Calcium und Citrat - Spektrum der Dialyse

Schon in den ersten Tagen der Dialyseanwendung haben Wissenschaftler feststellen müssen, dass Blut gerinnt, wenn es sich außerhalb des Körpers befindet. Ärzte und Ingenieure versuchen seither mit Wissen, Können und viel Geschick, das optimale Gegenmittel zu finden, um die Blutgerinnung in extrakorporalen Blutkreisläufen zu vermeiden.

Die ersten Versuche gelangen mit dem Polypeptid Hirudin aus dem Speichel des medizinischen Blutegels (Hirudo medicinalis). Es ist heute als rekombinantes Produkt verfügbar. In den Anfängen der Dialyseanwendung war Hirudin allerdings wegen der vielen Verunreinigungen, die ein Naturstoff mit sich bringt, mit teils schweren, meist allergischen Nebenwirkungen verbunden.

In einer mitunter erbittert geführten öffentlichen Kontroverse diskutierten seinerzeit die beiden Ärzte, Georg Haas in Gießen und Heinrich Necheles in Peking, die Vor- und Nachteile der verschiedenen Gerinnungshemmer.^1,2 Damals schon hatte Haas auch auf die gerinnungshemmenden Eigenschaften einer Natrium-Citratlösung hingewiesen. Deren Einsatz wurde von seinem Kollegen Necheles vehement abgelehnt. Dieser glaubte, dass mit Natrium-Citrat der lebensnotwendige Vorrat an Calcium-Ionen im Körper soweit reduziert wird, dass es zu Komplikationen des Herzens kommen muss.² Der Einsatz von Natrium-Citrat geht auf den belgischen Arzt Albert Hustin (1882-1967) zurück, der bereits 1914 komplikationslose Bluttransfusionen mit Hilfe von Citrat beschrieb.³
Am 27. März 1914 führte er am Hôpital Saint Jean in Brüssel indirekte Bluttransfusionen durch, indem er seinen Patienten erfolgreich Blut aus einer Flasche verabreichte, das zuvor mit einer Mischung aus Glukose und Natrium-Citrat versetzt worden war. Hustin kommentierte seine Beobachtungen wie folgt:

Man kann die Gerinnung dadurch verhindern, dass man Calcium, einen der Bestandteile der Gerinnungskaskade, aus dem System bindet. Dies ist möglich, indem man durch Hinzufügen von sogenannten Stabilisatoren, wie z. B. Citrat-Ionen, Calcium-Ionen abfängt.

Albert Hustin

Warum kann man durch Entfernung von Calcium-Ionen den Gerinnungsprozess unterbrechen?

Die Blutgerinnung ist ein kaskadenartig verlaufender Prozess, der unter Standardbedingungen mit der Aktivierung der Blutplättchen beginnt (Abbildung 1). Der Ablauf wird durch die Aktivierung von Blut- und Gewebsfaktoren in Gang gehalten. Dazu gehören u. a. „Faktor XII“ im Rahmen der Kontaktaktivierung (intrinsischer Weg) und bei Wunden im Rahmen des extrinsischen Wegs die Gewebsfaktoren wie u.a. „Faktor VII“ und Kollagen. Die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren benötigt für den Erfolgsfall der Blutgerinnung Calcium-Ionen. Es gilt der Satz: „Keine Blutgerinnung ohne Calcium-Ionen.“ Die mit der Bildung von Fibrin im „allgemeinen Weg“ endende Gerinnungskaskade stellt nämlich den Schutz des Menschen vor dem Verbluten sicher und ist damit lebensnotwendig. Unter den kontrollierten Bedingungen der Hämodialyse ist allerdings die Gerinnung im extrakorporalen Blutkreislauf zu unterbinden, um die Blockade der Kapillarmembranen zu vermeiden. Aus Abbildung 1 erkennt man leicht, dass die Gerinnungshemmung durch den Leberextrakt Heparin, den Jay Maclean und William Howell in Baltimore/USA in den Jahren 1916 bis 1918 erstmals vorstellten,^4,5 erst dann stattfindet, wenn die Aktivierung des intrinsischen und extrinsischen Wegs bereits fortgeschritten ist. Die sichere Entfernung von Calcium durch Citrat greift daher im Vergleich zur Anwendung von Heparin wesentlich früher in den Gerinnungsprozess ein. Sie ist damit effizienter als die Gabe von Heparin einzuschätzen.

Warum kann man mit Citronensäure Calcium-Ionen entfernen?

Die Chemie kennt eine Reihe von Fängermolekülen, die mit dem Fachbegriff „Chelat-Bildner“ bezeichnet werden. Der Begriff kommt vom griechischen „chele“ und wird mit „Kralle“oder „Krebsschere“ übersetzt. Chelatkomplexe, wie sie von der Citronensäure wegen ihrer drei Säuregruppen (-COO^–) gebildet werden, verhindern durch die doppelte Bindung eines Ions, wie z.B. von Ca²⁺ oder Mg²⁺, deren Ab-Dissoziation. Dadurch wird auch die Bindung dieser positiv geladenen Ionen an das negativ geladene Säure-Ion stabiler. Abbildung 2 zeigt die Bildung eines solchen Chelatkomplexes als Ca₃Citrat₂. Mit Citrat-Ionen kann man also die für die Gerinnung notwendigen Ca²⁺-Ionen schon im frühen Stadium der Gerinnungskaskade entfernen und so eine für die Dialyse- oder Leberersatztherapie effiziente Antikoagulation im extrakorporalen Blutkreislauf sicherstellen. Allerdings gehört dazu auch ein präzises Monitoring der Ca²⁺-Spiegel im Blut, wie es schon Heinrich Necheles in seiner Arbeit von 1923 zu Recht angemahnt hatte.² Interessant ist es zu erwähnen, dass die Entfernung von Ca²⁺– und Mg²⁺-Ionen durch Chelatkomplexe zusätzlich zur Gerinnungshemmung auch die Komplementaktivierung durch Biomaterialien reduziert. Denn auch für den Verlauf dieser biochemischen Kaskadenprozesse sind diese beiden Ionen als Kofaktoren notwendig.

Literatur:

1. Haas G: Dialysieren des strömenden Bluts am Lebenden. Klin Wochenschr, 7:1888 (1923).

2. Necheles H: Erwiderung zu vorstehenden Bemerkungen. Klin Wochenschr, 7:1888 (1923).

3. van Hee R: The development of blood transfusion: the role of Albert Hustin & the influence of World War I. Acta Chir Belg, 115:247-55 (2015).

4. Maclean J: The thromboelastic action of cephalin. Am J Physiol, 41:250-257 (1916).

5. Howell WH and Holt E: Two new factors in blood coagulation – heparin and proantithrombin. Am J Physiol, 47:328-341 (1918).