΊ
-c-nh-ch2-c-nh-ch2i° heteroarilaminokarbonilas, toks kaip arilalkiloksikarbonilas, toks kaip -CO-O-CH2C6H5;-c-nh-ch 2 -c-nh-ch 2 i heteroarylaminocarbonyl such as arylalkyloxycarbonyl such as -CO-O-CH 2 C 6 H 5;
CH:CH:
(17) ariltioalkilas, toks kaip -CH2-S-C6H5;(17) arylthioalkyl such as -CH 2 -SC 6 H 5 ;
- n(ch3)-ch2-/z T (18) heteroarilaminogrupė, tokia kaip- a n (ch 3 ) -ch 2 - / z T (18) heteroarylamino group such as
(19) arilalkoksigrupė, tokia kaip(19) an arylalkoxy group such as
Taigi, šio išradimo I* formulės junginiai yra junginiai, kurių struktūrinės formulės yra:Thus, the compounds of formula I * of the present invention are compounds having the structural formulas:
178178
Be to, šiame išradime pateikiamas aterosklerozės, pankreatito arba nutukimo profilaktikos, inhibavimo arba gydymo būdas, kuriame pacientui skiriama junginio, kurio formulė I*, toks kiekis, kuris mažina mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo aktyvumą.The present invention further provides a method of preventing, inhibiting or treating atherosclerosis, pancreatitis, or obesity by administering to a patient an amount of a compound of Formula I * that reduces the activity of a microsomal triglyceride transfer protein.
Šiame išradime taip pat pateikiamas lipidų, cholesterolio ir/arba trigliceridų kiekių serume sumažinimo būdas, arba hiperlipidemijos, hiperlipoproteinemijos, hipercholesterolemijos ir/arba hipertrigliceridemijos inhibavimo ir/arba gygymo būdas, kuriame pacientui skiriama junginio, kurio formulė I*, toks kiekis, kuris mažina mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo aktyvumą.The present invention also provides a method of lowering serum lipids, cholesterol, and / or triglycerides, or a method of inhibiting and / or treating hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, and / or hypertriglyceridemia, comprising administering to a patient an amount of a compound of formula I triglyceride transfer protein activity.
Tinkamos (CH2)X grupės (kuriose x yra 2-6, geriau 3-5) (kuriose taip pat gali būti alkileno, alkenileno arba alkinileno grupės), kaip čia apibrėžta, gali taip pat turėti 1, 2 arbaSuitable (CH 2 ) X groups (wherein x is 2-6, preferably 3-5) (which may also contain alkylene, alkenylene or alkynylene groups) as defined herein may also have 1, 2 or
179 pakaitus, tokius kaip alkilas arba halogenas, o taip pat gali turėti vieną iš anglies atomų grandinėje, pakeistą deguonies atomu, N-H, N-alkilu arba N-arilu.179 substituents, such as alkyl or halogen, may also have one of the carbon atoms in the chain substituted by an oxygen atom, N-H, N-alkyl or N-aryl.
(CH2)x grupių pavyzdžiais yra:Examples of (CH 2 ) x groups are:
-CH=CH-CH2-, -CH2CH=CH-, -C^C-CHr, -CH2-CO, -CH2-CH2-CH2-CO-, -ch2-oc-ch2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-,-CH = CH-CH 2 -, -CH 2 CH = CH-, -C ^ C-CH 2 , -CH 2 -CO, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CO-, -ch 2 -oc-ch 2 -, -C (CH 3 ) = CH-CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -,
-(CH2)2-C(CH3)2-CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, CH2CH(C2H5)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(C2H5)CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -ch2ch2o-co-, -ch2ch2nh-co-, -CH2CH2-N(CH3)-CO-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)5-, -(CH2)2-CF2-CH2-,- (CH 2 ) 2 -C (CH 3 ) 2 -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH (CH 3 ) -, CH 2 CH (C 2 H 5 ) CH 2 -, -CH (CH 3 ) CH 2 -, -CH (C 2 H 5 ) CH 2 CH 2 -, -CH (CH 3 ) CH (CH 3 ) -, -ch 2 ch 2 o-co-, -ch 2 ch 2 nh-co-, -CH 2 CH 2 -N (CH 3 ) -CO-, -CH 2 -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, - (CH 2 ) 5 -, - (CH 2 ) 2 -CF 2 -CH 2 -,
-CH2-CHC1-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)2-,-CH 2 -CHCl-CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -CH (CH 3 ) -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -C (CH 3 ) 2 -,
-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-,-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH (CH 3 ) -,
-CH(OH)-CH2CH2-, -CH(OCH3)-CH2CH2-, -ch2och2-, -och2ch2-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -(CH2)3-CF2-, -CH2-N(CH3)-CH2-,-CH (OH) -CH 2 CH 2 -, -CH (OCH 3) -CH 2 CH 2 -, -CH 2 och 2 -, -OCH 2 CH 2 -, -CH 2 NHCH 2 -, -NHCH 2 CH 2 -, - (CH 2 ) 3 -CF 2 -, -CH 2 -N (CH 3 ) -CH 2 -,
-(CH2)2-CHF-CH2-, -(CH2)2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-CH2-,- (CH 2 ) 2 -CHF-CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -,
-(CH2)3-C(CH3)2- arba -(CH2)3-CH(CH3)-.- (CH 2 ) 3 -C (CH 3 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 -CH (CH 3 ) -.
Čia naudojamas terminas “heteroarilas” (vienas arba kaip kitos grupės dalis) yra apibrėžtas aukščiau. Papildomi “heteroarilų” pavyzdžiai parodyti žemiau.As used herein, the term "heteroaryl" (alone or as part of another group) is defined above. Additional examples of "heteroaryls" are shown below.
ir panašūs, ir taip pat įeina visi galimi N-oksidai.and the like, and also includes all possible N-oxides.
Tinkamiausi I* formulės junginiai yra tokie, kuriuose:Preferred compounds of formula I * are those wherein:
Z yra jungtis;Z is a bond;
X1 ir X2 yra H;X 1 and X 2 are H;
R5’ yra arilas, toks kaip fenilas, turintis pakaitus:R 5 'is an aryl such as phenyl substituted with:
CH (1) arilą, tokį kaip fenilas,CH (1) aryl such as phenyl,
OCF3·O CF 3 ·
ClCl
180 (2) heteroarilą, tokį kaip (c) halogeną, tokį kaip Cl.180 (2) heteroaryl such as (c) halogen such as Cl.
NN
R5’ yra heteroarilas, toks kaip arna (1) aroilas, toks kaip -CO-C6H5, , kuriame yra pakaitai:R 5 'is heteroaryl such as arna (1) aroyl such as -CO-C 6 H 5 substituted with:
- S- S
Cl (2) ariltiogrupė, tokia kaip , ir geriau, kai R5’ pakaitas yra padėtyje, gretimoje prie anglies atomo, prijungto prie -COgrupės.Cl (2) arylthio such as, and preferably, the R 5 'substituent is in the position adjacent to the carbon atom attached to the -CO- group.
(CH2)x yra -(C.H2)4- arba -CH2-CH2-CF2-CH2-.(CH 2 ) x is - (CH 2 ) 4 - or -CH 2 -CH 2 -CF 2 -CH 2 -.
Toliau duodami pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius išradimo įgyvendinimo variantus. Visos temperatūros yra duodamos °C, jeigu nepažymėta kitaip.The following examples represent preferred embodiments of the invention. All temperatures are given in ° C unless otherwise noted.
Pastaba: terminas “sparčioji chromatografija”, naudojamas toliau duodamuose pavyzdžiuose, reiškia chromatografiją, vykdomą naudojant EM Industries Silica Gel 60, 230-400 mešų, esant 10-20 psi azoto slėgiui.Note: The term "flash chromatography" as used in the examples below refers to chromatography on EM Industries Silica Gel 60, 230-400 mesh at 10-20 psi nitrogen pressure.
1* pavyzdysExample 1 *
9-[4-[4-([l,l-Bifenil]-4-ilkarbonil)amino]-l-piperidinil]-3,3-difluorbutil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksainidas (monohidrochloridas) cf3ch2 9- [4- [4 - ([1,1-Biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] -1-piperidinyl] -3,3-difluorobutyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene 9-Carboxazine (monohydrochloride) cf 3 ch 2
NN
HH
181181
A.A.
OEtOEt
OHOH
HOOC-CH2-CF2COC)H (5,18 g, 33,6 mmol), acetilchlorido (5,2 ml) ir acto rūgšties anhidrido (5,2 ml) mišinys šildomas 50 °C temperatūroje argono atmosferoje 1 vai. Mišinys atšaldomas ir nugarinamas. Liekana ištirpinama EtOH (20 ml) ir maišoma kambario temperatūroje argono atmosferoje. Po 16 vai. tirpalas nugarinamas, liekana ištirpinama Et2O, tirpalas džiovinamas (Na2SO4), ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (5,91 g, 97 % medžiagų balansas). Šis junginys naudojamas nevalytas.A mixture of HOOC-CH 2 -CF 2 COC) H (5.18 g, 33.6 mmol), acetyl chloride (5.2 mL) and acetic anhydride (5.2 mL) was heated at 50 ° C under argon for 1 h. The mixture is cooled and evaporated. The residue was dissolved in EtOH (20 mL) and stirred at room temperature under argon. After 16 or. The solution is evaporated, the residue is dissolved in Et 2 O, the solution is dried (Na 2 SO 4 ) to give the title compound which is a colorless oil (5.91 g, 97% material). This compound is used crude.
B.B.
OEtOEt
OHOH
Į maišomą A skyrelyje aprašyto junginio (1,82 g, 10,0 mmol) tirpalą THF (10 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama boro-metilsulfido komplekso (1,25 ml, 13,2 mmol) dichlormetane (14 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Po 24 vai. reakcijos mišinys atšaldomas, pridedama metanolio (20 ml) ir vėl virinama su grįžtamu šaldytuvu. Po 1 vai. didžioji dalis tirpiklių nudistiliuojama atmosferos slėgyje. Liekana nugarinama sumažintame slėgyje, ir gaunamas norimas junginys (1,45 g, 86 %), kuris yra bespalvė alyva.To a stirred solution of the title compound (1.82 g, 10.0 mmol) in THF (10 mL) was added boron-methylsulfide complex (1.25 mL, 13.2 mmol) in dichloromethane (14 mL) at room temperature. The reaction mixture was refluxed. After 24 or. the reaction mixture was cooled, methanol (20 mL) was added and the mixture was refluxed again. After 1 or. most of the solvents are distilled off at atmospheric pressure. The residue was evaporated under reduced pressure to give the title compound (1.45 g, 86%) as a colorless oil.
C.C.
Į maišomą B skyrelyje aprašyto junginio (1,40 g, 8,33 mmol) tirpalą DMF (10 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama Ph2tBuSiCl (2,6 ml, 9,2 mmol) ir imidazolo (1,4 g, 21 mmol). Po 2 vai. reakcija stabdoma vandeniu ir ekstrahuojama tris kartus eteriu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (Na2SO4), ir nugarinusTo a stirred solution of the compound described in Section B (1.40 g, 8.33 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature under argon was added Ph 2 tBuSiCl (2.6 mL, 9.2 mmol) and imidazole (1.4 g, 21 mmol). After 2 or. quench the reaction with water and extract three times with ether. The organic extracts are combined, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated
182 gaunama ruda alyva. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagėlį (5 x 20 cm kolonėlė, 2:7 dichlormetanas/heksanai), gaunamas norimas junginys (1,83 g, 54 %), kuris yra bespalvė alyva.182 a brown oil is obtained. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 20 cm column, 2: 7 dichloromethane / hexanes) gave the title compound (1.83 g, 54%) as a colorless oil.
D.D.
OHOH
OSiPh2tBuOSiPh 2 tBu
Į maišomą C skyrelyje aprašyto junginio (1,73 g, 4,26 mmol) tirpalą THF (5 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama ličio borhidrido tirpalo (1,2 ml, 2,4 mmol, 2M THF). Po 16 vai. reakcijos mišinys veikiamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir ekstrahuojama tris kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai džiovinami (Na2SO4), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (1,51 g, 97 %), kuris yra bespalvė alyva. Šis junginys naudojamas tolimesnėje reakcijoje nevalytas.To a stirred solution of the title compound (1.73 g, 4.26 mmol) in THF (5 mL) was added lithium borohydride solution (1.2 mL, 2.4 mmol, 2M THF) at room temperature under argon. After 16 or. the reaction mixture is treated with a saturated sodium bicarbonate solution and extracted three times with EtOAc. The organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give the title compound (1.51 g, 97%) as a colorless oil. This compound is used in the subsequent reaction crude.
E.E.
OCH2OCH2PhOCH 2 OCH 2 Ph
OSiPh2tBuOSiPh 2 tBu
Į maišomą D skyrelyje aprašyto junginio (1,50 g, 4,12 mmol) tirpalą diizopropiletilamine (5 ml) 10 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama iš karto benziloksimetilchlorido (BomCl) (0,7 ml, 4,9 mmol). Per 10 min. pradeda darytis nuosėdos. Po 1 vai. į reakcijos mišinį įpilama heksano, ir gauta suspensija plaunama 10 % druskos rūgštimi (20 ml) ir vieną kartą vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4), ir nugarinus gaunama gelsva alyva. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagėlį (5 x 20 cm kolonėlė, 2:3 dichlormetanas/heksanas), gaunamas norimas junginys (1,77 g, 89 %), kuris yra bespalvė alyva.To a stirred solution of the compound of Section D (1.50 g, 4.12 mmol) in diisopropylethylamine (5 mL) at 10 ° C under argon was immediately added benzyloxymethyl chloride (BomCl) (0.7 mL, 4.9 mmol). Within 10 minutes sediment begins to form. After 1 or. hexane was added to the reaction mixture, and the resulting suspension was washed with 10% hydrochloric acid (20 mL) and once with water. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and evaporated to give a yellowish oil. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 20 cm column, 2: 3 dichloromethane / hexane) gave the title compound (1.77 g, 89%) as a colorless oil.
F.F.
OBom .OBom.
OHOH
Į maišomą E skyrelyje aprašyto junginio (1,72 g, 3,55 mmol) tirpalą THF (5 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama tetrabutilamonio fluorido tirpaloTo a stirred solution of the title compound (1.72 g, 3.55 mmol) in THF (5 mL) at room temperature under argon is added tetrabutylammonium fluoride solution
183 (TBAF, 7,5 ml, 7,5 mmol, 1M THF). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama du kartus EtOAc. Sumaišyti ekstraktai džiovinami (Na2SO4) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikageiį (5 x 12 cm kolonėlė, 1:9 EtOAc/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (774 mg, 89 %), kuris yra bespalvė alyva.183 (TBAF, 7.5 mL, 7.5 mmol, 1M THF). After 1 or. quench the reaction with saturated sodium chloride solution and extract twice with EtOAc. The combined extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography over silica gel (5 x 12 cm column, 1: 9 EtOAc / dichloromethane) gave the title compound (774 mg, 89%) as a colorless oil.
G.G.
Į maišomą F skyrelyje aprašyto junginio (770 mg, 3,13 mmol), trifenilfosfino (826 mg, 3,15 mmol) ir imidazolo (470 mg, 6,9 mmol) tirpalą THF (10 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje per 10 min. sulašinamas jodo (800 mg, 3,15 mmol) tirpalas THF (5 ml). Reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir plaunamas vieną kartą sočiu natrio bikarbonato tirpalu, kuriame yra 5 % NaHSCE. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikageiį (5 x 10 cm kolonėlė, dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (935 mg, 84 %), kuris yra bespalvė alyva.To a stirred solution of the compound described in Section F (770 mg, 3.13 mmol), triphenylphosphine (826 mg, 3.15 mmol) and imidazole (470 mg, 6.9 mmol) in THF (10 mL) at room temperature under argon for 10 min. . a solution of iodine (800 mg, 3.15 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise. The reaction mixture was diluted with ether and washed once with saturated sodium bicarbonate solution containing 5% NaHSCE. The organic extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 10 cm column, dichloromethane) gave the title compound (935 mg, 84%) as a colorless oil.
Į 9-fluorenkarboksirūgšties (631 mg, 3,0 mmol) tirpalą THF (5 ml) argono atmosferoje -10 °C temperatūroje per 10 min. supilamas natrio bis(trimetilsilil)amido tirpalas (6,2 ml, 6,2 mmol, 1M THF). Gauta suspensija maišoma 60 min., o po to supilamas G skyrelyje aprašyto junginio (930 mg, 2,61, mmol) tirpalas THF (5 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma toliau. Po 48 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu ir ekstrahuojama du kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Alyvos pavidalo liekana ištirpinama dichlormetane (10 ml) ir kambario temperatūroje veikiamaTo a solution of 9-fluorocarboxylic acid (631 mg, 3.0 mmol) in THF (5 mL) under argon at -10 ° C for 10 min. a solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide (6.2 mL, 6.2 mmol, 1M in THF) was added. The resulting suspension was stirred for 60 min and then a solution of the compound from section G (930 mg, 2.61, mmol) in THF (5 mL) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred further. After 48 or. the reaction was quenched with 10% citric acid solution and extracted twice with EtOAc. The organic extracts are combined, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The oily residue was dissolved in dichloromethane (10 mL) and exposed to room temperature
184 oksalilchloridu (0,52 ml, 6,0 mmol) ir DMF (0,1 ml). Po 1 vai. reakcijos mišinys nugarinamas, ir liekana ištirpinama dichiormetane (5 ml). Šis tirpalas 0 °C temperatūroje argono atmosferoje per 10 min. sulašinamas j maišomą trifluoretilamino hidrochlorido (502 mg, 3,70 mmol) ir Et3N (1,12 ml, 8 mmol) suspensiją dichiormetane (10 ml). Po 1 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu ir ekstrahuojama du kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (5 x 20 cm kolonėlė, 1 1 dichlormetano, po to 5:95 eteris/dichlormetanas), gaunama CH2=CHCF2CH2OBom (375 mg, 47 %) ir norimas junginys (120 mg, 9 %), uris yra bespalvė alyva.184 oxalyl chloride (0.52 mL, 6.0 mmol) and DMF (0.1 mL). After 1 or. the reaction mixture was evaporated and the residue was dissolved in dichloromethane (5 mL). This solution was heated to 0 ° C under argon for 10 min. dropwise to a stirred suspension of trifluoroethylamine hydrochloride (502 mg, 3.70 mmol) and Et 3 N (1.12 mL, 8 mmol) in dichloromethane (10 mL). After 1 or. the reaction was quenched with 10% citric acid solution and extracted twice with EtOAc. The organic extracts are combined, dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography (5 x 20 cm column, 1 L dichloromethane followed by 5:95 ether / dichloromethane) gave CH 2 = CHCF 2 CH 2 OBom (375 mg, 47%) and the title compound (120 mg, 9%). , urine is a colorless oil.
Maišoma H skyrelyje aprašyto junginio (108 mg, 0,208 mmol) ir 20 % Pg(OH)2 ant anglies (200 mg) suspensija cikloheksene (2 ml) ir etanolyje (5 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu argono atmosferoje 2 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nugarinamas, praskiedžiamas EtOAc, džiovinamas (MgSO4) ir nufiltruojamas per 0,75 m nailono filtrą. Nugarinus gaunamas norimas junginys (53 mg, 64 %), kuris yra bespalvė alyva.A stirred suspension of the title compound (108 mg, 0.208 mmol) and 20% Pg (OH) 2 on carbon (200 mg) in cyclohexene (2 mL) and ethanol (5 mL) was heated under reflux for 2 hours under argon. The reaction mixture was cooled, evaporated, diluted with EtOAc, dried (MgSO 4 ), and filtered through a 0.75 m nylon filter. Evaporation gives the title compound (53 mg, 64%) as a colorless oil.
Į I skyrelyje aprašyto junginio (50,9 mg, 0,128 mmol) ir piridino (68 ml, 0,8 mmol) tirpalą dichiormetane (1 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje per 2 min. pridedama trifluormetansulforūgšties anhidrido (40 ml, 0,15 mmol). Po 1 vai. reakcija stabdoma 1M HCI ir ekstrahuojama du kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (68 mg, 100 %), kuris yra oranžinė kristalinė medžiaga.To a solution of the compound described in Section I (50.9 mg, 0.128 mmol) and pyridine (68 mL, 0.8 mmol) in dichloromethane (1 mL) at 0 ° C under argon for 2 min. trifluoromethanesulfonic anhydride (40 mL, 0.15 mmol) was added. After 1 or. the reaction was quenched with 1M HCl and extracted twice with EtOAc. The organic extracts were combined, dried (MgSO 4 ), and evaporated to give the title compound (68 mg, 100%) as an orange crystalline solid.
185185
K.Q.
Į 2-bifenilkarboksirūgšties (31,2 g, 160 mmol) tirpalą metileno chloride (300 ml) pridedama oksalilchlorido (21 ml, 280 mmol), o po to keli lašai DMF. Reakcijos mišinys smarkiai burbuliuoja; jis maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama metileno chloride (250 ml). Šis tirpalas -5 °C temperatūroje sulašinamas j 4aminobenzilpiperidino (Aldich, 25,0 g, 130 mmol) ir trietilamino (46 ml, 330 mmol) tirpalą metileno chloride (200 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys maišomas šioje temperatūroje 30 min. Tada mišinys plaunamas du kartus vandeniu ir vieną kartą sočiu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4), ir nugarinus tirpiklį vakuume, gaunamas norimas junginys (56,6 g, 95,4 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga.To a solution of 2-biphenylcarboxylic acid (31.2 g, 160 mmol) in methylene chloride (300 mL) was added oxalyl chloride (21 mL, 280 mmol) followed by several drops of DMF. The reaction mixture bubbled violently; it is stirred under argon at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated in vacuo at a temperature below 25 ° C and the residue was dissolved in methylene chloride (250 ml). This solution was added dropwise at -5 ° C to a solution of 4-aminobenzylpiperidine (Aldich, 25.0 g, 130 mmol) and triethylamine (46 mL, 330 mmol) in methylene chloride (200 mL). After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was stirred at this temperature for 30 min. The mixture is then washed twice with water and once with a saturated sodium chloride solution. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporation of the solvent in vacuo gave the title compound (56.6 g, 95.4%) as a yellowish solid.
K(2)K (2)
NN
HH
Į K(l) skyrelyje aprašyto junginio (55,5 g, 150 mmol) tirpalą etanolyje (500 ml) pridedama ciklohekseno (167 ml, 1,6 mol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (11,1 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas šioje temperatūroje 2,75 vai. Šiltas reakcijos mišinys filtruojamas per celitą (Celite®) ir perplaunama etanoliu ir metanoliu. Filtratas koncentruojamas vakuume, ir gaunama gelsva alyva. Ši alyva trinama du kartus su eteriu, ir gaunama gelsva kieta medžiaga (30,1 g).To a solution of the compound K (1) (55.5 g, 150 mmol) in ethanol (500 mL) was added cyclohexene (167 mL, 1.6 mol) and 20% palladium hydroxide on carbon (11.1 g). The reaction mixture was refluxed and stirred at this temperature for 2.75 hours. The warm reaction mixture was filtered through celite (Celite®) and washed with ethanol and methanol. The filtrate is concentrated in vacuo to give a yellow oil. This oil was triturated twice with ether to give a yellowish solid (30.1 g).
186186
L.L.
Į maišomą J skyrelyje aprašyto junginio (68 mg, 0,126 mmol) tirpalą toluene (2 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje supilamas K skyrelyje aprašyto junginio (84 mg, 0,3 mmol) tirpalas DMF (0,5 ml). Tirpalas pašildomas iki 50 °C. Po 14 vai. reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas eteriu ir perplaunamas vieną kartą sočiu natrio bikarbonato tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelj (1 x 10 cm kolonėlė, EtOAc), gaunamas norimas junginys kaip laisva bazė (57 mg, 68 %), kuri yra balta putų pavidalo medžiaga. Si medžiaga ištirpinama dichlormetane ir 0,1 ml 4 N vandenilio chlorido. Nugarinus tirpiklį, gaunama norimo junginio HC1 druska (59 mg, lyd. temp.: 115-118 °C).To a stirred solution of the compound of section J (68 mg, 0.126 mmol) in toluene (2 mL) at room temperature under argon was added a solution of the compound of section K (84 mg, 0.3 mmol) in DMF (0.5 mL). The solution is heated to 50 ° C. After 14 or so. the reaction mixture is cooled, diluted with ether and washed once with saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (1 x 10 cm column, EtOAc) affords the title compound as the free base (57 mg, 68%) as a white foam. This material was dissolved in dichloromethane and 0.1 mL of 4N hydrochloric acid. Evaporation of the solvent gave the HCl salt of the title compound (59 mg, mp 115-118 ° C).
Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis 60, EtOAc; laisva bazė): Rf = 0,20.TLC (silica gel 60, EtOAc; free base) R f = 0.20.
Masių spektrai (elektronų srautas + jonai): m/z 662 (M+H).Mass Spectrum (Electron Flow + Ion): m / z 662 (M + H).
2* pavyzdysExample 2 *
9- [4- [4- [ [(4’-Chlor- [l,l’-bifenil] -2-il)karbonil]amino]-l-piperidinil] buti!]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) ) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
187187
A.A.
Šis junginys pagamintas Mejerio metodu, panaudojant p-chlorfenilmagnio bromido prijungimą pagal Grinjarą prie o-metoksifenil-l,l-dimetilizoksazolo ir hidrolizę 6N HCI.This compound was prepared by the Meyer method using Grinjar coupling of p-chlorophenylmagnesium bromide to o-methoxyphenyl-1,1-dimethylisoxazole and hydrolysis with 6N HCl.
B. 9- [4- [4- [ [ (4’-Chlor- [ 1,1 ’-bifenil ]-2-il)karbonil] amino] -l-piperidinil] butil] - N(2,2,2-trifluoretiI)-9H-fIuoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)B. 9- [4- [4 - [[(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] - N (2,2,2 -trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Į A skyrelyje aprašytos rūgšties (2,0 g, 8,6 mmol) tirpalą metileno chloride (35 ml) pridedama 2M oksalilchlorido tirpalo (6,0 ml, 12 mmol) dichlormetane, o po to 2 lašai DMF. Reakcijos mišinys smarkiai burbuliuoja; jis maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama THF (50 ml). Šis tirpalas 0 °C temperatūroje sulašinamas į 11* pavyzdžio C skyrelyje aprašyto diamino (4,45 g, 8,6 mmol) ir trietilamino (3,54 g, 35 mmol) tirpalą THF (150 ml). Reakcijos mišinys maišomas tirpstančio ledo vonioje 1 vai., sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 48 vai. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (200 ml) ir plaunamas vieną kartą vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4), ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama nelabai baltų putų pavidalo kieta medžiaga, kuri valoma trinant su etilacetatu. Gaunama balta kieta medžiaga.To a solution of the acid described in Section A (2.0 g, 8.6 mmol) in methylene chloride (35 mL) was added 2M oxalyl chloride solution (6.0 mL, 12 mmol) in dichloromethane followed by 2 drops of DMF. The reaction mixture bubbled violently; it is stirred under argon at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated in vacuo at a temperature below 25 ° C and the residue was dissolved in THF (50 mL). This solution was added dropwise at 0 ° C to a solution of diamine (4.45 g, 8.6 mmol) and triethylamine (3.54 g, 35 mmol) in column C of Example 11 in THF (150 mL). The reaction mixture was stirred in a melting ice bath for 1 h, warmed to room temperature and stirred for 48 h. The mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed once with water. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and evaporated in vacuo to give a slightly white foamy solid which was purified by trituration with ethyl acetate. A white solid is obtained.
Ši medžiaga ištirpinama eteryje (100 ml) ir veikiama IM HCI eteryje (10 ml, 10 mmol). Gauti balti milteliai nufiltruojami, džiovinami 55 °C temperatūroje (20 mm Hg) per naktį, ir gaunama 3,95 g (67 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai.This material was dissolved in ether (100 mL) and treated with IM HCl in ether (10 mL, 10 mmol). The resulting white powder was filtered, dried at 55 ° C (20 mm Hg) overnight to give 3.95 g (67%) of the title compound as a white powder.
Lyd. temp.: 140-150 °C..Lyd. 140-150 ° C.
MS (ES + jonai) m/z 660 (M+H); 1 Cl izotopo vaizdas.MS (ES + ions) m / z 660 (M + H); 1 Cl isotope image.
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H37F3N3O2CI + HCI:Analysis: Calculated for C38H37F3N3O2Cl + HCl:
C 63,07; H 5,71; N 5,81.C, 63.07; H, 5.71; N, 5.81.
Rasta: C 62,79; H 5,62; N 6,05.Found: C, 62.79; H, 5.62; N, 6.05.
3* pavyzdysExample 3 *
9- [4- [4- [ [ [ 1- (Fenilmetii)-2-piperidinil] karbonil] amino] - l-piperidinil] butil] -N -(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[[1- (Phenylmethyl) -2-piperidinyl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
188188
A.A.
Ph / K^COOEtPh / K ^ COOEt
Į etilpipekolinato hidrochlorido (1,0 g, 5,2 mmol) ir kalio karbonato (1,5 g, 11,4 mmol) suspensiją DMF (10 ml) argono atmosferoje sulašinamas benzilbromidas (700 ml, 5,7 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2,5 vai, po to tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana paskirstoma tarp dichlormetano (10 ml) ir vandens (10 ml), ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (3 x 10 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus vakuume, gaunama drumsta alyva, kuri chromatografuojama per silikagelį (10 g, 10 % etilacetatas heksane). Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (1,24 g, 97 %), kuris yra bespalvė alyva.Benzyl bromide (700 mL, 5.7 mmol) was added dropwise to a suspension of ethyl pipecollinate hydrochloride (1.0 g, 5.2 mmol) and potassium carbonate (1.5 g, 11.4 mmol) in DMF (10 mL) under argon. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours and then the solvent was evaporated in vacuo. The residue was partitioned between dichloromethane (10 mL) and water (10 mL) and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 x 10 mL). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a cloudy oil which was chromatographed on silica gel (10 g, 10% ethyl acetate in hexane). The pure fractions were combined and evaporated to give the title compound (1.24 g, 97%) as a colorless oil.
A skyrelyje aprašyto junginio (600 mg, 2,4 mmol) ir IN KOH (7,2 ml) bifazinis mišinys dioksane maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to šildomas 50 °C temperatūroje 2 dienas. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, tada IN HCI parūgštinamas iki pH 2. Siek tiek drumstas mišinys sukoncentruojamas vakuume, po to siurbiamas, esant giliam vakuumui, per naktį. Kietas produktas maišomas'su chloroformu (10 ml) 15 min., po to nufiltruojamas. Vakuume sukoncentravus filtratą, gaunamas norimas junginys (411 mg, 67 %), kuris yra geltona putų pavidalo medžiaga.A biphasic mixture of the title compound (600 mg, 2.4 mmol) and IN KOH (7.2 mL) in dioxane was stirred at room temperature overnight, then heated at 50 ° C for 2 days. The mixture is cooled to room temperature, then acidified to pH 2 with IN HCl. The slightly cloudy mixture is concentrated in vacuo, then pumped under deep vacuum overnight. The solid product was stirred with chloroform (10 mL) for 15 min then filtered. Concentration of the filtrate in vacuo afforded the title compound (411 mg, 67%) as a yellow foam.
189189
Į 11* pavyzdžio C skyrelyje aprašyto junginio (404 mg, 0,78 mmol), hidroksibenzotriazolo (105 mg, 0,78 mmol) ir 4-metilmorfolino (300 ml, 2,7 mmol) mišinį dichlormetane (3 ml) argono atmosferoje pridedama etil-3-(3dimetilamino)propilkarbodiimido (164 mg, 0,86 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., praskiedžiamas dichlormetanu (20 ml) ir plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (5 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (2x5 ml) ir džiovinamas natrio sulfatu. Nugarinus gaunama geltona dervos pavidalo medžiaga. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu (4 % metanolis dichlormetane) per silikagelį (50 g). Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama bespalvė alyva. Gautas produktas ištirpinamas metanolyje (1 ml) ir pridedama vandenilio chlorido tirpalo etilo eteryje (1,1 M, 1,1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Produktas džiovinamas vakuuminėje krosnyje (55 °C, 24 vai.), ir gaunamas norimas junginys (302 mg, 54 %), kuris yra balta kieta medžiaga.To a mixture of the compound from Example 11 *, Section C (404 mg, 0.78 mmol), hydroxybenzotriazole (105 mg, 0.78 mmol) and 4-methylmorpholine (300 mL, 2.7 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added under argon. ethyl 3- (3dimethylamino) propylcarbodiimide (164 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 h, diluted with dichloromethane (20 mL) and washed with saturated sodium bicarbonate solution (5 mL). The organic layer was washed with water (2 x 5 mL) and dried over sodium sulfate. Evaporation yields a yellow gum. Purify by flash chromatography (4% methanol in dichloromethane) over silica gel (50 g). The pure fractions are mixed to give a colorless oil upon evaporation. The resulting product was dissolved in methanol (1 mL) and a solution of hydrogen chloride in ethyl ether (1.1 M, 1.1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 min then evaporated to dryness. The product was dried in a vacuum oven (55 ° C, 24 h) to give the title compound (302 mg, 54%) as a white solid.
Lyd. temp.: 161-165 °C.Lyd. mp: 161-165 ° C.
MS (ES + jonas): 647 (M+H).MS (ES + - ion): 647 (M + H) @ +.
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H47F3N4O2CI2 · 1,5 H2O:Analysis: calculated for C38H47F3N4O2CI2 · 1.5 H 2 O:
C 61,12; H 6,75; N 7,50; Cl 9,50; F 7,63.C, 61.12; H, 6.75; N, 7.50; Cl, 9.50; F, 7.63.
Rasta: C 60,97; H 6,77; N 7,40; Cl 9,18; F 7,34.Found: C, 60.97; H, 6.77; N, 7.40; Cl, 9.18; F, 7.34.
4* pavyzdysExample 4 *
N-(2,2,2-Trifluoretil)-9-[4-[4-[[[4-(trifluormetil)[l,l-bifeniI]-2-il]karboniĮ]amino]-lpiperidinil]butil]-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)N- (2,2,2-Trifluoroethyl) -9- [4- [4 - [[[4- (trifluoromethyl) [1,1-biphenyl] -2-yl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] - 9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
190190
Į maišomą \=s (3,08 g, 19,0 mmol) tirpalą THF (20 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama trietilamino (2,80 ml, 20,0 mmol), dietilkarbamilchlorido (2,50 ml, 19,5 mmol) ir dimetilaminopiridino (100 mg). Reakcijos mišinys šildomas 50 °C temperatūroje 18 vai. Mišinys atšaldomas, praskiedžiamas eteriu, plaunamas 10 % citrinos rūgšties tirpalu, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (MgSO4). Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, 55:45 heksanas/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (4,35 g, 89 %), kuris yra bespalvė alyva.To a stirred solution of THF (3.08 g, 19.0 mmol) in THF (20 mL) was added triethylamine (2.80 mL, 20.0 mmol), diethylcarbamyl chloride (2.50 mL, 19.5) under argon at room temperature. mmol) and dimethylaminopyridine (100 mg). The reaction mixture was heated at 50 ° C for 18 h. The mixture was cooled, diluted with ether, washed with 10% citric acid, saturated sodium chloride solution and dried (MgSO 4 ). Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, 55:45 hexane / dichloromethane) gave the title compound (4.35 g, 89%) as a colorless oil.
B.B.
f3cf 3 c
OCONEt2 co2hOCONEt 2 co 2 h
Į liepsnoje iškaitintą trigurklę kolbą su lašinamuoju piltuvu ir termometru argono atmosferoje pridedama THF (100 ml) ir Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametiletilendiamino (TMEDA, 4,4 ml, 29,2 mmol). Gautas tirpalas atšaldomas iki -73 °C ir per 1 min. sulašinamas antr.butilličio tirpalas heksane (22,0 ml, 1,25 M, 27,5 mmol). Po 30 min. per 20 min. supilamas A skyrelyje aprašyto junginio (5,90 g, 22,6 mmol) tirpalas THF (20 ml). Dar po 1 vai. per tirpalą leidžiamos sauso anglies dioksido dujos. Šaldymo vonia nuimama, ir reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki 0 °C. Drumstas tirpalas tuoj pat veikiamas 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ekstrahuojamas du kartus EtOAc, džiovinamas (MgSO4), ir nugarinusTHF (100 mL) and Ν, Ν, Ν, Ν-tetramethylethylenediamine (TMEDA, 4.4 mL, 29.2 mmol) were added to the flame-heated triple-bottom flask with a dropping funnel and a thermometer under argon. The resulting solution was cooled to -73 ° C and within 1 min. a solution of secondary butyllithium in hexane (22.0 mL, 1.25 M, 27.5 mmol) was added dropwise. After 30 minutes within 20 minutes a solution of the compound described in Section A (5.90 g, 22.6 mmol) in THF (20 mL) was added. One more hour. dry carbon dioxide gas is passed through the solution. Remove the cooling bath and allow the reaction mixture to warm to 0 ° C. The cloudy solution was treated immediately with 10% citric acid solution, extracted twice with EtOAc, dried (MgSO 4 ) and evaporated
191 gaunamas norimas junginys (5,88 g, 85 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 124126 °C.191 gives the title compound (5.88 g, 85%) as a white solid. Lyd. mp: 124126 ° C.
C.C.
OHOH
B skyrelyje aprašyto junginio (2,28 g, 7,47 mmol) suspensija 6 M vandenilio chloride (25 ml) argono atmosferoje virinama su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas vandeniu, plaunamas ir nufiltruojamas. Drėgna nufiltruota medžiaga ištirpinama EtOAc, tirpalas džiovinamas (MgSO4), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (1,52 g, 99 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 148149 °C.A suspension of the title compound (2.28 g, 7.47 mmol) in 6 M hydrochloric acid (25 mL) under argon was refluxed for 1 h. The reaction mixture was cooled, diluted with water, washed, and filtered. The wet filtered material was dissolved in EtOAc, dried (MgSO 4 ), and evaporated to give the title compound (1.52 g, 99%) as a white solid. Lyd. mp: 148149 ° C.
Į maišomą C skyrelyje aprašyto junginio (1,50 g, 7,28 mmol) tirpalą DMF (20 ml) argono atmosferoje kambario temperatūroje pridedama kalio karbonato (2,8 g, 20 mmol). Suspensija pašildoma iki 50 °C ir pridedama dimetilsulsato (1,9 ml, 20 mmol). Po 1 vai. reakcijos mišinys veikiamas 10 % citrinos rūgšties tirpalu (20 ml) ir ekstrahuojamas 2 kartus eteriu.Sumaišyti ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami (MgSO4), ir nugarinus gaunamas norimo junginio metilo esteris (1,71 g, 100 %), kuris yra bespalvė alyva.To a stirred solution of the title compound (1.50 g, 7.28 mmol) in DMF (20 mL) under argon was added potassium carbonate (2.8 g, 20 mmol) at room temperature. The suspension was warmed to 50 ° C and dimethylsulfate (1.9 mL, 20 mmol) was added. After 1 or. The reaction mixture is treated with 10% citric acid solution (20 ml) and extracted twice with ether. The combined extracts are washed with water, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give the methyl ester of the title compound (1.71 g, 100%) as a colorless oil .
Ši alyva ištirpinama THF (10 ml), pridedama 3M natrio hidroksido tirpalo (10 ml), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu argono atmosferoje 1 vai. Tirpalas atšaldomas, supilamas į šaltą 1M vandenilio chloridą ir ekstrahuojamas du kartus dichlormetanu. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (1,45 g, 91 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 105-107 °C.This oil was dissolved in THF (10 mL), 3M sodium hydroxide solution (10 mL) was added and the mixture was refluxed under argon for 1 h. The solution was cooled, poured into cold 1M hydrogen chloride and extracted twice with dichloromethane. The extracts were combined, dried (MgSO 4 ), and evaporated to give the title compound (1.45 g, 91%) as a white solid. Lyd. mp: 105-107 ° C.
192192
E.E.
OHOH
Į maišomą D skyrelyje aprašyto junginio (1,40 g, 6,36 mmol) tirpalą dichlormetane (10 ml), apsaugant jį nuo drėgmės draieritu (Drierite) užpildytu vamzdeliu, kambario temperatūroje pridedama oksalilo chlorido (1,00 ml, 11,5 mmol) ir DMF (50 ml). Po 2 vai. tirpalas nugarinamas, ir liekana ištirpinama dichlormetane (20 ml). Į šį tirpalą kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama Et3N (1,02 ml, 7,33 mmol), o po to 2-amino2-metil-l-propanolio (0,70 ml, 7,33 mmol). Vyksta egzoterminė reakcija, ir susidaro oranžinis tirpalas. Po 13 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas dichlormetanu, plaunamas du kartus 10 % citrinos rūgštimi, džiovinamas (MgSO4), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (2,08 g, >100 % medžiagų balansas), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga.To a stirred solution of the compound of Section D (1.40 g, 6.36 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added oxalyl chloride (1.00 mL, 11.5 mmol) at room temperature to protect it from moisture in a tube filled with drierite (Drierite). ) and DMF (50 mL). After 2 or. the solution was evaporated and the residue was dissolved in dichloromethane (20 ml). To this solution was added Et 3 N (1.02 mL, 7.33 mmol) followed by 2-amino-2-methyl-1-propanol (0.70 mL, 7.33 mmol) at room temperature under argon. An exothermic reaction occurs and an orange solution is formed. After 13 or. the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed twice with 10% citric acid, dried (MgSO 4 ), and evaporated to give the title compound (2.08 g,> 100% material balance) as a white foam.
F.F.
^-OMe^ -OMe
Į E skyrelyje aprašyto junginio (2,08 g) tirpalą dichlormetane (20 ml) kambario temperatūroje ir apsaugant nuo drėgmės draieritu (Drierite) užpildytu vamzdeliu, pridedama tionilo chlorido (1,9 ml, 23,6 mmol). Tirpalas maišomas 2 vai., po to praskiedžiamas dichlormetanu ir supilamas į ledo ir sotaus natrio bikarbonato tirpalo (1:1) mišinį. Vandeninis sluoksnis pašarminamas 1M kalio hidroksido tirpalu iki pH 8 ir ekstrahuojamas du kartus dichlormetanu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (Na2SO4) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 10 cm kolonėlė, 1:9 EtOAc/dichlormetanas), gaunamas norimas*junginys (1,56· g, 90 %, skaičiuojant pagal D skyrelyje aprašytą junginį), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 55-57 °C.Thionyl chloride (1.9 mL, 23.6 mmol) was added to a solution of the compound described in Section E (2.08 g) in dichloromethane (20 mL) at room temperature and protected from moisture by a tube filled with Drierite. The solution is stirred for 2 hours, then diluted with dichloromethane and added to a mixture of ice and saturated sodium bicarbonate solution (1: 1). The aqueous layer was basified to pH 8 with 1M potassium hydroxide solution and extracted twice with dichloromethane. The organic extracts are combined, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 10 cm column, 1: 9 EtOAc / dichloromethane) affords the title compound (1.56 · g, 90% by weight as described in Section D) as a white solid. Lyd. temp. 55-57 ° C.
193193
Į maišomą F skyrelyje aprašyto junginio (1,17 g, 4,28 mmol) tirpalą THF 0 °C temperatūroje argono atmosferoje per 5 min. supilamas fenilmagnio bromido tirpalas (1,7 ml, 3M eteryje, 5,1 mmol). Pamaišius dar 10 min., ledo vonia nuimama ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 2 vai. reakcija stabdoma sočiu amonio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama du kartus EtOAc. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (Na2SO4), ir nugarinus gaunama ruda alyva. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, 0,5 1 heksano, po to dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (1,36 g, 100 %), kuris yra bespalvė alyva.To a stirred solution of the title compound (1.17 g, 4.28 mmol) in THF at 0 ° C under argon was added over 5 min. a solution of phenylmagnesium bromide (1.7 mL, 3M in ether, 5.1 mmol) was added. After stirring for another 10 min, the ice bath is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature. After 2 or. quench the reaction with saturated ammonium chloride solution and extract twice with EtOAc. The extracts are combined, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a brown oil. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, 0.5 L hexane followed by dichloromethane) gave the title compound (1.36 g, 100%) as a colorless oil.
G skyrelyje aprašyto junginio (1,25 g, 3,91 mmol) suspensija 6M vandenilio chloride (25 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu 13 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir ekstrahuojamas du kartus dichlormetanu. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, EtOAc), gaunamas norimas junginys (395 mg, 38 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 120-122 °C.A suspension of the title compound (1.25 g, 3.91 mmol) in 6M hydrochloric acid (25 mL) was refluxed for 13 h. The reaction mixture was cooled and extracted twice with dichloromethane. The extracts were combined, dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, EtOAc) gave the title compound (395 mg, 38%) as a white solid. Lyd. mp: 120-122 ° C.
194194
H skyrelyje aprašyto junginio (380 mg, 1,43 mmol) tirpalas tionilo chloride (3 ml) maišomas kambario temperatūroje, apsaugant nuo drėgmės draieritu (Drierite) užpildytu vamzdeliu. Po 2 vai. reakcijos mišinys nugarinamas, pridedama dichlormetano ir vėl nugarinama. Pusiau kieta liekana ištirpinama dichlormetane (5 ml) ir 0 °C temperatūroje argono atmosferoje sulašinama į 11* pavyzdžio C skyrelyje aprašyto junginio (816 mg, 1,57 mmol), Et3N (0,7 ml, 5 mmol) ir DMAP (50 mg, 0,4 mmol) tirpalą 10 ml dichlormetano. Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 3 vai. Mišinys praskiedžiamas EtOAc, plaunamas vieną kartą sočiu natrio bikarbonato tirpalu, džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, 3:17 heksanai/EtOAc), gaunamas norimas junginys (laisva bazė) (640 mg, 65 %), kuris yra bala putų pavidalo medžiaga. Ši medžiaga ištirpinama dichlormetane (5 ml) ir veikiama 4M vandenilio chloridu dioksane (0,3 ml). Ngarinus gaunamas norimas junginys, kuris yra vandenilio chlorido druska (670 mg).A solution of the compound described in Section H (380 mg, 1.43 mmol) in thionyl chloride (3 mL) was stirred at room temperature, protected from moisture by a tube filled with draierite (Drierite). After 2 or. the reaction mixture was evaporated, dichloromethane was added and evaporated again. The semi-solid residue was dissolved in dichloromethane (5 mL) and added dropwise at 0 ° C under argon to the compound described in Example 11, Section C (816 mg, 1.57 mmol), Et 3 N (0.7 mL, 5 mmol) and DMAP ( 50 mg, 0.4 mmol) in 10 mL of dichloromethane. After the addition is complete, the reaction mixture is warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The mixture was diluted with EtOAc, washed once with saturated sodium bicarbonate solution, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, 3:17 hexanes / EtOAc) affords the title compound (free base) (640 mg, 65%) as a white foam. This material was dissolved in dichloromethane (5 mL) and treated with 4M hydrogen chloride in dioxane (0.3 mL). Ngarine gives the title compound which is the hydrochloride salt (670 mg).
Lyd. temp.: 129-134 °C.Lyd. mp: 129-134 ° C.
MS (ES + jonai) m/z 694 (M+H).MS (ES + ions) m / z 694 (M + H).
5* pavyzdysExample 5 *
9-[4-[4-[[2-Chlor-5-(trifluormetiI)benzoil]amino]-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)9- [4- [4 - [[2-Chloro-5- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (N oxide)
Į 111* pavyzdyje aprašyto laisvo amino (8,50 g, 13,0 mmol) tirpalą metileno chloride (35 ml) supilamas 35 % peracto rūgšties tirpalas acto rūgštyje (3,7 ml, 15 mmol). Po 1 vai. vėl įpilama 3,7 ml peracto rūgšties tirpalo (15 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 16 vai. kambario temperatūroje, praskiedžiamas toluenu (200 ml) ir nugarinama. Liekana siurbiama vakuume iki pastovaus svorio. Bespalvė liekanaTo a solution of the free amine described in Example 111 * (8.50 g, 13.0 mmol) in methylene chloride (35 mL) was added a 35% solution of peracetic acid in acetic acid (3.7 mL, 15 mmol). After 1 or. 3.7 ml of peracetic acid solution (15 mmol) were added again. The reaction mixture was stirred for 16 h. at room temperature, dilute with toluene (200 mL) and evaporate. The residue is vacuum-vacuumed to constant weight. Colorless residue
195 ištirpinama CHCl3/metanolyje (100 ml, 9:1), ir sukoncentravus gaunama nelabai balta kieta putų pavidalo medžiaga, kuri perkristalinama iš dichlormetano/metanolio mišinio (10:1, 10 ml). Medžiagos išeiga 2,3 g. Pokristalizacinis tirpalas valomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (7:93 metanolis/dichlormetanas), ir gaunama 4,2 g grynos medžiagos. Sumaišius kietas medžiagas, gaunama 6,5 g (75 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.195 was dissolved in CHCl 3 / methanol (100 mL, 9: 1) and concentrated to an off-white solid foam which was recrystallized from dichloromethane / methanol (10: 1, 10 mL). Yield 2.3 g. The recrystallization solution is purified by flash column chromatography over silica gel (7:93 methanol / dichloromethane) to give 4.2 g of pure material. Mixing the solids gives 6.5 g (75%) of the title compound as a white solid.
Lyd. temp.: 131-136 °C; medžiaga vėl sukietėja: lyd. temp.: 198-200 °C (skyla).Lyd. mp: 131-136 ° C; the material hardens again: m.p. mp: 198-200 ° C (dec.).
MS (ES + jonai): m/z 668 (M+H), monochloro izotopo vaizdas.MS (ES + ions): m / z 668 (M + H), monochloro isotope image.
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H32F6N3O3C1 · H2O:Analysis: Calculated for C 33 H 32 F 6 N 3 O 3 Cl · H 2 O:
C 57,77; H 5,00; N 5,78; Cl 5,06.C, 57.77; H, 5.00; N, 5.78; Cl, 5.06.
Rasta: C 57,44; H 5,11; N 5,78; Cl 5,06.Found: C, 57.44; H, 5.11; N, 5.78; Cl, 5.06.
6A* pavyzdysExample 6A *
N-(2,2,2-Trifluoretil)-9-[4-[4-[[[4’-(trifluormetil)l,l-bifenil]-2-iI]karbonil]amino]-lpiperidinil]butil-9H-fluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)N- (2,2,2-Trifluoroethyl) -9- [4- [4 - [[[4 '- (trifluoromethyl) -1,1-biphenyl] -2-yl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl-9H -fluorene-9-carboxamide (N-oxide)
10A* pavyzdyje aprašyto junginio (200 mg, 0,274 mmol) tirpalas CH2C12 (5 ml) 0 °C temperatūroje supilamas į sotaus NaHCO3 tirpalą (5 ml). Po kelių minučių supilamas meta-chlorperbenzoinės rūgšties (63 mg, 80 %, 0,292 mmol) tirpalas CH2C12 (2 ml). Kita meta-chlorperbenzoinės rūgšties dalis (23 mg, 80 %, 0,107 mmol) sudedama per tris kartus per kitą valandą, kai reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 1,45 vai. reakcijos mišinys paskirstomas tarp ir sotaus NaHCO3 tirpalo. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus CH2C12, organinis ekstraktas džiovinamas Na2SO4, ir sukoncentravus vakuume, gaunama bespalvių putų pavidalo medžiaga (200 mg). Si liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (sitikagelis, 50 ml), eliuuojant 5 % MeOH:CH2Cl2, po to 10 % MeOH:CH2Cl2 su 1 % NH4OH, ir gaunamas norimas junginys (151 mg, 77,6 %), kuri yra bespalvė kieta medžiaga.A solution of the compound described in Example 10A * (200 mg, 0.274 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) at 0 ° C was poured into saturated NaHCO 3 solution (5 mL). After a few minutes, a solution of meta-chloroperbenzoic acid (63 mg, 80%, 0.292 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 mL) was added. Another portion of meta-chloroperbenzoic acid (23 mg, 80%, 0.107 mmol) was added three times during the next hour when the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 1.45 or. the reaction mixture is partitioned between and saturated NaHCO 3 solution. The aqueous layer was extracted twice with CH 2 Cl 2 , and the organic extract was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give a colorless foam (200 mg). This residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 50 mL) eluting with 5% MeOH: CH 2 Cl 2 followed by 10% MeOH: CH 2 Cl 2 with 1% NH 4 OH to give the title compound (151 mg, 77, 6%) which is a colorless solid.
196196
Lyd. temp.: 136-142 °C (susitraukia 115 °C temperatūroje). Rf = 0,38 (10 MeOH:CH2Cl2).Lyd. 136-142 ° C (shrinks at 115 ° C). R f = 0.38 (10 MeOH: CH 2 Cl 2 ).
MS (ES + jonai): m/z 710+ (M+H).MS (ES + - ion): m / z 710 + (M + H).
6B* pavyzdysExample 6B *
N-(2,2,2-Trifluoretil)-9- [4- [4- [ [ [4’-(trifluormetil) 1,1-bifenil] -2-il] karbonil] amino] -1piperidinil]butil-9H-fluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)N- (2,2,2-Trifluoroethyl) -9- [4- [4 - [[[4 '- (trifluoromethyl) 1,1-biphenyl] -2-yl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl-9H -fluorene-9-carboxamide (N-oxide)
(kitas gavimo būdas)(other method of receiving)
Į 10A* pavyzdyje aprašyto junginio (5,3 g, 7,64 mmol) tirpalą CH2C12 (20 ml) adiabatinėje vandens vonioje pridedama peracto rūgšties (1,7 ml, 32 % acto rūgštyje, 8,08 mmol). Kita peracto rūgšties dalis (0,9 ml, 32 % acto rūgštyje, 4,28 mmol; viso 12,3 mmol) sudedama per tris kartus per 1,5 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp ir IN KOH, vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus CH2C12, sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O, džiovinami Na2SO4, ir sukoncentravus vakuume, gaunama putų pavidalo medžiaga (4,95 g). Ši liekana perkristalinama iš karšto EtOH ir H2O ir gaunama bespalvė kieta medžiaga, kurioje dar yra priemaišų. Negryna medžiaga (5,5 g, sumaišyta su tokios pačios reakcijos produktu, gautu išeinant iš 0,93 mmol 10A* pavyzdyje aprašyto junginio), gali būti valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 200 g), eliuuojant 10 % MeOH:CH2Cl2. Gaunamas norimas junginys (3,5 g, 57 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.To a solution of the compound of Example 10A * (5.3 g, 7.64 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL) in an adiabatic water bath was added peracetic acid (1.7 mL, 32% acetic acid, 8.08 mmol). The remainder of the peracetic acid (0.9 mL, 32% acetic acid, 4.28 mmol; 12.3 mmol total) was added three times in 1.5 h. The reaction mixture was partitioned between IN KOH, the aqueous layer was extracted twice with CH 2 Cl 2 , the combined organic extracts washed with H 2 O, dried over Na 2 SO 4 , and concentrated in vacuo to a foam (4.95 g). This residue is recrystallized from hot EtOH and H 2 O to give a colorless solid which still contains impurities. The crude material (5.5 g, mixed with the product of the same reaction obtained from 0.93 mmol of the compound described in Example 10A *) can be purified by flash column chromatography (silica gel, 200 g) eluting with 10% MeOH: CH 2 Cl 2 . The title compound (3.5 g, 57%) is obtained as a colorless solid.
7* pavyzdysExample 7 *
9-[4-[4-[[2-(2-Benzotiazolil)benzoil]amino-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)9- [4- [4 - [[2- (2-Benzothiazolyl) benzoyl] amino-1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (N-oxide)
197197
9* pavyzdyje aprašyto junginio (laisva bazė, 14,589 g, 21,3 mmol) tirpalas CH2C12 («300 ml) kambario temperatūroje veikiamas 4,40 ml 32 % peracto rūgšties praskiestoje HOAc. Po 2 vai. dar pridedama peracto rūgšties tirpalo (1,2 ml) ir maišoma 1 vai. Mišinys skaldomas sočiu NaHCO3, ir atskiriamas CH2C12 sluoksnis. Organinis ekstraktas plaunamas pusiau sočiu NaCl, džiovinamas (Na2SO4) ir nufiltruojamas. Tirpalas praskiedžiamas EtOAc (« 200 ml) ir paliekamas stovėti, kol susidaro baltos nuosėdos. Jos nufiltruojamos, perplaunamos EtOAc ir Et2O, ir išdžiovinus vakuume, gaunamas norimas junginys (8,582 g, 55 %, įvedus pataisą dėl tirpiklio).A solution of the compound described in Example 9 * (free base, 14.589 g, 21.3 mmol) in CH 2 Cl 2 (<300 mL) at room temperature was treated with 4.40 mL of 32% peracetic acid in diluted HOAc. After 2 or. additional acetic acid solution (1.2 ml) was added and stirred for 1 hour. The mixture is quenched with saturated NaHCO 3 and the CH 2 Cl 2 layer is separated. The organic extract is washed with half-saturated NaCl, dried (Na 2 SO 4 ) and filtered. The solution was diluted with EtOAc (200200 mL) and allowed to stand until a white precipitate formed. They were filtered off, washed with EtOAc and Et 2 O and dried in vacuo to give the title compound (8.582 g, 55% with solvent correction).
Lyd. temp.: 189-191 °C.Lyd. mp: 189-191 ° C.
MS (ESI) (M+H) + 699; (M-H)' 697.MS (ESI) (M + H) < + > 699; (MH) '697.
8* pavyzdys8 * Example
9- [4- [4- [ (5-Chlor-2-metilbenzoil)amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)9- [4- [4 - [(5-Chloro-2-methylbenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (N-oxide)
A.A.
198198
junginio (6,22 g, 12,0 mmol), N-metilmorfolino (3,30 ml, 30,0 mmol) ir HOBt· H2O (1,80 g, 12,0 mmol) suspensiją dichlormetane (100 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama EDAC (2,61 g, 13,7 mmol). Per 1 vai. pasidaro skaidrus geltonas tirpalas. Po 3 vai. reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir sotaus natrio bikarbonato tirpalo. Organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Gauta kieta medžiaga perkristalinama iš EtOAc/heksanų, ir gaunama norimo junginio laisva bazė (6,56 g, 91 %). Lyd. temp. 201-202 °C.a suspension of compound (6.22 g, 12.0 mmol), N-methylmorpholine (3.30 mL, 30.0 mmol) and HOBt · H 2 O (1.80 g, 12.0 mmol) in dichloromethane (100 mL) EDAC (2.61 g, 13.7 mmol) was added at room temperature under argon. Within 1 or. a clear yellow solution is obtained. After 3 or. the reaction mixture is partitioned between EtOAc and saturated sodium bicarbonate solution. The organic extract was washed with saturated NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The resulting solid was recrystallized from EtOAc / hexanes to give the free base of the title compound (6.56 g, 91%). Lyd. temp. 201-202 ° C.
Ši laisva bazė ištirpinama dichlormetane (25 ml) ir veikiama 4M vandenilio chloridu dioksane (3 ml). Nugarinus gaunamas norimas junginys vandenilio chlorido druskos pavidalu (7,15 g, 100 %), kuris yra amorfinė kieta medžiaga.This free base is dissolved in dichloromethane (25 mL) and treated with 4M hydrogen chloride in dioxane (3 mL). Evaporation gives the title compound as the hydrochloride salt (7.15 g, 100%) as an amorphous solid.
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H35F3N3O2C1 + HCl + 0,4 H2O + 0,22 dioksano:Analysis: calculated for C 3 H 3 3H35F3N C1 + 2 HCl + 0.4 H 2 O + 0.22 dioxane:
C 61,55; H 5,88; N 6,36; Cl 10,72.C, 61.55; H, 5.88; N, 6.36. Cl, 10.72.
Rasta: C 61,56; H 5,86; N 6,28; Cl 10,95.Found: C, 61.56; H, 5.86; N, 6.28; Cl, 10.95.
Į greitai maišomą A skyrelyje aprašyto junginio (635 mg, 1,00 mmol) ir natrio bikarbonato (100 mg, 1,2 mmol) suspensiją dichlormetane (20 ml) ir sotaus natrio bikarbonato tirpalą (5 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje per 20 min. dalimis pridedama m-chlorperbenzoinės rūgšties (mCPBA, 220 mg, 80 % grynumo, 1,05 mmol).To a rapidly stirred suspension of the title compound (635 mg, 1.00 mmol) and sodium bicarbonate (100 mg, 1.2 mmol) in dichloromethane (20 mL) and a saturated sodium bicarbonate solution (5 mL) were added at room temperature over 20 min under argon. . m-chloroperbenzoic acid (mCPBA, 220 mg, 80% purity, 1.05 mmol) was added portionwise.
199199
Po 1 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas dichlormetanu ir plaunamas du kartus sočiu natrio bikarbonato tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagėlį (5 x 15 cm kolonėlė, 3:17 metanolis/EtOAc), po to ištirpinus nugarintą liekaną dichlormetane ir nufiltravus per 2 mm nailono filtrą, gaunamas norimas junginys (450 mg, 73 %), kuris yra balta kieta medžiaga.After 1 or. the reaction mixture is diluted with dichloromethane and washed twice with saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel (5 x 15 cm column, 3:17 methanol / EtOAc) followed by dissolution of the evaporated residue in dichloromethane and filtration through a 2 mm nylon filter gives the title compound (450 mg, 73%) as a white solid. material.
Lyd. temp.: 124-127 °C.Lyd. mp: 124-127 ° C.
MS (ES + jonai) m/z 614 (M+H).MS (ES + ions) m / z 614 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C33H35F3N3O3CI + 1,5 H2O + 0,6 EtOAc:Analysis: calculated for C33H35F3N3O3CI + 1.5 H 2 O + 0.6 EtOAc:
C 61,27; H 6,22; N 6,22; Cl 5,11; F 8,21.C, 61.27; H, 6.22; N, 6.22; Cl, 5.11; F, 8.21.
Rasta: C. 61,33; H 6,38; N 6,09; Cl 5,19; F 8,21.Found: C, 61.33; H, 6.38; N, 6.09; Cl, 5.19; F, 8.21.
9* pavyzdysExample 9 *
9-[4-[4-[[2-(2-BenzotiazoIil)benzoiI]amino]-l-piperidinii]butiI]-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9-Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (2-Benzothiazolyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9-fluorophen-9-carboxamide (monohydrochloride) )
Ftalio anhidrido (7,1 g, 47,9 mmol) ir 2-aminotiofenolio (7,0 ml, 8,2 g, 65,4 mmol) suspensija ledinėje acto rūgštyje (50 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Atšaldytas reakcijos mišinys supilamas į « 400 ml ledinio vandens, ir gaunamos dervingos nuosėdos. Mišinys ekstrahuojamas EtOAc, ir EtOAc ekstraktas plaunamas IN HCI ir H2O. OrganinisA suspension of phthalic anhydride (7.1 g, 47.9 mmol) and 2-aminothiophenol (7.0 mL, 8.2 g, 65.4 mmol) in glacial acetic acid (50 mL) was refluxed for 3 hours. The cooled reaction mixture is poured into 400400 mL of ice water and a resinous precipitate is obtained. The mixture was extracted with EtOAc, and the EtOAc extract was washed with IN HCl and H 2 O.
200 sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus NaHCO3, supilti kartu bikarbonatiniai ekstraktai parūgštinami 6N HCI, gautos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos H2O, ir išdžiovinus vakuume, gaunamas norimas junginys (11,27 g, 92 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. Temp.: 188-189 °C.The 200 layer is extracted three times with NaHCO 3 , the combined bicarbonate extracts are acidified with 6N HCl, the resulting precipitate is filtered off, washed with H 2 O and dried in vacuo to give the title compound (11.27 g, 92%) as a white solid. Lyd. Mp: 188-189 ° C.
B.B.
A skyrelyje aprašytos rūgšties (2,048 g, 8,0 mmol) ir 11* pavyzdžio C skyrelyje aprašyto diamino (3,960 g, 7,64 mmol) suspensija CH2C12 (80 ml) veikiama Nmetilmorfolinu (2,1 ml, 1,93 g, 19,1 mmol) ir DMF (6 ml). Po to suspensija veikiama iš eilės HOTB hidratu (1,12 g, 8,3 mmol) ir EDAC (1,630 g, 8,5 mmol). Per 3 vai. mišinys pasidaro homogeninis. Po 4 vai. tirpalas paskirstomas tarp EtOAc/Et2O ir sotaus NaHCO3. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas du kartus H2O ir sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na2SO4), filtruojamas ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (Merck SiO2, 8:92 MeOH/CH2Cl2), gaunamas norimas junginys (5,369 g, 103 % pagal teoriją, 96 % įvedus pataisą dėl tirpiklio), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga.A suspension of the acid described in Section A (2.048 g, 8.0 mmol) and the diamine described in Section C of Example 11 * (3.960 g, 7.64 mmol) in CH 2 Cl 2 (80 mL) was treated with N-methylmorpholine (2.1 mL, 1.93 g, 19.1 mmol) and DMF (6 mL). The suspension was then treated successively with HOTB hydrate (1.12 g, 8.3 mmol) and EDAC (1.630 g, 8.5 mmol). Within 3 or. the mixture becomes homogeneous. After 4 or. the solution is partitioned between EtOAc / Et 2 O and saturated NaHCO 3 . The organic layer was separated, washed twice with H 2 O and brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated. Purification by flash chromatography (Merck SiO 2 , 8:92 MeOH / CH 2 Cl 2 ) affords the title compound (5.369 g, 103% by theory, 96% after solvent correction) as a white foam.
C.C.
B skyrelyje aprašytas junginys (laisva bazė, 5,254 g, 7,16 mmol įvedus pataisą dėl tirpiklio) ištirpinamas « 25 ml 1,4-dioksano ir veikiamas 2,2 ml 4N HCI 1,4-dioksane kambario temperatūroje. Gautas homogeninis mišinys suleidžiamas į « 350 ml Et2O, greitai maišant. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos Et2O, ir išdžiovinus vakuume 45 °C temperatūroje, gaunamas norimas junginys (5,113 g, 95 % įvedus pataisą dėl tirpiklio), kuris yra balta kieta medžiaga.The compound described in Section B (free base, 5.254 g, 7.16 mmol after solvent correction) is dissolved in 25 mL of 1,4-dioxane and treated with 2.2 mL of 4N HCl in 1,4-dioxane at room temperature. The resulting homogeneous mixture was injected into <350 mL Et 2 O with rapid stirring. The precipitate was filtered off, washed with Et 2 O and dried in vacuo at 45 ° C to give the title compound (5.113 g, 95% solvent correction) as a white solid.
201201
MS (ESI): (M+H)+ 683; (M-H)’ 681.MS (ESI): (M + H) < + > 683; (MH) '681.
10A* pavyzdysExample 10A *
9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluormetil)benzoil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (2,2,2-Trifluoromethyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluoren-9- carboxamide (monohydrochloride)
pridedama oksalilchlorido (1,8 ml, 21 mmol), o po to keli lašai DMF. Reakcijos mišinys smarkiai burbuliuoja; jis maaišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama metileno chloride (50 ml). Šis tirpalas -5 °C temperatūroje sulašinamas j 11 * pavyzdžio C skyrelyje aprašyto diamino (5,0 g, 9,6 mmol) ir trietilamino (6,7 ml, 48 mmol) tirpalą metileno chloride (50 ml). Reakcijos mišinys maišomas tirpstančio ledo vonioje 1 vai. Tada mišinys praskiedžiamas metileno chloridu ir plaunamas vieną kartą vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4), ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama nelabai balta putų pavidalo kieta medžiaga, kuri valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, 800 g), eliuuojant 5 % MeOH : 0,5 % NH4OH : CH2C12. Gaunama skaidri alyva (5,23 g, 91,5 % grynumo). Ši alyva vėl· valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, 500 g), eliuuojant 3 % MeOH : CH2C12, ir gaunama skaidri alyva (4,11 g, 62,4 % išeiga). Ši alyva (4,07 g) ištirpinama MeOH (25 ml) ir pridedama 1,1 N HCI eteryje (8 ml). Vakuume nugarinus tirpiklį, gaunamas norimas junginys (4,17 g), kuris yra balta kieta putų pavidalo nedžiaga.oxalyl chloride (1.8 mL, 21 mmol) was added followed by a few drops of DMF. The reaction mixture bubbled violently; it is stirred under argon at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated in vacuo at a temperature below 25 ° C and the residue was dissolved in methylene chloride (50 ml). This solution was added dropwise at -5 ° C to a solution of the diamine (5.0 g, 9.6 mmol) and triethylamine (6.7 mL, 48 mmol) described in Example 11, section C, in methylene chloride (50 mL). The reaction mixture was stirred in a melting ice bath for 1 h. The mixture is then diluted with methylene chloride and washed once with water. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give an off-white foamy solid which was purified by flash column chromatography (SiO 2 , 800 g) eluting with 5% MeOH: 0.5% NH 4 OH: CH 2 Cl 2 . A clear oil is obtained (5.23 g, 91.5% purity). This oil was purified again by flash column chromatography (SiO 2 , 500 g) eluting with 3% MeOH: CH 2 Cl 2 to give a clear oil (4.11 g, 62.4% yield). This oil (4.07 g) was dissolved in MeOH (25 mL) and added with 1.1 N HCl in ether (8 mL). Evaporation of the solvent in vacuo afforded the title compound (4.17 g) as a white solid foam.
Lyd. temp.: 129-142 °C.Lyd. mp: 129-142 ° C.
MS (ESI + jonai) m/z 694 (M+H).MS (ESI + ions) m / z 694 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C39H37F6N3O2 HCI + 1 H2O:Analysis: Calculated for C 3 9 H 37 F 6 N 3 O 2 HCl + 1 H 2 O:
202202
C 62,61; H 5,39; N 5,62. Rasta: C 62,48; H 5,19; N 5,60.C, 62.61; H, 5.39; N, 5.62. Found: C, 62.48; H, 5.19; N, 5.60.
10B* pavyzdysExample 10B *
9-[4-[4-[[2-(2,2,2-TrifluonnetiI)benzoil]amino]-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2-trifIuoretiI)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (2,2,2-trifluoromethyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoromethyl) 9H-fluoren-9- carboxamide (monohydrochloride)
A.A.
Į 4’-(trifluormetil)-2-bifeniIkarboksirūgšties (50,0 g, 190 mmol) suspensiją metileno chloride (500 ml) pridedama oksalilchlorido (28,7 ml, 330 mmol), o po to DMF (5 lašai). Reakcijos mišinys smarkiai burbuliuoja; jis maišomas kambario temperatūroje argono atmosferoje 2 vai. Visos kietos medžiagos ištirpsta ir nustoja skirtis dujos. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana ištirpinama metileno chloride (400 ml). Sis tirpalas sulašinamas j 4-amino-l-benzilpiperidino \/ nh2 (36,4 ml, 180 mmol) ir trietilamino (65,4 ml, 470 mmol) tirpalą metileno chloride (300 ml), šaldomą ledo/druskos vonioje. Pabaigus lašinti, iš tirpalo nusėda daug kietų medžiagų. Pridedama dar 200 ml metileno chlorido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje argono atmosferoje 18 vai. Mišinys praskiedžiamas metileno chloridu (600 ml) ir plaunamas du kartus sočiu NaHCO3, vieną kartą sočiu NaCl, ir vieną kartą IN KOH. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gauna balta kieta medžiaga. Ši medžiaga perkristalinama iš karšto EtOH (1 1), ir perplovus heptanu, gaunamas norimasTo a suspension of 4 '- (trifluoromethyl) -2-biphenylcarboxylic acid (50.0 g, 190 mmol) in methylene chloride (500 mL) was added oxalyl chloride (28.7 mL, 330 mmol) followed by DMF (5 drops). The reaction mixture bubbled violently; it is stirred at room temperature under argon for 2 hours. All solids dissolve and cease to be a gas. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in methylene chloride (400 mL). This solution was added dropwise to a solution of 4-amino-1-benzylpiperidine / nh 2 (36.4 mL, 180 mmol) and triethylamine (65.4 mL, 470 mmol) in methylene chloride (300 mL) cooled in an ice / salt bath. At the end of the administration, many solids precipitate from the solution. An additional 200 mL of methylene chloride is added. The reaction mixture was stirred at room temperature under argon for 18 hours. The mixture was diluted with methylene chloride (600 mL) and washed twice with saturated NaHCO 3 , once with saturated NaCl, and once with IN KOH. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated in vacuo to give a white solid. This material was recrystallized from hot EtOH (1 L) and washed with heptane to give the desired product.
203 junginys 59,1 g, 75,6 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Pokristalinimo skystis sausai nugarinamas, liekana perkristalinama iš karšto EtOH (300 ml), perplaunama heptanu, ir gaunama kita dalis norimo junginio (12,7 g, 16,2 %), kuris yra balta kieta medžiaga.Compound 203 (59.1 g, 75.6%) which is a white solid. The crystallization liquid is evaporated to dryness, the residue is recrystallized from hot EtOH (300 mL), washed with heptane to give another portion of the title compound (12.7 g, 16.2%) as a white solid.
B.B.
Į A skyrelyje aprašyto junginio (59,0 g, 130 mmol) tirpalą metanolyje (300 ml) ir etanolyje (300 ml) pridedama ciklohekseno (150 ml, 1,5 mol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (11,8 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu (80 °C) argono atmosferoje ir maišomas šioje temperatūroje 2,5 vai. Karštas mišinys nufiltruojamas per celitą (Celite), perplaunama metanoliu, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunamas norimas junginys (46,7 g, 99,6 %), kuris yra balta kieta medžiaga.To a solution of the compound described in Section A (59.0 g, 130 mmol) in methanol (300 mL) and ethanol (300 mL) was added cyclohexene (150 mL, 1.5 mol) and 20% palladium hydroxide on carbon (11.8 g). . The reaction mixture was refluxed (80 ° C) under argon and stirred at this temperature for 2.5 h. The hot mixture was filtered through celite (Celite), washed with methanol and evaporation of the solvent in vacuo to give the title compound (46.7 g, 99.6%) as a white solid.
Į maišomą B skyrelyje aprašyto junginio (18,0 g, 49 mmol) tirpalą DMF (100 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama kalio karbonato (12,6 g, 49 mmol),To a stirred solution of the title compound (18.0 g, 49 mmol) in DMF (100 mL) was added potassium carbonate (12.6 g, 49 mmol) at room temperature under argon,
Br o po to junginio (pagaminto pagal 11* pavyzdžio C(2) skyrelyje aprašytą metodiką) (21,0 g, 49 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas iki 50 °C ir maišomas šioje temperatūroje argono atmosferoje 24 vai. Atšaldžius, mišinys nufiltruojamas kalio karbonatui pašalinti, ir ant filtro susirinkusi medžiaga perplaunama etilacetatu. FiltratasAnd then the compound (prepared according to the procedure described in Example 11 *, Section C (2)) (21.0 g, 49 mmol). The reaction mixture was heated to 50 ° C and stirred at this temperature under argon for 24 h. After cooling, the mixture is filtered to remove potassium carbonate, and the material collected on the filter is washed with ethyl acetate. Filtrate
204 paskirstomas tarp 20 % heptano etilacetate ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas penkis kartus vandeniu ir vieną kartą sočiu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4), ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama smėlio spalvos kieta medžiaga (30 g). Ši medžiaga perkristalinama iš 300 ml 25 % EtOAc heptane, ir gaunamas norimas junginys (27,0 g, 78,9 %), kuris yra nelabai balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 164168 °C.204 is distributed between 20% heptane in ethyl acetate and water. The organic layer is washed five times with water and once with a saturated sodium chloride solution. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give an beige solid (30 g). This material was recrystallized from 300 mL of 25% EtOAc in heptane to give the title compound (27.0 g, 78.9%) as an off-white solid. Lyd. mp: 164168 ° C.
11* pavyzdysExample 11 *
9-[4-[4-[(2-Piridinilbenzoil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9H-fluoren9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [(2-Pyridinylbenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
Į degazuotą 2-brompiridino (1,9 ml, 20 mmol) tirpalą etilenglikolio dimetileteryje (60 ml) argono atmosferoje pridedama tetrakis(trifenilfosfan)-paladžio° (700 mg, 0,6 mmol). Pamaišius 10 min., pridedama 2-metilfenilboro rūgšties (2,9 g, 22 mmol), o po to natrio bikarbonato (5,04 g, 60 mmol 60-je ml mandens). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu (~85 °C) ir maišomas šioje temperatūroje per naktį. Atšaldžius iki kambario temperatūros, tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana paskirstoma tarp vandens ir eterio, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (Na2SO4), ir nugarinus vakuume tirpiklį, gaunama juoda alyva. Ši alyva distiliuojama aukštame vakuume -95 °C temperatūroje, ir gaunamas norimas junginys (2,75 g, 81,6 %), kuris yra bespalvė alyva.To a degassed solution of 2-bromopyridine (1.9 mL, 20 mmol) in ethylene glycol dimethyl ether (60 mL) was added tetrakis (triphenylphosphane) palladium (700 mg, 0.6 mmol) under argon. After stirring for 10 min, 2-methylphenylboronic acid (2.9 g, 22 mmol) was added followed by sodium bicarbonate (5.04 g, 60 mmol in 60 mL of mandible). The mixture was refluxed (~ 85 ° C) and stirred at this temperature overnight. After cooling to room temperature, the solvent is evaporated off under vacuum, the residue is partitioned between water and ether and the aqueous layer is extracted twice with ether. The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give a black oil. This oil is distilled under high vacuum at -95 ° C to give the title compound (2.75 g, 81.6%) as a colorless oil.
205205
B.B.
COOHCOOH
A skyrelyje aprašyto junginio (850 mg, 5,0 mmol) ir kalio permanganato (1,9 g, 12,0 mmol) tirpalas vandenyje (25 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu (-100 °C) ir maišomas šioje temperatūroje 1 vai. Karštas reakcijos mišinys nufiltruojamas, ir filtratas sausai nugarinamas. Kieta liekana ištirpinama vandenyje (5 ml) ir parūgštinama acto rūgštimi iki pH 4-5. Gautos nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos vandeniu, ir gaunama balta kieta medžiaga (800 mg), kurią perkristalinus iš karšto etanolio (12 ml), gaunamas norimas junginys (453 mg, 45,3 %), kuris yra balta kieta medžiaga.A solution of the title compound (850 mg, 5.0 mmol) and potassium permanganate (1.9 g, 12.0 mmol) in water (25 mL) was refluxed (-100 ° C) and stirred at this temperature for 1 h. The hot reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The solid residue was dissolved in water (5 mL) and acidified to pH 4-5 with acetic acid. The resulting precipitate was filtered off, washed with water to give a white solid (800 mg) which was recrystallized from hot ethanol (12 mL) to give the title compound (453 mg, 45.3%) as a white solid.
C.C.
2HC1 £0)2HC1 £ 0)
BrBr
Į 9-fluorenkarboksirūgšties (50 g, 240 mmol) tirpalą THF (1200 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas n-butilličio tirpalas (2,5 M, 211 ml, 530 mmol) THF. Geltonas reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., po to per 30 min. sulašinamas 1,4dibrombutanas (31,3 ml, 260 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min., po to sušildoma iki kambario temperatūros ir laikoma 30 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas vandeniu 3 x 750 ml). Sumaišyti vandeniniai sluoksniai ekstrahuojami etilacetatu (800 ml). Vandeninis sluoksnis parūgštinamas HCI tirpalu (IN, 500 ml), po toTo a solution of 9-fluorocarboxylic acid (50 g, 240 mmol) in THF (1200 mL) was added a solution of n-butyl lithium (2.5 M, 211 mL, 530 mmol) in THF at 0 ° C. The yellow reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h, then over 30 min. of 1,4-dibromobutane (31.3 mL, 260 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 min, then warmed to room temperature and kept for 30 h. The reaction mixture was extracted with water (3 x 750 mL). The combined aqueous layers were extracted with ethyl acetate (800 mL). The aqueous layer was acidified with HCl solution (IN, 500 mL) followed by
206 ekstrahuojamas dichlormetanu (3 x 750 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4. Nugarinus, gaunamas norimas junginys (71 g, 85 %), kuris yra balta kieta medžiaga.206 was extracted with dichloromethane (3 x 750 mL). The combined organic layers were dried over MgSO 4 . Evaporation gives the title compound (71 g, 85%) as a white solid.
Į C(l) skyrelyje aprašytos rūgšties (60 g, 173 mmol) ir DMF (100 ml) tirpalą CH2C12 (600 ml) argono atmosferoje 0 °C temperatūroje sulašinamas oksalilchloridas (104 ml, 2,0 M tirpalas CH2C12, 208 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 0 °C temperatūroje 10 min., sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 1,5 vai/ Sukoncentravus mišinj vakuume, gaunamas nevalytas chloranhidridas, kuris yra geltona alyva. Į 2,2,2trifluoretilamino hidrochlorido (25,9 g, 191 mmol) suspensiją CH2C12 (500 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama trietilamino (73 ml, 521 mmol), o po to sulašinamas nevalyto chloranhidrido tirpalas CH2C12 (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., praskiedžiamas CH2C12 (500 ml), plaunamas vandeniu (2 x 300 ml), IN HC1 (2 x 300 ml), sočiu NaHCO3 (2 x 300 ml) ir sočiu NaCl (2 x 300 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nugarinus gaunama 80 g alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (2,5 kg). Nevalytas produktas įkraunamas į kolonėlę CH2C12 ir heksano mišinyje ir eliuuojamas, panaudojant laipsnišką gradientą: 10 % EtOAc/heksane (4 1) į 15 % EtOAc/heksane (2 1) j 20 % EtOAc/heksane (4 1). Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (52,5 g, 71 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 88-92 °C.To a solution of the acid (60 g, 173 mmol) and DMF (100 mL) in C (l) in CH 2 Cl 2 (600 mL) was added dropwise oxalyl chloride (104 mL, 2.0 M in CH 2 Cl) at 0 ° C. 2 , 208 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 min, warmed to room temperature and stirred for 1.5 h / Concentration in vacuo to give the crude chloro anhydride as a yellow oil. The 2,2,2trifluoretilamino hydrochloride (25.9 g, 191 mmol) in CH 2 C1 2 (500 mL) at 0 ° C under argon was added triethylamine (73 mL, 521 mmol) was then added dropwise to a solution of the crude acid chloride 2 CH Cl 2 (15 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h, diluted with CH 2 Cl 2 (500 mL), washed with water (2 x 300 mL), 1N HCl (2 x 300 mL), saturated NaHCO 3 (2 x 300 mL) and saturated. NaCl (2 x 300 mL) and dried over MgSO 4 . Evaporation gives 80 g of an oil which is purified by flash chromatography over silica gel (2.5 kg). The crude product is loaded onto a column of a mixture of CH 2 Cl 2 and hexane and eluted using a gradient of 10% EtOAc / Hexane (4 L) to 15% EtOAc / Hexane (2 L) and 20% EtOAc / Hexane (4 L). The pure fractions were combined and evaporated to give the title compound (52.5 g, 71%) as a white solid. Lyd. mp: 88-92 ° C.
C(3)C (3)
NHBOCNHBOC
Į 4-aminobenzilpiperidino (20 g, 105 mmol) tirpalą dichlormetane (200 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas (maždaug per 30 min.) di-tret-butildikarbonato (25,2 g, 115 mmol) tirpalas dichlormetane (50 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to nugarinamas ir gaunama nelabai balta kieta medžiaga. SisTo a solution of 4-aminobenzylpiperidine (20 g, 105 mmol) in dichloromethane (200 mL) was added dropwise a solution of di-tert-butyl dicarbonate (25.2 g, 115 mmol) in dichloromethane (50 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then evaporated to give an off-white solid. Inc
207 produktas trinamas su etilo eteriu (2 x 20 ml), ir gaunama balta kieta medžiaga (26,5 g, 90 %). Šis produktas ištirpinamas etanolyje (200 ml). Į gautą tirpalą kambario temperatūroje pridedama ledinės acto rūgšties (10 ml, 177 mmol) ir 10 % paladžio ant aktyvuotos anglies (2,6 g). Hidrinimas Parr’o prietaisu (pradinis slėgis 40 psi) vykdomas 19 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą (Celite), o filtratas sausai nugarinamas. Liekana ištirpinama chloroforme (500 ml), plaunama IN KOH, prisotintu natrio chlorido (3 x 100 ml). Vandeniniai sluoksniai sumaišomi ir ekstrahuojami chloroformu (3 x 80 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (16 g, 90 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 157-159 °C.Triturate 207 with ethyl ether (2 x 20 mL) to give a white solid (26.5 g, 90%). This product was dissolved in ethanol (200 mL). Glacial acetic acid (10 mL, 177 mmol) and 10% palladium on activated carbon (2.6 g) were added to the resulting solution at room temperature. Hydrogenation with a Parr device (initial pressure 40 psi) is carried out for 19 hours. The reaction mixture is filtered through Celite and the filtrate is evaporated to dryness. The residue was dissolved in chloroform (500 mL), washed with IN KOH saturated with sodium chloride (3 x 100 mL). The aqueous layers were mixed and extracted with chloroform (3 x 80 mL). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound (16 g, 90%) as a white solid. Lyd. mp: 157-159 ° C.
C(2) skyrelyje aprašyto junginio (29,5 g, 69,2 mmol), C(3) skyrelyje aprašyto junginio (14,5 g, 72,7 mmol) ir bevandenio kalio karbonato (11,5 g, 83,0 mmol) mišinys DMF (100 ml) maišomas 50 °C temperatūroje 48 vai., sausai nugarinamas, ir liekana ištirpinama CH2C12 (500 ml). Šis tirpalas plaunamas sočiu NaHCO3 (3 x 80 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 80 ml), po to džiovinamas MgSO4. Nugarinus gaunama geltona alyva, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (600 g); medžiagos įkrovimui į kolonėlę naudojamas CH2C12, o eliuuojama laipsnišku gradientu: 2 % MeOH/CH2Cl2 (3 1) į 3 % MeOH/CH2Cl2 (4 1). Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (30 g, 86 %), kuris yra balta putų pavidalo panaši į dervą medžiaga.Compound C (2) (29.5 g, 69.2 mmol), Compound C (3) (14.5 g, 72.7 mmol) and anhydrous potassium carbonate (11.5 g, 83.0 mmol) DMF (100 mL) was stirred at 50 ° C for 48 h, evaporated to dryness and the residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (500 mL). The solution was washed with saturated NaHCO 3 (3 x 80 mL) and brine (2 x 80 mL), then dried over MgSO 4 . Evaporation gives a yellow oil which is purified by flash chromatography over silica gel (600 g); CH 2 Cl 2 was used to charge the column and eluted with a gradient of 2% MeOH / CH 2 Cl 2 (3 L) to 3% MeOH / CH 2 Cl 2 (4 L). The pure fractions were combined to give the title compound (30 g, 86%) as a white foam-like resin.
C{5)C (5)
•2HC1• 2HC1
N H,N H,
208208
Į C(4) skyrelyje aprašyto junginio (30,5 g, 60,4 mmol) tirpalą dioksane (120 ml) pridedama 4N HCl dioksane (121 ml, 483 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to koncentruojamas vakuume, ir gaunamas norimas junginys (30 g), kuris yra balta putų pavidalo kieta medžiaga, turinti likusio dioksano.To a solution of the compound described in Section C (4) (30.5 g, 60.4 mmol) in dioxane (120 mL) is added 4N HCl in dioxane (121 mL, 483 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then concentrated in vacuo to give the title compound (30 g) as a white foamy solid with residual dioxane.
D. 9-[4-[4-[(2-PiridiniIbenzoiI)amino]-l-piperidinil]butil-N-(2,2,2-trifluoretiI)9-H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)D. 9- [4- [4 - [(2-Pyridinylbenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9-H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
Į B skyrelyje aprašytos rūgšties (145 mg, 0,7 mmol) tirpalą metileno chloride (2 ml) pridedama oksalilchlorido (110 ml, 1,3 mmol), o po to keli lašai DMF. Reakcijos mišinys smarkiai burbuliuoja, pasidaro geltonas; jis maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama metileno chloride (5 ml). Šis tirpalas -5 °C temperatūroje sulašinamas į C skyrelyje aprašyto diamino (300 mg, 0,6 mmol) ir trietilamino (400 ml, 2,9 mmol) tirpalą metileno chloride (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas tirpstančio ledo vonioje per naktį. Mišinys praskiedžiamas metileno chloridu ir plaunamas vieną kartą vandeniu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus IN HCl. Sumaišyti rūgštiniai ekstraktai pašarminami IN NaOH ir ekstrahuojami du kartus EtOAc. Sumaišyti EtOAc sluoksniai džiovinami (Na2SO4), ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama ruda alyva, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu (SiO2, 90 g), eliuuojant 5 % MeOH: 0,5 % NH4OH; CH2C12. Gaunama skaidri alyva (170 g, 46,8 % išeiga). 160 mg šios alyvos ištirpinama MeOH (2 ml) ir pridedama 1,1 N HCl tirpalo eteryje (800 ml). Vakuume nugarinus tirpiklį, gaunamas norimas junginys (173 mg), kuris yragelsva kieta medžiaga.To a solution of the acid described in Section B (145 mg, 0.7 mmol) in methylene chloride (2 mL) was added oxalyl chloride (110 mL, 1.3 mmol) followed by a few drops of DMF. The reaction mixture bubbled violently to turn yellow; it is stirred under argon at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated in vacuo at a temperature below 25 ° C and the residue was dissolved in methylene chloride (5 ml). This solution is added dropwise at -5 ° C to a solution of the diamine (300 mg, 0.6 mmol) and triethylamine (400 mL, 2.9 mmol) in section C in methylene chloride (5 mL). The reaction mixture was stirred in a melting ice bath overnight. The mixture was diluted with methylene chloride and washed once with water. The organic layer was extracted twice with IN HCl. The combined acidic extracts were basified with IN NaOH and extracted twice with EtOAc. The combined EtOAc layers were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give a brown oil which was purified by flash chromatography (SiO 2 , 90 g), eluting with 5% MeOH: 0.5% NH 4 OH; CH 2 Cl 2 . Obtained a clear oil (170 g, 46.8% yield). 160 mg of this oil are dissolved in MeOH (2 mL) and added with 1.1 N HCl in ether (800 mL). Evaporation of the solvent in vacuo gave the title compound (173 mg) as a yellowish solid.
Lyd. temp.: 146-150 °C (skyla).Lyd. mp 146-150 ° C (dec.).
MS (ESI + jonai) m/z 627 (M+H).MS (ESI + ions) m / z 627 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C37H37F3N4O2 · 2 HCl + 2 H2O:Analysis: calculated for C 7 H 37 F 3 3 2 N4O · 2 HCl + 2 H 2 O:
C 60,41; H 5,89; N 7,62.C, 60.41; H, 5.89; N, 7.62.
Rasta: C 60,38; H 5,86; N 7,50.Found: C, 60.38; H, 5.86; N, 7.50.
Toliau duodami papildomi junginiai buvo pagaminti, panaudojant aukščiau aprašytas metodikas.The following additional compounds were prepared using the procedures described above.
11a* pavyzdysExample 11a *
9-[4-[4-(Benzoil)amino]-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9-H-tioksanten-9karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4- (Benzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9-H-thioxanthene-9-carboxamide (monohydrochloride)
209209
Lyd. temp.: 145-150 °C.Lyd. mp: 145-150 ° C.
MS (ES + jonai) m/z 582 (M+H).MS (ES + ions) m / z 582 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H34F3N3O2S + HC1 + 0,75 H2O:Analysis: calculated for C32H34F3N3O2S + HC1 + 0.75 H 2 O:
C 60,94; H 5,67; N 6,66; F 9,04.C, 60.94; H, 5.67; N, 6.66; F, 9.04.
Rasta: C 60,97; H 6,00; N 6,26; F 9,15.Found: C, 60.97; H, 6.00; N, 6.26; F, 9.15.
12* pavyzdysExample 12 *
9-[4-[4-[(2-Fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretii)-9-Htioksanten-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [(2-Phenoxybenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9-hydroxyethene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. temp.: 204-208 °C.Lyd. mp: 204-208 ° C.
MS (ES + jonai) m/z 578 (M+H).MS (ES + - ion) m / z 578 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H38F3N3O3S + HC1 + 0,5 H2O:Analysis: calculated for C38H38F3N3O3S + HC1 + 0.5 H 2 O:
C 63,46; H 5,61; N 5,84; S 4,46.C, 63.46; H, 5.61; N, 5.84; S, 4.46.
Rasta: C 63,45; H 5,51; N 5,72; S 4,15.Found: C, 63.45; H, 5.51; N, 5.72; S, 4.15.
13* pavyzdys13 * Example
9- [4- [4- [ ([1,1-Bifenil] -4-ilkarbonil)amino] -1-piperidinil] -3,3-dimetilbutil] -N-(2,2,2trifluoretiI)-9-H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [([1,1-Biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] -1-piperidinyl] -3,3-dimethylbutyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9-H -fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
210210
Lyd. temp.: 95-101 “C.Lyd. temp .: 95-101 “C.
MS (elektronų srautas - jonai) m/z 654 (M+H).MS (Electron Flow - Ions) m / z 654 (M + H).
14* pavyzdys14 * Example
9- [4- [4- [ [ (3-F enil-2-piridinii )karbonil)amino] - 1-piperidinil J butil-N-(2,2,2-trifluoretil)9Hfluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[(3-Phenyl-2-pyridinyl) carbonyl) amino] -1-piperidinyl] -butyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
MS (ESI + jonai) m/z 627 (M+H)+; (ESI, - jonai) m/z 625 (M-H)'.MS (ESI + ions) m / z 627 (M + H) + ; (ESI, - ions) m / z 625 (MH +).
15* pavyzdys15 * Example
N-[l-[4-[9-[[(2,2,2-Trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]but-l-il]piperidin-l-il]2-[N-(2,2,2-trifluoretil)amino]piridin-3-karboksamidas (dihidrochloridas)N- [1- [4- [9 - [[(2,2,2-Trifluoroethyl) amino] carbonyl] -9H-fluoren-9-yl] but-1-yl] piperidin-1-yl] 2- [ N- (2,2,2-trifluoroethyl) amino] pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride)
MS (ESI, + jonai) m/z 648 (M+H); (ESI, - jonai) m/z 646 (M-H).MS (ESI, + ion) m / z 648 (M + H); (ESI - ions) m / z 646 (M-H).
211211
16* pavyzdys16 * Example
N-[l-[4-[9-[[(2,2,2-Trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]but-l-il]piperidin-4-il]2-fenilpiridin-3-karboksamidas (dihidrochloridas)N- [1- [4- [9 - [[(2,2,2-Trifluoroethyl) amino] carbonyl] -9H-fluoren-9-yl] but-1-yl] piperidin-4-yl] 2-phenylpyridine -3-carboxamide (dihydrochloride)
(turi 0,1 molį etilo eterio) MS (ESI-NH3, + jonai) 627 (M+H).(contains 0.1 mol of ethyl ether) MS (ESI-NH 3, + ions) 627 (M + H).
17* pavyzdys17 * Example
9- [4- [4- [ ([1,1-Bifenil] -4-ilkarboniI) amino] -1-piperidinil] -3-hidroksibutil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [([1,1-Biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] -1-piperidinyl] -3-hydroxybutyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluoren-9 -carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. temp.: 163-165 °C.Lyd. mp: 163-165 ° C.
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 642 (M+H).MS (electron flow, + ion) m / z 642 (M + H).
18* pavyzdys18 * Example
9-[4-[4-[[[3-(4-Fluor-3-metilfenil)-2-piridinil]karbonil]amino]-l-piperidiniI]butil-N(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[[3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -2-pyridinyl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl-N (2,2,2-trifluoroethyl) -9H -fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
212212
MS (ESI, + jonai) m/z 659 (M+H)+; (ESI, - jonai) m/z 657 (M-H)'.MS (ESI, + ion) m / z 659 (M + H) + ; (ESI, - ions) m / z 657 (MH).
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H38F4N4O2 + 2HC1 + 1,5 H2O + 0,2 Et2O + 0,2 dioksano:Analysis: Calculated for C 38 H 38 F 4 N 4 O 2 + 2 HCl 1 + 1.5 H 2 O + 0.2 Et 2 O + 0.2 Dioxane:
C 60,12; H 5,94; N 7,08; F 9,61; Cl 8,96.C, 60.12; H, 5.94; N, 7.08; F, 9.61; Cl, 8.96.
Rasta: C 60,17; H 5,89; N 7,24; F 10,48; Cl 8,91.Found: C, 60.17; H, 5.89; N, 7.24; F, 10.48; Cl, 8.91.
19* pavyzdys19 * Example
9- [4- [4- [ [ [3-(2-Tienil)-2-piridinil] karbonil] amino-1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[[3- (2-Thienyl) -2-pyridinyl] carbonyl] amino-1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9- carboxamide (dihydrochloride)
MS (ESI, + jonai) m/z 633 (M+H)+; ESI, - jonai) m/z 631 (M-H).MS (ESI, + ion) m / z 633 (M + H) + ; ESI (ions) m / z 631 (MH +).
20* pavyzdys20 * Example
N-(2,2,2-Trifluoretil)-9- [4- [4- [ [ [2- [ (2,2,2-trifluoretil)tio ] -3-piridinil]karbonil] amino] -1piperidinil]butil] -9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)N- (2,2,2-Trifluoroethyl) -9- [4- [4 - [[[2 - [(2,2,2-trifluoroethyl) thio] -3-pyridinyl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl ] -9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
213 (turi 0,15 molio etilo eterio)213 (contains 0,15 mol of ethyl ether)
MS (ESI-NH3, + jonai) 665 (M+H); 663 (M-H).MS (ESI-NH 3, + ions) 665 (M + H); 663 (M-H) -.
21* pavyzdys21 * Example
9_[4_[4_[ [2-(2,2,2-Trifluoretoksi)benzoil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (2,2,2-Trifluoroethoxy) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride) )
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 648 (M+H).MS (electron flow, + ions) m / z 648 (M + H).
22* pavyzdys22 * Example
9- [4- [4- [ [ (3-Cikloheksil-2-piridinil)karboniI J amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[(3-Cyclohexyl-2-pyridinyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride) )
MS (ESI, + jonai) m/z 633 (M+H)+; (ESI, - jonai) m/z 631 (M-H)'.MS (ESI, + ion) m / z 633 (M + H) + ; (ESI, - ions) m / z 631 (MH).
Analizė: Išskaičiuota pagal C37H42F3N4O2 + 2HC1 + 1,5 H2O + 0,25 Et2O:Analysis: calculated for C37H42F3N4O2 + 2HC1 + 1.5 H 2 O + 0.25 Et 2 O:
C 60,69; H 6,60; N 7,45; F 7,58; Cl 9,43.C, 60.69; H, 6.60; N, 7.45; F, 7.58; Cl, 9.43.
Rasta: C 60,89; H 6,98; N 7,51; F 7,25; Cl 9,83.Found: C, 60.89; H, 6.98; N, 7.51; F, 7.25; Cl, 9.83.
23* pavyzdys23 * Example
9-[4-[4-[[2-(4-Morfolinil)benzoil]amino-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (4-Morpholinyl) benzoyl] amino-1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
214214
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 635 (M+H).MS (electron flow, + ions) m / z 635 (M + H).
24* pavyzdys24 * Example
9- [4- [4- [ (4-Chlor-3-piridinil)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [(4-Chloro-3-pyridinyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride) )
Lyd. temp.: 165-173 °C.Lyd. mp: 165-173 ° C.
MS (ESI, + jonai) m/z 585 (M+H).MS (ESI, + ion) m / z 585 (M + H).
25* pavyzdys25 * Example
9- [4- [4- [ [2-(4-Metil-l-piperazinil)benzoil]amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (4-Methyl-1-piperazinyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 648 (M+H).MS (electron flow, + ions) m / z 648 (M + H).
215215
26* pavyzdys trans-9-[4-[4-[[(l-Fenil-3-cikloheksen-l-il)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)Example 26 * trans-9- [4- [4 - [[(1-Phenyl-3-cyclohexen-1-yl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) - 9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. temp.: 160-163 °C.Lyd. mp: 160-163 ° C.
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 630 (M+H).MS (electron flow, + ions) m / z 630 (M + H).
27* pavyzdys trans-9- [4- [4- [ [ (2-Fenilcikloheksii)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)Example 27 * trans-9- [4- [4 - [[(2-Phenylcyclohexyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide ( monohydrochloride)
Lyd. temp.: 156-159 °C.Lyd. mp: 156-159 ° C.
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 632 (M+H).MS (electron flow, + ions) m / z 632 (M + H).
28* pavyzdys28 * Example
9- [4- [4- [ [ (2-Fenil-3-tienil)karboniI]amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretii)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(2-Phenyl-3-thienyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride) )
216216
MS (ES, + jonai) m/z 632 (M+H).MS (ES, + Ions) m / z 632 (M + H).
29* pavyzdys29 * Example
9-[4-[4-[(4-Fenil-3-piridiniI)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [(4-Phenyl-3-pyridinyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride) )
Lyd. temp.: 144-150 °C.Lyd. mp: 144-150 ° C.
MS (ESI, + jonai) m/z 627 (M+H).MS (ESI, + ion) m / z 627 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C37H37F3N4O2 + 2HC1 + 1,2 H2O:Analysis: calculated for C37H37F3N4O2 + 2HC1 + 1.2 H 2 O:
C 61,62; H 5,79; N 7,77.C, 61.62; H, 5.79; N, 7.77.
Rasta: C 61,64; H 5,80; N 7,37.Found: C, 61.64; H, 5.80; N, 7.37.
30* pavyzdys30 * Example
9-[4-[4-[[2-(l-Piperidinil)benzoiI]amino]-l-piperidinii]butil]-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (1-Piperidinyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 633 (M+H).MS (electron flow, + ions) m / z 633 (M + H).
217217
31* pavyzdys31 * Example
MS (ESI, + jonai) m/z 618 (M+H).MS (ESI, + ion) m / z 618 (M + H).
32* pavyzdys32 * Example
MS (ESI, + jonai) m/z 754 (M+H).MS (ESI, + ion) m / z 754 (M + H).
33* pavyzdys33 * Example
9-[4-[4-[[2-(2,4-DichlorfeniI)benzoil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (2,4-Dichlorophenyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride) )
Lyd. temp.: 123-128 °C.Lyd. mp: 123-128 ° C.
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 694 (M+H).MS (electron flow, - ion) m / z 694 (M + H).
218218
34* pavyzdys34 * Example
9- [4- [4- [ [ (6-Fenil-l-cikloheksen-l-il)karbonil] amino] -l-piperidinil]butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(6-Phenyl-1-cyclohexen-1-yl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9 -carboxamide (monohydrochloride)
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 630 (M+H).MS (electron flow, - ion) m / z 630 (M + H).
35* pavyzdys35 * Example
9-[4-[4-[(2,5-Difluorbenzoil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [(2,5-Difluorobenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. temp.: 80-84 °C.Lyd. mp: 80-84 ° C.
MS (ESI, + jonai) m/z 586 (M+H).MS (ESI, + ion) m / z 586 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H32F3N3O2 + 1HC1 + 1,2 H2O:Analysis: Calculated for C 3 2 H 3 2 F 3 N 3 O 2 + 1 HCl 1 + 1.2 H 2 O:
C 59,71; H 5,54; N 6,53.C, 59.71; H, 5.54; N, 6.53.
Rasta: C 59,68; H 5,53; N 6,44.Found: C, 59.68; H, 5.53; N, 6.44.
36* pavyzdys36 * Example
9- [4- [4- [ [ [2- [2,2,2-Trifluor-l-(2,2,2-trifluormetil)etoksi] -3-piridinil] karbonil] amino] -1piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochioridas)9- [4- [4 - [[[2- [2,2,2-Trifluoro-1- (2,2,2-trifluoromethyl) ethoxy] -3-pyridinyl] carbonyl] amino] -1piperidinyl] butyl] - N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
219219
MS (ESI, + jonai) 717 (M+H); (- jonai) 715 (M-H).MS (ESI, + ion) 717 (M + H); (- ions) 715 (M-H).
37* pavyzdys37 * Example
9- [4- [4- [ [ (4-Fenil-2-piridinil)karbonil] amino] -l-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[(4-Phenyl-2-pyridinyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9-carboxamide ( dihydrochloride)
MS (ESI, + jonai) m/z 627 (M+H)+; (ESI, - jonai) m/z 625 (M-H)'.MS (ESI, + ion) m / z 627 (M + H) + ; (ESI, - ions) m / z 625 (MH +).
Analizė: Išskaičiuota pagal C37H37F3N4O2 + 2HC1 +3 H2O + 0,44 Et2O:Analysis: calculated for C 37 H 3 7F 3 N 2 O 4 + 2HC1 +3 H 2 O + 0.44 Et 2 O:
C 59,21; H 6,33; N 7,13; F 7,25; Cl 9,02.C, 59.21; H, 6.33; N, 7.13; F, 7.25; Cl, 9.02.
Rasta: C 59,59; H 6,01; N 6,97; F 7,10; Cl 9,17.Found: C, 59.59; H, 6.01; N, 6.97. F, 7.10; Cl, 9.17.
38* pavyzdys38 * Example
9- [4- [4- [ [2,6-Bis (trifluormetil)benzoil] amino] -l-piperidinil] butii] -N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2,6-Bis (trifluoromethyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride) )
Lyd. temp.: 145-150 °C.Lyd. mp: 145-150 ° C.
220220
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 686 (M+H).MS (electron flow, - ion) m / z 686 (M + H).
39* pavyzdys39 * Example
9- [4- [4- [ [ [2-(4-ChIorfeniI)-3-piridiniI]karboniI]amino]-l-piperidiniI]butiI]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[[2- (4-Chlorophenyl) -3-pyridinyl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9 -Carboxamide (dihydrochloride)
MS (ESI-NHa, + jonai) (M+H) 661.MS (ESI-NH4 + ions) (M + H) 661.
40* pavyzdys40 * Example
N - (2,2,2-Trifluoretil) -9- [4- [4- [ [ [ [2- [ (3,3,3-trifluorpropil) tio] -3piridinil]karbonil]amino]-l-piperidini]]butii]-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)N - (2,2,2-Trifluoroethyl) -9- [4- [4 - [[[[2 - [(3,3,3-trifluoropropyl) thio] -3-pyridinyl] carbonyl] amino] -1-piperidine] ] butyl] -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
(turi 0,12 mol. etilo eterio) MS (ESI-NH3, + jonai) (M+H) 679.(containing 0.12 mol of ethyl ether) MS (ESI-NH 3, + ions) (M + H) 679.
41* pavyzdys41 * Example
9-[4-[4-[[2-(4-Piridinil)benzoilamino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (4-Pyridinyl) benzoylamino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
221221
Lyd. temp.: 140-150 °C (pradeda trauktis 115 °C temperatūroje)Lyd. temperature: 140-150 ° C (begins to shrink at 115 ° C)
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 627 (M+H)+.MS (electron flow, - ion) m / z 627 (M + H) < + >.
Analizė: Išskaičiuota pagal C37H37F3N4O2 + 2HC1 +2,14 H2O:Analysis: calculated for C37H37F 3 N 4 O 2 + 2HC1 +2.14 H 2 O:
C 60,21; H 5,91; N 7,59; F 7,72; Cl 9,60.C, 60.21; H, 5.91; N, 7.59; F, 7.72; Cl, 9.60.
Rasta: C 60,21; H 6,06; N 8,01; F 7,37; Cl 9,23.Found: C, 60.21; H, 6.06; N, 8.01; F, 7.37; Cl, 9.23.
42* pavyzdys42 * Example
9-[4-[4-[[(4,4’-Difluor[l,l’-bifenil]-2-il)karbonil]amino-l-piperidiniI]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(4,4'-Difluoro [1,1'-biphenyl] -2-yl) carbonyl] amino-1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. temp.: 131-134 °C.Lyd. mp: 131-134 ° C.
MS (ESI, + jonai) m/z 662 (M+H).MS (ESI, + ion) m / z 662 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H36F5N3O2 + HCI +1,7 H2O:Analysis: calculated for C38H3 F5N 6 3 O 2 + HCl + 1.7 H 2 O:
C 62,63; H 5,59; N 5,77.C, 62.63; H, 5.59; N, 5.77.
Rasta: C 62,59; H 5,29; N 5,82.Found: C, 62.59; H, 5.29; N, 5.82.
43* pavyzdys43 * Example
9-[4-[4-[[2-(2-Okso-l-pirolidinil)benzorl]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (2-Oxo-1-pyrrolidinyl) benzorl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
222222
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 633 (M+H).MS (electron flow, + ions) m / z 633 (M + H).
44* pavyzdys44 * Example
N-(2,2,2-Trifluoretil)-9-[4-[4-[ [[2-(3,3,3-trifluorpropoksi)-3-piridinii]karbonil]amino]-lpiperidinil]butil]-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)N- (2,2,2-Trifluoroethyl) -9- [4- [4 - [[[2- (3,3,3-trifluoropropoxy) -3-pyridinyl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -9H -fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
(turi 1,25 H2O ir 0,12 Et2O)(has 1.25 H 2 O and 0.12 Et 2 O)
MS (ESI, + jonas) m/z 663 (M+H); (- jonas) 661 (M-H).MS (ESI, + ion) m / z 663 (M + H); (- ion) 661 (M-H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H36F6N4O3 + HC1 +1,25 H2O + 0,12 Et2O:Analysis: Calculated for C 34 H 36 F 6 N 4 O 3 + HCl +1.25 H 2 O + 0.12 Et 2 O:
C 56,69; H 5,62; N 7,67; F 15,60; Cl 4,85.C, 56.69; H, 5.62; N, 7.67; F, 15.60; Cl, 4.85.
Rasta: C 56,98; H 5,52; N 7,63; F 15,31; Cl 4,74.Found: C, 56.98; H, 5.52; N, 7.63; F, 15.31; Cl, 4.74.
45* pavyzdysExample 45 *
9-[4-[4-[[(4-Chlor[l,l-bifenil]-2-il)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(4-Chloro [1,1-biphenyl] -2-yl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H- fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
223223
Lyd. temp.: 123-128 °CLyd. mp: 123-128 ° C
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 661 (M+H).MS (electron flow, - ion) m / z 661 (M + H).
46* pavyzdys46 * Example
9-[4-[4-[[[2-(l-Metiletoksi)-3-piridinil]karbonil]amino]-l-piperidinil]butil-N-(2,2,2trifluoretiI)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[[2- (1-Methylethoxy) -3-pyridinyl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9- carboxamide (monohydrochloride)
(turi 0,8 H2O)(has 0.8 H 2 O)
MS (ESI, + jonas) m/z 609 (M+H); (- jonas) 607 (M-H).MS (ESI, + ion) m / z 609 (M + H); (- ion) 607 (M-H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H39F3N4O3 + HCI +0,8 H2O:Analysis: calculated for C34H39F3N4O3 + HCl + 0.8 H 2 O:
C 61,91; H 6,36; N 8,49; F 8,64; Cl 5,38.C, 61.91; H, 6.36; N, 8.49; F, 8.64; Cl, 5.38.
Rasta: C 61,63; H 6,45; N 8,31; F 8,50; Cl 5,80.Found: C, 61.63; H, 6.45; N, 8.31; F, 8.50; Cl, 5.80.
47* pavyzdys47 * Example
9- [4- [4- [ [ [2- [ (1 -Metiletil) tio]-3-piridinil] karbonil] amino] -1-piperidinil] butil-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[[2 - [(1-Methylethyl) thio] -3-pyridinyl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene -9-carboxamide (dihydrochloride)
(turi 1,5 H2O)(has 1.5 H 2 O)
MS (ESI, + jonas) m/z 625 (M+H); (- jonas) 623 (M-H).MS (ESI, + ion) m / z 625 (M + H); (- ion) 623 (M-H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H39F3N4SO2 +1,65 HCI +1,5 H2O:Analysis: calculated for C 3 4H39F 3 N 4 SO 2 HCl +1.65 +1.5 H 2 O:
C 57,36; H 6,18; N 7,87; F 8,01; Cl 8,22.C, 57.36; H, 6.18; N, 7.87; F, 8.01; Cl, 8.22.
Rasta: C 57,56; H 6,36; N 7,74; F 8,06; Cl 8,12.Found: C, 57.56; H, 6.36; N, 7.74; F, 8.06; Cl, 8.12.
224224
48* pavyzdys48 * Example
9-[4-[4-[[2-(3-Piridinil)benzoil]amino]-l-piperidiniI]butiI-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (3-Pyridinyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
(turi 2,14 molio H2O)(has 2.14 moles of H 2 O)
Efekt. mol. masė = 738,105Effect. mol. mass = 738,105
Lyd. temp.: 120-103 °C (110 °C temperatūroje pradeda trauktis).Lyd. temperature: 120-103 ° C (starts to shrink at 110 ° C).
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 627 (M+H)+.MS (electron flow, - ion) m / z 627 (M + H) < + >.
Analizė: Išskaičiuota pagal C37H37F3N4O2 +2 HCI +2,14 H2O:Analysis: calculated for C37H37F 3 N 4 O 2 +2 HCl +2.14 H 2 O:
C 60,21; H 5,91; N 7,59; F 7,72; Cl 9,60.C, 60.21; H, 5.91; N, 7.59; F, 7.72; Cl, 9.60.
Rasta: C 60,26; H 6,26; N 7,04; F 7,15; Cl 9,09.Found: C, 60.26; H, 6.26; N, 7.04; F, 7.15; Cl, 9.09.
49* pavyzdys49 * Example
9- [4- [- [([1,1-BifeniI] -2-il)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)9- [4 - [- [([1,1-Biphenyl] -2-yl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (N-oxide)
0’0 '
Lyd. temp.: 185-188 °C.Lyd. mp: 185-188 ° C.
MS (elektronų srautas) (M + H)+ 642; (M-H)' 640.MS (Electron Flow) (M + H) + 642; (MH) 640.
50* pavyyzdys50 * Example
9-[4-[4-[ [2,5-Bis(trifluormetil)benzoil]amino]-1-piperidinil] butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2,5-Bis (trifluoromethyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride) )
225225
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 686 (M+H).MS (electron flow, + ions) m / z 686 (M + H).
51* pavyzdys51 * Example
9- [4- [4- [ (5-Chlor-2-metilbenzoiI)amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [(5-Chloro-2-methylbenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 598 (M+H).MS (electron flow, + ions) m / z 598 (M + H).
52* pavyzdys52 * Example
9- [4- [4- [ [ (3,6-Dichlor-2-piridiniI)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(3,6-Dichloro-2-pyridinyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 619 (M+H) (2 Cl izotopų vaizdas).MS (electron flow, + ions) m / z 619 (M + H) (2 Cl isotope image).
226226
53* pavyzdys53 * Example
9-[4-[4-[[2-(Tetrahidro-2-okso-2H-l,3-oksazin-3-il)benoil]amino]-l-piperidinil]butiI]-N(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (Tetrahydro-2-oxo-2H-1,3-oxazin-3-yl) benoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N (2,2,2 -trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
9-[4-[4-[[(5-Chlor-2-tienil)karbonil]amino-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(5-Chloro-2-thienyl) carbonyl] amino-1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
(turi 0,6 H2O · 0,2 Et2O)(has 0.6 H 2 O · 0.2 Et 2 O)
MS (ESI, + jonas) m/z 590 (M+H) (1 Cl izotopo vaizdas)MS (ESI, + ion) m / z 590 (M + H) (1 Cl isotope image)
Analizė: Išskaičiuota pagal C30H31F3N3O2SCI + HCl +0,6 H2O + 0,2 Et2O:Analysis: calculated for C30H31F3N3O2SCI +0.6 HCl + H 2 O + 0.2 Et 2 O:
C 56,72; H 5,44; N 6,44; F 8,74; Cl 10,87; S 4,92.C, 56.72; H, 5.44; N, 6.44; F, 8.74; Cl, 10.87; S, 4.92.
Rasta: C 56,43; H 5,37; N 6,38; F 8,73; Cl 10,70; S 5,36.Found: C, 56.43; H, 5.37; N, 6.38. F, 8.73; Cl, 10.70; S, 5.36.
55* pavyzdys55 * Example
9- [4- [4- [ [2-FIuor-5-(trifluormetil)benzoil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretiI)-9H-fluoren-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorenecarboxamide (monohydrochloride)
227 (M+H)* 636; (M-H)' 634.227 (M + H) * 636; (M-H) - 634.
56* pavyzdys56 * Example
9. [4- [4- [ (5-Chlor-2-metoksibcnzoil)amino] -l-piperidinil] budi] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9. [4- [4 - [(5-Chloro-2-methoxybenzoyl) amino] -1-piperidinyl] budi] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. temp.: 108-113 °C.Lyd. mp 108-113 ° C.
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 615 (M+H).MS (electron flow, - ion) m / z 615 (M + H).
57* pavyzdys57 * Example
9-[4-[4-[[(2,2’-Bitiofen-5-il)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(2,2'-Bithiophen-5-yl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluoren-9 -carboxamide (monohydrochloride)
(turi H2O · 0,15 Et2O)(has H 2 O · 0.15 Et 2 O)
MS (ESI, + jonas) m/z 638 (M+H)..MS (ESI, + ion) m / z 638 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H34F3N3O2S2 + HCI + H2O + 0,15 Et2O:Analysis: Calculated for C 3 4 H 34 F 3 N 3 O 2 S 2 + HCl + H 2 O + 0.15 Et 2 O:
C 59,08; H 5,52; N 5,97; F 8,10; Cl 5,04; S 9,12.C, 59.08; H, 5.52; N, 5.97. F, 8.10; Cl, 5.04; S, 9.12.
Rasta: C 58,88; H 5,41; N 5,90; F 8,24; Cl 4,97; S 9,22.Found: C, 58.88; H, 5.41; N, 5.90; F, 8.24; Cl, 4.97; S, 9.22.
58* pavyzdys58 * Example
9- [4-[4-[ [2-(Fcnilmetilamino)benzoiljamino]-l-piperidinil] butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[2- (phenylmethylamino) benzoylamino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
228228
MS (ESI) (M+H)* 655.MS (ESI) (M + H) < + > 655.
59* pavyzdys59 * Example
9-[4-[4-[[(3-Chlorbenzo[b]tiofen-2-il)karbonil]amino]-l-piperidiniI]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(3-Chlorobenzo [b] thiophen-2-yl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluoren-9 -carboxamide (monohydrochloride)
MS (ESI, + jonai) m/z 640 (M+H); 1 Cl izotopo vaizdas.MS (ESI, + ion) m / z 640 (M + H); 1 Cl isotope image.
60* pavyzdys60 * Example
9- [4- [4- [ [ (3,4-Dichlor-2-tienil)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil ] -N- (2,2,2-trifluoretil) 9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[(3,4-Dichloro-2-thienyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) 9H-fluorene-9- carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. femp.: 110-120 °C (95 °C temperatūroje pradeda trauktis).Lyd. femp .: 110-120 ° C (starts to shrink at 95 ° C).
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z (M+H) 624; 2 Cl izotopų vaizdas.MS (electron flow, - ion) m / z (M + H) 624; 2 Cl isotope image.
229229
61* pavyzdys trans-9- [4- [4- [ [ (2-Fenilciklopropil)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)Example 61 * trans-9- [4- [4 - [[(2-Phenylcyclopropyl) carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide ( monohydrochloride)
Lyd. temp.: 118-126 °C.Lyd. mp: 118-126 ° C.
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 590 (M+H).MS (electron flow, - ion) m / z 590 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C35H38F3N3O2 + HC1 + 0,82 H2O + 0,36 dioksano:Analysis: calculated for C35H38F3N3O2 + HC1 + 0.82 H 2 O + 0.36 dioxane:
C 65,07; H 6,52; N 6,25; F 8,47; Cl 5,27.C, 65.07; H, 6.52; N, 6.25; F, 8.47; Cl, 5.27.
Rasta: C 65,07; H 6,50; N 6,12; F 8,25; Cl 5,36.Found: C, 65.07; H, 6.50; N, 6.12; F, 8.25; Cl, 5.36.
62* pavyzdys62 * Example
9- [4- [4- [ [ [4-Chlor-4’-(trifluormetli) [ 1,1 -b i fenil ] -2-il] karbonil]amino] -1piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4 - [[[4-Chloro-4 '- (trifluoromethyl) [1,1-bi-phenyl] -2-yl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2 , 2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (monohydrochloride)
Lyd. temp.: 123-128 °C.Lyd. mp: 123-128 ° C.
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 728 (M+H).MS (electron flow, - ion) m / z 728 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C39H36C1F6N3O2 + HC1 + 0,5 H2O:Analysis: calculated for C39H3 C1F6N 6 O 2 + 3 HC1 + 0.5 H 2 O:
C 60,55; H 4,95; N 5,43; Cl 9,17. Rasta: C 60,54; H 4,84; N 5,22; Cl 8,91.C, 60.55; H, 4.95; N, 5.43; Cl, 9.17. Found: C, 60.54; H, 4.84; N, 5.22; Cl, 8.91.
63* pavyzdys63 * Example
230230
9. [4-[4- [ [ [4-Chlor-4’-(trifluormetli) [l,l-bifeniI]-2-il]karbonil]amino] -1piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)9. [4- [4 - [[[4-Chloro-4 '- (trifluoromethyl) [1,1-biphenyl] -2-yl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2, 2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (N-oxide)
Lyd. temp.: 142-144 °C.Lyd. mp 142-144 ° C.
MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 743 (M-H).MS (electron flow, - ions) m / z 743 (M-H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C39H36CIF6N3O3 + 0,88 H2O:Analysis: calculated for C39H36CIF6N3O3 + 0.88 H 2 O:
C 61,63; H 5,01; N 5,53; Cl 4,66.C, 61.63; H, 5.01; N, 5.53; Cl, 4.66.
Rasta: C 61,64; H 5,05; N 5,42; Cl 5,02.Found: C, 61.64; H, 5.05; N, 5.42; Cl, 5.02.
64* pavyzdys64 * Example
9- [4- [4- [ (2-Piridinilbenzoil) amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren9-karboksamidas (N-oksidas, dihidrochloridas)9- [4- [4 - [(2-Pyridinylbenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (N-oxide, dihydrochloride)
MS (M+H)+ 643; (M-H)- 641.MS (M + H) <+>643; (MH) - 641.
Analizė: Išskaičiuota pagal C37H37F3N4O3 +2 HCl + 1,94 H2O:Analysis: calculated for C37H37F3N4O3 + 2 HCl + 1.94 H 2 O:
C 59,21; H 5,76; N 7,46; F 7,59; Cl 9,45.C, 59.21; H, 5.76; N, 7.46. F, 7.59; Cl, 9.45.
Rasta: C 59,61; H 5,81; N 7,25; F 7,19; Cl 9,05.Found: C, 59.61; H, 5.81; N, 7.25; F, 7.19; Cl, 9.05.
65* pavyzdys65 * Example
N-(2,2,2-Trifluoretil)-9-[4-[4-[[[l-[[4-(trifluormetiI)feniI]metiI-2piperidinil] karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)N- (2,2,2-Trifluoroethyl) -9- [4- [4 - [[[1 - [[4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl-2-piperidinyl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] - 9H-fluorene-9-carboxamide (dihydrochloride)
231231
MS (ES, + jonai) m/z 715 (M+H).MS (ES, + Ions) m / z 715 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C39H44F6N4O2 +2 HCI + 2 H2O:Analysis: Calculated for C 39 H 44 F 6 N 4 O 2 + 2 HCl + 2 H 2 O:
C 56,87; H 6,12; N 6,80.C, 56.87; H, 6.12; N, 6.80.
Rasta: C 57,01; H 6,01; N 6,74.Found: C, 57.01; H, 6.01; N, 6.74.
66* pavyzdys66 * Example
N- [1- [ 4-[9- [ [ (2,2,2-Trifluoretil)amino] karbonil] -9H-fluoren-9-il] butil] -4-piperidinil] -2piridinkarboksamidas (N-oksidas, dihidrochloridas)N- [1- [4- [9 - [[(2,2,2-Trifluoroethyl) amino] carbonyl] -9H-fluoren-9-yl] butyl] -4-piperidinyl] -2-pyridinecarboxamide (N-oxide, dihydrochloride) )
MS (M+H)+ @ 567; (M-H) @ 565; (2M+H)+ @ 1133.MS (M + H) @ + @ 567; (MH) @ 565; (2M + H) + @ 1133.
Analizė: Išskaičiuota pagal C31H33F3N4O3 +2 HCI + 1,70 H2O:Analysis: Calculated for C 31 H 33 F 3 N 4 O 3 + 2 HCl + 1.70 H 2 O:
C 55,56; H 5,78; N 8,36; F 8,50; Cl 10,58.C, 55.56; H, 5.78; N, 8.36; F, 8.50; Cl, 10.58.
Rasta: C 55,89; H 5,81; N 8,18; F 8,66; Cl 10,18.Found: C, 55.89; H, 5.81; N, 8.18; F, 8.66; Cl, 10.18.
67* pavyzdys irans-9-[4-[4-[[2-(2-BenzotiazoliI)benzoii]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)Example 67 * irans-9- [4- [4 - [[2- (2-Benzothiazolyl) benzoyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9- carboxamide (N-oxide)
232232
MS (M+H)* @ 699; (M-H)‘@ 697.MS (M + H) @ @ 699; (M-H) '@ 697.
Analizė: Išskaičiuota pagal C39H37F3N4O3S +1,5 H2O + 0,3 C6Hi4:Analysis: calculated for C39H37F3N4O3S + 1.5 H 2 O + 0.3 C 6 Hi 4:
C 65,19; H 5,93; N 7,45; F 7,58; Cl 4,27.C, 65.19; H, 5.93; N, 7.45; F, 7.58; Cl, 4.27.
Rasta: C 65,12; H 5,85; N 7,29; F 7,23; Cl 4,29.Found: C, 65.12; H, 5.85; N, 7.29; F, 7.23; Cl, 4.29.
68* pavyzdys68 * Example
9-[4-[4-[[[l-(CikloheksilmetiI)-2-piperidinil]karboniI]amino]-l-piperidinil]butil]-N(2,2,2-trifluoretiI)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)9- [4- [4 - [[[1- (Cyclohexylmethyl) -2-piperidinyl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl] -N (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9- carboxamide (dihydrochloride)
MS (ES, + jonai) m/z 653 (M+H).MS (ES, + Ions) m / z 653 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C38H53C12F3N4O2 +1,5 H2O:Analysis: Calculated for C3 8 H53C1 2 F 3 N 4 O2 +1.5 H 2 O:
C 60,63; H 7,50; N 7,44; F 7,57; Cl 9,42.C, 60.63; H, 7.50; N, 7.44; F, 7.57; Cl, 9.42.
Rasta: C 60,73; H 7,74; N 7,65; F 7,22; Cl 9,85.Found: C, 60.73; H, 7.74; N, 7.65; F, 7.22; Cl, 9.85.
69* pavyzdys69 * Example
N-(2,2,2-Trifluoretil)-9- [4-[4-[[ [1-(3,3,3-trifluorpropil)-2-piperidinil]karbonil]amino]-lpiperidinil]butil-9H-fluoren-9-karboksainidas (dihidrochloridas)N- (2,2,2-Trifluoroethyl) -9- [4- [4 - [[[1- (3,3,3-trifluoropropyl) -2-piperidinyl] carbonyl] amino] -1-piperidinyl] butyl-9H- fluorene-9-carboxoxide (dihydrochloride)
MS (ES, + jonai) m/z 653 (M+H).MS (ES, + Ions) m / z 653 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C34H44C12F6N4O2 +1,5 H2O:Analysis: Calculated for C3 4 H 44 C1 2 F 6 N 4 O 2 +1.5 H 2 O:
C 54,26; H 6,29; N 7,44; F 15,14.C, 54.26; H, 6.29; N, 7.44; F, 15.14.
Rasta: C 54,40; H 6,21; N 7,38; F 15,53.Found: C, 54.40; H, 6.21; N, 7.38; F, 15.53.
70* pavyzdys70 * Example
233233
MS (ESI + jonai) m/z 551 (M+H).MS (ESI + ions) m / z 551 (M + H).
71* pavyzdys71 * Example
N-(2,2,2-Trifluoretil)-9- [4- [4- [ (2,3,5-trijodbenzoiI)amino]-l-piperidinil] butil] -9Hfluoren-9-karboksamidas (inonohidrothloridas)N- (2,2,2-Trifluoroethyl) -9- [4- [4 - [(2,3,5-triiodobenzoyl) amino] -1-piperidinyl] butyl] -9H-fluorene-9-carboxamide (inonohydrochloride)
Lyd. temp.: 178-182 °C.Lyd. mp 178-182 ° C.
MS (ES, + jonai) m/z 928 (M+H).MS (ES, + Ions) m / z 928 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H32CIF3I3N3O2 +0,5 H2O:Analysis: calculated for C32H32CIF3I3N3O2 +0.5 H 2 O:
C 39,51; H 3,42; N 4,32; Cl 3,64.C, 39.51; H, 3.42; N, 4.32; Cl, 3.64.
Rasta: C 39,40; H 3,25; N 4,27; Cl 3,61.Found: C, 39.40; H, 3.25; N, 4.27; Cl, 3.61.
72* pavyzdys72 * Example
9-[4-[4-(Benzoilamino)-l-piperidiniI]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-tioksanten-9karboksamidas (monohidrochloridas)9- [4- [4- (Benzoylamino) -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-thioxanthene-9-carboxamide (monohydrochloride)
234234
MS (ES, + jonai) m/z 582 (M+H).MS (ES, + Ions) m / z 582 (M + H).
Analizė: Išskaičiuota pagal C32H34F3N3O2S+ 1,0 HC1 + 0,75 H2O:Analysis: calculated for C32H34F3N3O2S + 1.0 HC1 + 0.75 H 2 O:
C 60,94; H 5,67; N 6,66; F 9,04.C, 60.94; H, 5.67; N, 6.66; F, 9.04.
Rasta: C 60,97; H 6,00; N 6,26; F 9,15.Found: C, 60.97; H, 6.00; N, 6.26; F, 9.15.
73* -159* pavyzdžiai73 * -159 * examples
Toliau duodami junginiai buvo pagaminti pagal metodiką robotams, kuri buvo aprašyta aukščiau.The following compounds were prepared according to the robots procedure described above.
METODIKOS ROBOTAMSMETHODOLOGY FOR ROBOTS
Amidų gavimas pagal metodiką robotamsPreparation of amides by methodology for robots
NH,NH,
A .Vandeninis KOH/CHCI3A .Aqueous KOH / CHCl3
B. R’COĮI, DIC, HOBT, DMFB. R'COI, DIC, HOBT, DMF
C. Valymas HPLC (jei reikia)C. Purification by HPLC (if necessary)
O n^r5'O n ^ r 5 '
HH
Atkreipkite dėmesį, kad 73*-159* pavyzdžių junginių struktūrinėse formulėse, kuriose nurodyti tik du vienguba jungtimi prijungti prie azoto pakaitai, trečiasis pakaitas visada yra vandenilis, bet jis nepažymėtas. Taip pat atkreipkite dėmesį, kad 73Μ59* pavyzdžių junginių struktūrinėse formulėse, kuriose yra deguonis ir siera tik su vienu vienguba jungtimi prijungtu pakaitu, antrasis pakaitas visada yra vandenilis, bet jis nepažymėtas.Note that in the structural formulas of the compounds 73 * -159 *, which represent only two single-bonded nitrogen substituents, the third substituent is always hydrogen, but not labeled. Note also that in the structural formulas of the compounds of Examples 73-59 * in which oxygen and sulfur are substituted with only one single bond, the second substituent is always hydrogen but is not labeled.
m/z 694 (M+H)m / z 694 (M + H)
235 m/z 672 (M+H) m/z 659 (M+H) m/z 595 (M+H)235 m / z 672 (M + H) m / z 659 (M + H) m / z 595 (M + H)
76* pavyzdys76 * Example
m/z 654 (M+H)m / z 654 (M + H)
236 m/z 586 (M+H) m/z 619 (M+H) m/z 610 (M+H)236 m / z 586 (M + H) m / z 619 (M + H) m / z 610 (M + H)
FF
-C-C
80* pavyzdys80 * Example
81* pavyzdys81 * Example
m/z 579 (M+H)m / z 579 (M + H)
237 m/z 609 (M+H) m/z 565 (M+H) m/z 611 (M+H) m/z 710 (M+H)237 m / z 609 (M + H) m / z 565 (M + H) m / z 611 (M + H) m / z 710 (M + H)
238 m/z 553 (M+H) m/z 556 (M+H) m/z 598 (M+H) m/z 660 (M+H)238 m / z 553 (M + H) m / z 556 (M + H) m / z 598 (M + H) m / z 660 (M + H)
CHCH
87* pavyzdys87 * Example
239 m/z 618 (M+H) m/z 675 (M+H) m/z 693 (M+H)239 m / z 618 (M + H) m / z 675 (M + H) m / z 693 (M + H)
m/z 570 (M+H)m / z 570 (M + H)
240 m/z 677 (M+H)240 m / z 677 (M + H)
94* pavyzdys94 * Example
95* pavyzdys95 * Example
m/z 677 (M+H)m / z 677 (M + H)
96* pavyzdys96 * Example
m/z 643 (M+H)m / z 643 (M + H)
97* pavyzdys97 * Example
m/z 661 (M+H)m / z 661 (M + H)
241 m/z 661 (M+H) m/z 644 (M+H) m/z 592 (M+H) m/z 675 (M+H)241 m / z 661 (M + H) m / z 644 (M + H) m / z 592 (M + H) m / z 675 (M + H)
242 m/z 688 (M+H) m/z 660 (M+H) m/z 709 (M+H)242 m / z 688 (M + H) m / z 660 (M + H) m / z 709 (M + H)
102* pavyzdys102 * Example
104* pavyzdys104 * Example
m/z 634 (M+H)m / z 634 (M + H)
243243
m/z 683 (M+H)m / z 683 (M + H)
107* pavyzdys107 * Example
m/z 688 (M+H)m / z 688 (M + H) @ +
m/z 709 (M+H)m / z 709 (M + H)
109* pavyzdys109 * Example
m/z 619 (M+H)m / z 619 (M + H)
244 m/z 663 (M+H) m/z 653 (M+H) m/z 686 (M+H)244 m / z 663 (M + H) m / z 653 (M + H) m / z 686 (M + H)
112* pavyzdys112 * Example
FF
245 m/z 678 (M+H)245 m / z 678 (M + H)
m/z 610 (M+H)m / z 610 (M + H)
m/z 610 (M+H)m / z 610 (M + H)
116* pavyzdys m/z 610 (M+H)116 * Example m / z 610 (M + H)
oo
H3Cz H 3 C z
246 m/z 638 (M+H)246 m / z 638 (M + H)
m/z 723 (M+H)m / z 723 (M + H) @ +
m/z 589 (M+H)m / z 589 (M + H) @ +
m/z 638 (M+H)m / z 638 (M + H)
247 m/z 638 (M+H)247 m / z 638 (M + H)
122* pavyzdys122 * Example
m/z 565 (M+H)m / z 565 (M + H)
m/z 596 (M+H)m / z 596 (M + H)
ch3 ch 3
N m/z 565 (M+H)N m / z 565 (M + H)
125* pavyzdys125 * Example
m/z 653 (M+H)m / z 653 (M + H)
248 m/z 751 (M+H) m/z 678 (M+H) m/z 694 (M+H) m/z 719 (M+H)248 m / z 751 (M + H) m / z 678 (M + H) m / z 694 (M + H) m / z 719 (M + H)
249249
130* pavyzdys130 * example
Cl m/z 654 (M+H)Cl m / z 654 (M + H)
131* pavyzdys m/z 680 (M+H) m/z 704 (M+H)131 * example m / z 680 (M + H) m / z 704 (M + H)
m/z 699 (M+H)m / z 699 (M + H)
250250
m/z 733 (M+H)m / z 733 (M + H)
135* pavyzdys m/z 617 (M+H)135 * Example m / z 617 (M + H)
136* pavyzdys136 * example
m/z 652 (M+H)m / z 652 (M + H)
137* pavyzdys137 * example
m/z 653 (M+H)m / z 653 (M + H)
251251
m/z 668 (M+H)m / z 668 (M + H)
139* pavyzdys139 * example
m/z 634 (M+H)m / z 634 (M + H)
140* pavyzdys140 * example
m/z 634 (M+H)m / z 634 (M + H)
141* pavyzdys141 * Example
m/z 635 (M+H)m / z 635 (M + H)
252 m/z 617 (M+H) m/z 572 (M+H) m/z 655 (M+H)252 m / z 617 (M + H) m / z 572 (M + H) m / z 655 (M + H)
N n ch3N n ch 3
S— NS— N
m/z 558 (M+H)m / z 558 (M + H)
253 m/z 672 (M+H) m/z 673 (M+H) m/z 759 (M+H)253 m / z 672 (M + H) m / z 673 (M + H) m / z 759 (M + H)
148* pavyzdys148 * example
FF
m/z 698 (M+H)m / z 698 (M + H)
254 m/z 665 (M+H)254 m / z 665 (M + H)
m/z 709 (M+H)m / z 709 (M + H)
152* pavyzdys152 * example
m/z 674 (M+H)m / z 674 (M + H)
153* pavyzdys153 * Example
m/z 688 (M+H)m / z 688 (M + H) @ +
255 m/z 675 (M+H) m/z 695 (M+H) m/z 679 (M+H)255 m / z 675 (M + H) m / z 695 (M + H) m / z 679 (M + H)
154* pavyzdys154 * example
155* pavyzdys155 * example
156* pavyzdys156 * example
157* pavyzdys157 * example
m/z 609 (M+H)m / z 609 (M + H)
256 m/z 657 (M+H) m/z 657 (M+H)256 m / z 657 (M + H) m / z 657 (M + H)
158* pavyzdys158 * example
257257